Corso di formazione itinerante
per neonatologi
Approccio al neonato con sindrome
malformativa e patologia metabolica acuta
Torino, 5 – 6 Dicembre 2002
Tra difetto isolato e sindrome malformativa:
l’approccio metodologico di base
Pierpaolo Mastroiacovo
Full Professor of Paediatrics
Director ICBD – International Centre on Birth Defects, Roma
ICBD
Approccio di base al neonato con difetto/i
congenito/i della morfogenesi:
le domande dei genitori
• Che cosa ha ?
• Quale trattamento ?
• Quale sarà il suo futuro ?
• Perché proprio noi abbiamo avuto un figlio
con una malattia così rara ?
• A quanti genitori capita una cosa del genere ?
• Quale la causa ? Di chi è la colpa ?
• Potrà verificarsi di nuovo alle prossime gravidanze ?
ICBD
Approccio alla diagnosi
Neonato / a
Esame obiettivo : presenza di malformazione / i
Malformazione/i
maggiore/i
Malformazione/i
minore/i
ICBD
Difetti della morfogenesi :
classificazione in base alla gravità
• Maggiore
– Alterazione strutturale / anatomica che condiziona
lo stato di salute psico – fisico del soggetto che ne
è portatore; richiede un trattamento medico e/o
chirurgico e/o una particolare attenzione psico –
sociale
• Minore
– Alterazione strutturale / anatomica che non
condiziona lo stato di salute del soggetto che ne è
portatore; rappresenta soltanto una peculiarità
estetica di scarsa rilevanza psico - sociale
ICBD
Malformazioni minori: esempi - 1
• Cranio e scalpo
• Occipite piatto o prominente
• Fontanella metopica aperta
• Padiglione auricolare
• Padiglione piccolo
• Padiglione ad impianto retroverso
• Elice superiore ripiegato in basso
• Volto e collo
•
•
•
•
•
•
Sella nasale ipoplasica
Ipo – ipertelorismo
Ugola bifida
Filtro nasale ipoplasico
Micrognatia
Cute retronucale ridondante
ICBD
Malformazioni minori: esempi - 2
• Cute
•
•
•
•
Fossette cutanee sacrali
Appendici cutanee preauricolari
Solco palmare unico
Piega di flessione del mignolo unica
• Tronco
•
•
•
•
Capezzolo soprannumerario
Arteria ombelicale unica
Ernia ombelicale
Ipospadia glandulare
• Arti
• Cubitus valgus
• Clinodattilia
• Calcagno prominente
ICBD
Rilevanza clinica delle
malformazioni minori
Marker
di sindromi
o
di malformazioni maggiori
associate
ICBD
Prevalence of some common minor
malformations in newborns
Anomaly
Rate x 1 000
Flat nasal bridge (1)
73.0
Lack of helical folds
35.2
Single palmar crease
27.4
Clinodactyly 5th finger
9.9
Epicanthus
4.2
Borderline micrognathia
3.2
Posteriorly rotated pinna
2.5
Pre – auricolar tag
2.3
Small pinna
1.4
Partial syndactyly 2th – 3th toes
0.16
Total rate
147.0 per 1 000
(1) = common phenotypic variant (>4%)
Marden PM et al.: J Pediatr 1964; 64: 357.
ICBD
Frequenza delle malformazioni minori e di
malformazioni maggiori associate
Marden et al.
Mehes.
Leppig et al.
J Ped 64:357; 1964
Minor Malf in Neonate.
Akademiai Kiado 1983
J Ped 110:531, 1987
Prevalenza %
14.7
17.2
40.7
(n)
(4,412)
(4,589)
(4,305)
Prevalenza malformazioni maggiori (%) per
numero di malformazioni minori
Una minore
Due minori
Tre o più minori
3.7
6.7
19.6
2.9
10.8
90.1
3.8
12.5
26.3
ICBD
Approccio alla diagnosi
Neonato / a
Esame obiettivo : presenza di malformazione / i
Malformazione/i
minore/i
Malformazione/i
maggiore/i
Difetto
isolato
della
morfogenesi
Sindrome
ICBD
Difetti isolati della morfogenesi :
classificazione in base al fenotipo
(per comprendere la patogenesi)
•
•
•
•
Malformazione
Displasia
Disruption – necrosi focale
Deformazione
• Sequenza
ICBD
Terminologia e classificazione
Malformazione
in senso stretto
Alterazione strutturale di un organo o parte di esso
interpretabile come conseguenza di un’anomalia
dello sviluppo embrionale (errore congenito della
organogenesi)
Esempi : a-microtia, cardiopatia congenita,
encefalocele, labioschisi
ICBD
Terminologia e classificazione
Deformazione
Alterazione della forma e/o posizione di strutture
osteo-muscolari interpretabile come conseguenza
dell’azione prolungata di forze meccaniche
intrauterine che nel periodo fetale “deformano” una
struttura già ultimata durante l’organogenesi
ICBD
Deformazioni - 1
• Contratture articolari, soprattutto a carico del piede
–
–
–
–
Piede calcaneo – valgo
Metatarso addotto
Piede equino – varo
Deformazioni delle dita del piede
• Torsione tibiale
• Lussazioni / sub – lussazioni articolari
– Lussazione e sublussazione anca
– Genu recurvatum
– Lussazione della testa del radio
• Deformazioni del torace e colonna
– Ipoplasia polmonare
– Pectus carinatum ed excavatum
– Scoliosi
Graham JM. Smith’s Recongnizable Patterns of Human Deformation. 2° Ed.
WB Saunders Co. 1988
ICBD
Deformazioni - 2
• Deformazione facciali
–
–
–
–
del naso
del padiglione auricolare
della mandibola
dello sterno – cleido – mastoideo
• Plagiocefalia +/– torcicollo
• Craniosinostosi (alcune, isolate)
• Modellamenti del vertice
• Craniotabe
Graham JM. Smith’s Recongnizable Patterns of Human Deformation. 2° Ed.
WB Saunders Co. 1988
ICBD
Eziologia delle deformazioni
• Compressione uterina
– Oligoidramnios
• Da causa fetale (es.: agenesia renale bilaterale)
• Da causa materna (es.: rottura dell’amnios)
– Posizione fetale anomala (es.: di podice)
– Spazio uterino ridotto (es.: gravidanza gemellare [?], utero
bicorne, fibromi uterini)
• Diminuzione dei movimenti fetali
– Malattie neuromuscolari fetali (es.: spina bifida, acinesia
fetale)
– Malattie neuromuscolari materne (es.: miastenia gravis,
distrofia miotonica)
ICBD
Caratteristica clinica principale
delle deformazioni
Possibilità di regressione spontanea o
con una blanda fisioterapia
ICBD
Terminologia e classificazione
Displasia
Alterazioni dell’organizzazione cellulare nei tessuti
di un organo peraltro normale, localizzate (es.:
nevi) o sistemiche (es.: melanosi neurocutanea,
acondroplasia)
ICBD
Terminologia e classificazione
Disruption,
necrosi focale
Anomalie di carattere necrotico di un organo
formatosi normalmente e sottoposto in seguito ad
una distruzione da ipo-vascolarizzazione
ICBD
Esempi di necrosi focali
• Aplasie dita – arti di tipo trasverso (+/–
atipiche – asimmetriche )
• Hoyme HE et al. J Pediatr 101:839; 1982
• Sindrome oro-mandibulo-melica (Facial limb
disruptive spectrum)
• Lipson AH, Webster WS. Am J Med Genet 47:1141; 1993
• Atresie intestinali (non duodenali)
• Louw JH. J Ped Surg 1:8; 1966
• Gastroschisi
• Hoyme HE et al. J Pediatr 98:228; 1981
• Poroencefalia
• Lemire RJ. Normal and Abnormal Development of the Human
Nervous System. Pg 251 Harper/Collins 1975
ICBD
Terminologia e classificazione delle malformazioni multiple:
Sequenze
Insieme di difetti interpretabili come la conseguenza
di un singolo errore della morfogenesi
oppure di un singolo meccanismo patogenetico
Causa X
Meccanismo X
B
A
C
Sequenza
D
B
D
A
C
Sequenza
ICBD
Esempi di sequenze
•
•
•
•
•
•
•
•
Oloprosencefalia
Nota bene:
Come gli altri i difetti
Difetti di chiusura del tubo neurale
una sequenza può essere:
isolata o parte di quadri
Sequenza di Pierre Robin
malformativi multipli
Klippel – Feil
Ostruzione precoce uretrale
Estrofia della cloaca
Estrofia della vescica
Sequenza da oligoidramnios (ipo-agenesia renale
bilaterale, sindrome di Potter)
• Sequenza da presentazione podalica
• Sequenza da acinesia fetale
ICBD
Esempi di difetti isolati della
morfogenesi
Maggiore
Minore
Malformazione
Labioschisi
Solco palmare unico
Displasia
Acondroplasia
Angioma piano sulla
coscia 4 cm2
Disruption –
Necrosi focale
Deformazione
Assenza della mano
Costrizione anulare
alla base del dito
mignolo dx
Piede torto equinovaro-supinato bil.
Metatarso varo
Sequenza
Oloprosencefalia
Dismorfismi craniofacciali dal
malposizione fetale
Natura
ICBD
Approccio alla diagnosi
Neonato / a
Esame obiettivo : presenza di malformazione / i
Malformazione/i
maggiore/i
Difetto
isolato
della
morfogenesi
Malformazione/i
minore/i
Sindrome
???
ICBD
Neonato con difetti multipli della morfogenesi
Esaminare minuziosamente,
documentare (misurazioni, fotografie, immagini radiologiche)
interpretare
Sequenza isolata ?
Displasia sisemica ?
 Analisi del fenotipo (presentata prima)
ICBD
Neonato con difetti multipli della morfogenesi
Esaminare minuziosamente,
documentare (misurazioni, fotografie, immagini radiologiche)
interpretare
Sequenza isolata ?
 Displasia sistemica isolata ?
 Analisi del fenotipo (vedi sopra)
 Associazione casuale ?
 Anamnesi ed albero genealogico
ICBD
Terminologia e classificazione delle malformazioni multiple:
Associazioni additive casuali
A
Causa X
Causa Y
B
Associazione
casuale
Insieme di difetti (generalmente 2 o 3) dovuti all’azione di 2 o
3 meccanismi etiologici diversi che hanno agito del tutto
casualmente sullo stesso soggetto
ICBD
Associazione additiva casuale
Polidattilia
Labioschisi
A
B
Es.: Polidattilia + labioschisi
AB
Epilessia in trattamento con VPA
Split hand
B
A
Es.: Split hand + spina bifida
A
B
ICBD
E se l’anamnesi familiare non
è informativa ?
Es.: Cardiopatia + labioschisi
AB
Si può solo valutare la probabilità (Pr)
dell’evento : associazione additiva casuale
Pr di A + B (qualsiasi 2 malf) = (5% x 5%) = 0.052 = 2.5 per 1.000
Pr di A + B + C (qualsiasi 3 malf) 0.053 = 1.25 per 10.000
Pr di A + B + C + D (qualsiasi 4 malf) 0.054 = 6.25 per 1.000.000
ICBD
Neonato con difetti multipli della morfogenesi
Esaminare minuziosamente,
documentare (misurazioni, fotografie, immagini radiologiche)
interpretare
Sequenza isolata ?
 Analisi del fenotipo (vedi sopra)
 Associazione casuale ?
 Anamnesi ed albero genealogico
 Sindrome ?
 Quale sindrome ?
Formulare un’ipotesi
Eseguire le indagini (compresa anamnesi ed albero
genealogico) appropriate
Rivalutare a distanza di tempo (follow – up)
ICBD
Terminologia e classificazione delle malformazioni multiple
Sindrome
A
Causa X
C
B
Sindrome
D
Insieme di difetti non interpretabile
come una “sequenza” o come una
displasia sistemica né come un’associazione casuale
(numero e
anamnesi !) ma … come conseguenza di
un’unica causa,
genetica o
ambientale, ad effetto pleiotropico
Associazione
non
casuale
Spectrum
Community
syndrome
Presumibile
Fenotipo
molto
variabile
Fenotipo
comune
Dimostrata
Sindrome
vera
e propria
ICBD
Approccio alla diagnosi
Neonato / a
Esame obiettivo : presenza di malformazione / i
Malformazione/i
maggiore/i
Difetto
isolato
della
morfogenesi
Sindrome
Malformazione/i
minore/i
Normale
ICBD
Neonati con dismorfismo / i minore / i
Dati obiettivi ed anamnestici che indirizzano verso l’ipotesi di una sindrome
• Dati obiettivi
– Numero
– Disturbi funzionali
Pr casuale di
2 = 0.152 = 2.25 per 100
3 = 0.153 = 3.38 per 1.000
4 = 0.154 = 5.06 per 10.000
• Dati anamnestici
– Prematurità o postmaturità
– Alterazioni insorgenza e/o intensità dell’attività fetale
• Percepita a 18 sett, raggiunge il massimo a 29-38 sett (Sadovsky E, Yaffe
H. Obstet Gynecol 41:845; 1973)
– Presentazione podalica
• 3.1% normale (Berendes HW et al. Am J Pub Health 55:708, 1965) ,
incremento documentato in 11 sindromi (Braun FHT et al. J Pediatr 86:419;
1975)
– Oligo – poli-idramnios
– Ritardo di accrescimento intrauterino
• Drillen CM. PCNA 7:9; 1970
– Difficoltà di adattamento neonatale
ICBD
Classificazione delle sindromi dismorfiche
•
Cromosomiche
– Aneuploidie autosomiche o gonosomiche (es.: trisomia 21, Turner)
– Anomalie cromosomiche parziali
– Trisomie parziali (es.: 4 p +, 9 p +)
– Delezioni (es.: 5 p –, 4 p – )
– Anomalie subcromosomiche
– Sindromi da geni contigui o da microdelezione (es.: Prader-Willi, Williams)
– Traslocazioni subtelomeriche
•
Monogeniche
– Autosomiche
– Dominanti (es.: acondroplasia, Apert, Waardenburg)
– Recessive (es.: TAR, Ellis van Creveld, Smith-Lemli-Opitz)
– Legate alla X
– Dominanti (es.: Goltz,)
– Recessive (es.: Coffin-Lowry)
– Mitocondriali (es.: Wolfram, Kearns–Sayre)
•
Ambientali
– Agenti infettivi (es.: rosolia)
– Agenti chimici e farmacologici (es.: metilmercurio, alcol, talidomide)
•
Causa sconosciuta
– Fenotipi comuni (es.: De Lange, Floating – Harbor)
– Fenotipi privati / n.d.d.
ICBD
Frequenza proporzionale dei
difetti della morfogenesi
Multipli 1.5%
Multipli
0.7 %
Da teratogeni
Isolati
Isolati
13 %
2–4%
Minori
Sindromi
Cromosomiche
Microdelezioni
Geniche
Maggiori
Associazioni
casuali
Da causa
ignota
ICBD
Approccio alla diagnosi di sindrome
specifica
Routinario
Formulare
una o più
ipotesi
diagnostiche
Come ?
Gestaltico
Analitico
ICBD
Ipotesi
diagnostica
routinaria
ICBD
Quando generare routinariamente
un’ipotesi diagnostica di sindrome
•
•
Bambine di bassa statura ndd
Bambini con deficit cognitivo ndd
•
Deficit cognitivo con
malformazioni maggiori /minori
Malformazioni maggiori / minori
senza ritardo mentale
•
•
 Turner
 Fra – X
 microdelezioni telomeriche
 Sindromi di qualsiasi tipo
 Sindromi (non
cromosomiche autosomiche)
Un problema speciale : solo malformazioni minori in bambini piccoli
– Valuta i dati obiettivi ed anamnestici
– Genitori preoccupati
– Genitori non preoccupati
ICBD
L’ipotesi
diagnostica
gestaltica
ICBD
Riconoscimento dei “pattern”,
un’attività molto comune
L’ipotesi
diagnostica
gestaltica
ICBD
Riconoscimento dei “pattern”,
un’attività molto comune
 Riconoscere l’autore di un
quadro
L’ipotesi
diagnostica
gestaltica
 Riconoscere un amico nella folla
 Riconoscere il quadro clinico di
una malattia esantematica
ICBD
1
Sindromi più comuni
che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere
Sindrome
Down
Klinefelter
Fra-X
Noonan
Neurofibromatosi 1
Del 22 (VCF-Di George)
Trisomia 18
Turner
Sclerosi Tuberosa
VATER
Artrogriposi multipla
Prevalenza
(stimata)
1 / 800
1 / 1.200
1 / 2.000
1 / 2.000
1 / 3.000
1 / 4.000
1 / 5.000
1 / 5.000
1 / 5.800
1 / 7.000
1 / 10.000
ICBD
2
Sindromi più comuni
che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere
Sindrome
CHARGE
De Lange
Disostosi spondilo-costale
Ehlers-Danlos
Facio-auricolo-vertebrale
Marfan
Prader Willi
Trisomia 13
Angelman
Beckwith-Wiedemann
Acondroplasia
Prevalenza
(stimata)
1 / 10.000
1 / 10.000
1 / 10.000
1 / 25.000
1 / 10.000
1 / 10.000
1 / 10.000
1 / 10.000
1 / 12.000
1 / 14.000
1 / 15.000
ICBD
3
Sindromi più comuni
che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere
Sindrome
Williams
Saethre Chotzen
Poland
Kabuki
Smith Lemli Opitz
Wolf
Apert
Crouzon
Cohen
Holt Oram
Sotos
Prevalenza
(stimata)
1 / 20.000
1 / 25.000
1 / 30.000
1 / 32.000 (Jap)
1 / 40.000
1 / 50.000
1 / 70.000
1 / 80.000
1 / 100.000
1 / 100.000
1 / 100.000
ICBD
L’ipotesi diagnostica
analitica
ICBD
L’ ipotesi analitica
– gestaltica
Lista di segni più appropriati
(maniglie)
L’ipotesi
diagnostica
analitica
A – B – C – D …..
Gamut
Libro
Sofware
Gestalt
Lista di diagnosi
compatibili
ICBD
Libri con “gamut” e software disponibili
per generare il sospetto diagnostico con
approccio analitico - gestaltico
Libri con gamut
•
Jones KL Smith’s Recognizable patterns of human
malformations. 1997 5th Ed. WB Saunders
•
Mastroiacovo P et al. Malformazioni congenite e
sindromi malformative. 1990 McGraw-Hill
Software
•
•
Possum
London Dismorphology Database
Altri database
• OMIM
ICBD
Non è finita …
le ipotesi vanno
confermate
ICBD
La conferma della diagnosi
• Se disponibili
– Appropriati test di laboratorio
• Livello di certezza molto elevato
• Altrimenti ……
– Concordanza tra esperti
• Livello di certezza “il migliore possibile”
ICBD
La conferma della diagnosi con
appropriati test di laboratorio
• Cariotipo
– Standard
– Ad alta risoluzione
– Analisi citogenetica molecolare (FISH)
• Analisi molecolare
– Diretta (analisi mutazione / i)
– Indiretta (studi di linkage)
• Test metabolici
ICBD
Esempi di sindromi
da microdelezione o microduplicazione
che possono essere diagnosticate con la FISH
TABLE 2: microdeletion syndrome diagnosable by FISH
syndrome
Site
comments
Prader-Willi
(del) 15q11 (pat)
Hypotonia, obesity, hypogonadism, mental retardation,
small fingers
Angelman’s
(del) 15q11 (mat)
Hypertonia,global developmental delay, ataxia, episodes of
inappropriate laughter, seizures, microcephaly, movement
disorder
22q deletion
(del) 22q11
Hypoparathiroidism, absent thymus-T-cell defect,
syndromes:
velopharyngeal incompetence or cleft; typical facies,
DiGeorge,
conotruncal heart defect
Velocardiofacial
Williams
(del) 7q11
Prominent lips, wide mouth, developmental delay,
supravalvar aortic stenosis, grouth delay, infantile
hypercalcemia
Miller-Dieker
(del) 17p13
Lissencephaly, microcephaly, decorticate and decerebrate
postures, associated cardiac, kidney, and genital anomalies
Smith-Magenis
(del) 17p11
Brachicephaly, broad face and nasal bridge, flat midface,
mental retardation, hyperactivity, self-destructive behavior,
insomnia
Langer-Giedion
(del) 8q24
Characteristic facial features, exostosis, cone-shaped
epiphysis, polydactyly, microcephaly, mental retardation
Alagille
(del) 20p12
Neonatal and infantile cholestasis, peripheral artery
(arteriohepatic
stenosis and cardiovascular anomalies, typical facies
dysplasia)
From: AAP. Policy Statement. Commitee on Genetics. Molecular genetic testing in pediatric practice: a subject
review. Pediatrcs, 2000; 106: 1494-7
Selected disorder diagnosable by direct mutation analysis
Disorder
Achondroplasia
Apert’s disease
Associated features
Macrocephaly, short-limbed dwarfism
Acrocephaly, craniosynostosis, extensive
syndactyly of fingers and toes
Crouzon’s disease Bicoronal synostosis, proptosis,
hypertelorism
Cystic fibrosis
Recurrent pulmonary infections, exocrine
pancreatic insufficiency
Fragile X
Mental retardation, long-appearing face,
syndrome
large ears, macro-orchidism
Hemophilia A
Deficient thrombostasis, hemarthrosis
Muscular
Progressive muscle weakness
dystrophy
(Duchenne’s and
Becker’s)
Myotonic
Frontal balding, cataracts, progressive
dystrophy
myotonia, infertility, cardiac cinduction
defects
Neurofibromatosis Cafè au lait spots, neurofibromas, Lish
type 1
nodules, optic gliomas
Neurofibromatosis Vestibular schwannomas and other
type 2
intracranial and spinal tumors
Saethre-Chotzen
Craniosynostosis, ptosis, variable digital
syndrome
anomalies
Gene symbol
(locus)
FGFR3 (4p16)
FGFR2 (10q26)
FGFR2 (10q26)
CFTR (7q31)
FMR1 (Xq27)
F8C (Xq28)
DMD (Xp21)
DMPK (19q13)
NF1 (17q11)
NF2 (22q12)
TWIST (7p22)
Pediatrics 2000 106:1494-97
ICBD
La diagnosi di sindrome specifica
Quanto spesso non si fa
Nel 30 - 40% dei casi *
E perchè
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
sindrome molto rara, non ancora descritta
spettro fenotipico estremo di una sindrome nota
sindrome familiare privata
mutazione de novo privata
mancata comparsa di segni diagnostici
* (Knight SJ et al. Lancet 1999; 354:1676)
ICBD
La diagnosi di
“Sindrome privata o ndd”
Non significa completa assenza di conoscenze (es.:
esclusione di fattori ambientali, diagnosi prenatale
sintomatologica)
Non deve apparire come assenza di competenze o di
trascuratezza:
partecipazione attiva della famiglia all’iter
diagnostico compreso il coinvolgimento (diretto
o telematico) di altri specialisti, italiani e
stranieri
Non deve condizionare l’assistenza
ICBD