Anna Pierini Maria Cristina Imiotti un ringraziamento per tutto il tempo dedicato alla organizzazione dei corsi residenziali del RTDC VI Corso Residenziale – Cortona 29-30 novembre 2007 Sessione II TEST GENETICI IN GRAVIDANZA La Consulenza Genetica Riproduttiva Maurizio Bartolozzi U.O. Genetica Medica Grosseto Che cosa è la consulenza genetica ? (per il consulente) è una prestazione specifica e specialistica che valuta l’anamnesi personale e familiare individua eventuali situazioni di rischio e eventuali accertamenti necessari per quella determinata coppia Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Che cosa è la consulenza genetica ? (per i consultandi) un processo che serve a comprendere • il probabile decorso della malattia genetica • la componente genetica e la modalità di trasmissione • il significato pre e postnatale della diagnosi • le opzioni disponibili • le opzioni procreative • le scelte appropriate Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto consulenza genetica deve precedere qualsiasi test genetico per: 1. chiarire il significato, i limiti, l’attendibilità, la specificità 2. acquisire e/o integrare dati sull’albero genealogico 3. ottenere il consenso all’esecuzione del test le scelte appropriate Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva È una consulenza genetica che si applica ai seguenti scenari: 1. preconcezionale 2. poliabortività 3. accesso a programmi di fecondazione assistita 4. precedente figlio affetto da malattia genetica 5. test di screening positivi per malattia genetica Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Preconcezionale: che cosa è ? È un colloquio che serve a valutare se la coppia che intende avere un figlio, presenta sotto il profilo genetico, problemi o rischi che possano riflettersi sulla salute del nascituro. Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Preconcezionale: quali strumenti utilizza 1. Disegna l’albero genealogico delle famiglie 2. Fornisce informazioni su test di screening Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Preconcezionale: quali strumenti utilizza albero genealogico: terrà conto • provenienza geografica o etnica • cause di malattie nei parenti di 1° grado e 2° grado • soggetti deceduti alla nascita o età infantile • soggetti con malformazioni congenite • aborti spontanei ripetuti • difficoltà ad avere figli • ritardi di crescita e/o di sviluppo psicomotorio • consanguineità nota o sospetta Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Preconcezionale: quali strumenti utilizza Fornisce informazioni su test di screening: 1. Screening per malattie cromosomiche 2. Screening per malattie monogeniche Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Preconcezionale: quali strumenti utilizza to screen screening scegliere attentamente lo screening rappresenta “un filtro” da applicare a tutti gli individui che potrebbero essere a rischio per una determinata malattia al fine di selezionare una popolazione più ristretta da sottoporre ad esami ancora più specifici. Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Preconcezionale: quali strumenti utilizza Screening per malattie monogeniche • non devono essere eseguiti in tutte le coppie • devono essere eseguiti solo nelle coppie con familiarità per una malattia specifica • devono essere eseguiti dopo un’appropriata consulenza genetica • consenso informato Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Preconcezionale: quali strumenti utilizza Screening per malattie cromosomiche “test integrato” Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Screening per malattie cromosomiche Dia embrione “test integrato” - la traslucenza nucale Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Screening per malattie cromosomiche Dia embrione “test integrato” - la traslucenza nucale rischio a priori (età materna) per la trisomia 21 a 12 settimane di E.G. ed effetto dello spessore della traslucenza nucale Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Screening per malattie cromosomiche “test integrato” - l’osso nasale Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Screening per malattie cromosomiche “test integrato” – test biochimico free-b-hCG: più elevata nei feti affetti da sind. di Down: ~ 2 MoM PAPP-A: meno elevata nei feti affetti da sind. di Down: ~ 0,5 MoM Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Screening per malattie cromosomiche “test integrato” – test biochimico Rischio per la trisomia 21 a 12 settimane di E.G. basato sull’età materna (a priori) ed effetto dei livelli serici di free-b-hCG e PAPP-A. Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Screening per malattie cromosomiche “test integrato” Non vi è nessuna associazione significativa tra: • NT fetale • livelli serici di free-b-hCG e PAPP-A • gravidanze con feti con trisomia 21 • gravidanze con feti sani Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Screening per malattie cromosomiche “test integrato” questi markers biochimici ed ecografici non hanno nessuna associazione significativa tra loro né nelle gravidanze con feti “normali”, né in quelle con feti con trisomia 21 possono essere utilizzati in modo combinato per ottenere uno screening più efficace che se fossero utilizzati singolarmente Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Screening per malattie cromosomiche “test integrato” – test biochimico Significato delle variazioni di concentrazione dei 2 analiti patologia free-b-hCG trisomia 21 >> (2MoM) PAPP-A << (0,5) MoM) trisomia 13 - 18 << << cr. sessuali normale << triploidia paterna >>> < triploidia materna <<< <<< Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Screening per malattie cromosomiche traslucenza nucale patolog. cromos. cariotipo normale morte fetale anomalie fetali vivo e in buona salute < 95° C 0,2% 1,3% 1,6% 97% 95°-99°C 3,7% 1,3% 2,5% 93% 3,5-4,4 mm 21,1% 2,7% 10,0% 70% 4,5-5,4 mm 33,3% 3,4% 18,5% 50% 5,5-6,4 mm 50,5% 10,1% 24,2% 30% >6,5 mm 64,5% 19,0% 46,2% 15% Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Screening ecografici cosa deve fare la consulenza genetica ? interpretare un dato: il significato della diagnosi malformazione intestinale Atresia duodenale Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto marker ecografico di sindrome di Down Consulenza Genetica Riproduttiva Screening ecografici cosa deve fare la consulenza genetica ? malformazione intestinale isolata Atresia duodenale Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto multipla il probabile decorso della malattia Consulenza Genetica Riproduttiva Screening ecografici cosa deve fare la consulenza genetica ? marker ecografico di sindrome di Down scelta per quella coppia Atresia duodenale ecografia Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto test predittivi diagnosi prenatale Consulenza Genetica Riproduttiva Screening ecografici cosa deve fare la consulenza genetica ? interpretare un dato: il significato della diagnosi mano chiocciola intestino ipereogeno Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto piede piccozza polidattilia plessi corioidei multipli CAV Consulenza Genetica Riproduttiva Screening ecografici cosa deve fare la consulenza genetica ? interpretare un dato: il significato della diagnosi Osteogenesi imperfetta Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Screening ecografici cosa deve fare la consulenza genetica ? interpretare un dato:il significato della diagnosi Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto interpretare un dato: il significato della diagnosi ipofosfatasia ereditaria AR grave letale Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Poliabortività: Si parla di poliabortività quando la donna ha avuto, in precedenza, due o più aborti, anche non consecutivi. L’eziologia, nella maggior parte dei casi, è difficile se non impossibile da stabilire. Molte volte si tratta di una serie di coincidenze negative e non della ripetitività di uno stesso fattore eziologico. Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Poliabortività: le cause possono essere: 1. Genetiche 2. Malattie materne (ematologiche, infettive, metaboliche) 3. Malattie materne autoimmuni 4. Età materna avanzata 5. Malformazioni uterine 6. Incontinenza cervicale (ostetrico-ginecologiche) Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Poliabortività: le cause geniche e cromosomiche alterazioni cromosomiche fetali Cromosomiche: alterazioni cromosomiche nei genitori Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Poliabortività: le cause geniche e cromosomiche alterazioni cromosomiche fetali • trisomia 21 • trisomia 13 • trisomia 18 • trisomia 16 • trisomia 9 • sindrome di Turner 45,X Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Poliabortività: le cause geniche e cromosomiche alterazioni cromosomiche nei genitori: circa 1% della popolazione è portatore/trice di una anomalia cromosomica bilanciata che può sbilanciarsi nella prole Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Poliabortività: le cause geniche ad oggi non conosciamo geni che di per sé siano causa di aborto ma conosciamo geni le cui mutazioni le troviamo più frequentemente in donne che presentano aborti Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Poliabortività: le cause geniche soglia Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto forse questi geni si comportano in modo simile a quanto avviene nel modello multifattoriale, quando si raggiunge una data soglia, può avvenire l’evento sfavorevole. Sixth American College Physicians Consensus Conference • perdite fetali ripetute • 1 perdita fetale nel 2° trimestre • morte intrauterina • preclampsia e/o IUGR Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto trombofilia congenita Aborto ricorrente e trombofilia congenita quali fattori trombofilici sono chiamati in causa ? • fattore V di Leiden • mutazione 20210 GA del fattore II • mutazioni del gene MTHFR • PAI-1 inibitore dell’attivatore del plasminogeno 1 Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Aborto ricorrente e trombofilia congenita • mutazione 20210 GA del fattore II Hz = 6% della popolazione morti fetali Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Hz = 5% della popolazione poliabortività ritardo crescita intrauterino • fattore V di Leiden preclampsia ipertensione gestazionale Aborto ricorrente e trombofilia congenita • fattore V di Leiden • donne eterozigoti sono a maggior rischio di perdita fetale prima della 28° settimana di E.G. • feti eterozigoti hanno il doppio di probabilità di essere abortiti rispetto ai controlli Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Aborto ricorrente e trombofilia congenita • PAI-1 inibitore dell’attivatore del plasminogeno 1 • controlla la fibrinolisi in senso inibitorio • presenza di polimorfismo in posizione - 675 genotipo: 5G / 5G normale 4G / 5G eterozigote 4G / 4G omozigote 80 donne preclamptiche 4G / 4G 80 donne controllo 4G / 4G Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto 38% 2% p = 0.0027 Aborto ricorrente e iperomocisteinemia problemi: • iperomocisteinemia congenita • mutazioni di MTHFR • somministrazione di acido folico Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto ???? Aborto ricorrente e trombofilia congenita Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva accesso a programmi di fecondazione assistita per coppie con problemi di fertilità che cosa è la fertilità ? capacità/possibilità di avere figli per età < a 30 anni: è possibile misurarla ? dopo 1 mese 20% coppie gravidanza dopo 3 mesi 57% coppiegravidanza dopo 6 mesi 75% coppiegravidanza dopo 12 mesi 85% coppie gravidanza Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva accesso a programmi di fecondazione assistita Cosa determina l’infertilità ? • fattore femminile: a. ginecologico b. genetico c. endocrino d. malattie croniche • fattore maschile: a. endocrino b. anatomico c. genetico d. malattie croniche fattore maschile + fattore femminile Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Cause genetiche comuni al sesso maschile e femminile Rappresentate da situazioni che determinano: 1. Una ridotta capacità dello spermatozoo a fecondare l’uovo; 2. Una ridotta possibilità dell’uovo a farsi fecondare dallo spermatozoo. Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva Cause genetiche comuni al sesso maschile e femminile Riarrangiamenti cromosomici bilanciati: 1. traslocazioni reciproche 2. traslocazioni robertsoniane 3. inversioni pericentriche 4. inversioni paracentriche Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva riarrangiamenti cromosomici bilanciati pericentrica Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto paracentrica Consulenza Genetica Riproduttiva accesso a programmi di fecondazione assistita Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva accesso a programmi di fecondazione assistita Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva accesso a programmi di fecondazione assistita Fattori genetici maschili possono causare • azospermia = assenza di spermatozoi nell’eiaculato • oligospermia = numero spermatozoi < a 20 x 10 -6 • astenospermia = motilità ridotta • teratospermia = numero di spermatozoi malformati > 40% Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva accesso a programmi di fecondazione assistita Azospermia (ipospermie – deficit maturativi) GENETICHE maturative citogenetiche geniche Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto meccaniche geniche Consulenza Genetica Riproduttiva accesso a programmi di fecondazione assistita Meccaniche: azospermia da agenesia dei deferenti CBAVD Soggetti Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto dovuta a mutazioni del gene che è causa della fibrosi cistica CFTR Consulenza Genetica Riproduttiva accesso a programmi di fecondazione assistita Meccaniche: azospermia da agenesia dei deferenti CBAVD Soggetti con mutazione DF508 più spesso associata a R117H N1303K G551D Soggetti che presentano il polimorfismo “5T” all’in trone 8 del gene CFTR Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva accesso a programmi di fecondazione assistita Azospermie maturative genetiche Citogenetiche: sind. di Klinefelter omogenee o a mosaico 47,XXY 46,XY/47,XXY Geniche: dovute a delezioni della regione DAZ Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto Consulenza Genetica Riproduttiva accesso a programmi di fecondazione assistita Citogenetiche: sind. di Klinefelter omogenee o a mosaico 47,XXY Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto 46,XY/47,XXY Consulenza Genetica Riproduttiva accesso a programmi di fecondazione assistita Geniche: dovute a delezioni della regione DAZ Maurizio Bartolozzi - U.O. Genetica Medica - Grosseto
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