Adriana Maggi
DOCENTE DI BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE
CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO
AA 2010/2011
Lezione 1
PER FARMACO SI INTENDE
UNA SOSTANZA CHE PER LE SUE PROPRIETA’
CHIMICO-FISICHE E’ IN GRADO DI DETERMINARE
IN UN ORGANISMO VIVENTE VARIAZIONI
FUNZIONALI
(VARIAZIONI RAGRUPPATE SOTTO
IL TERMINE DI “ATTIVITA’ FARMACOLOGICA)
MEDICINALE O FARMACO
definizione del termine
.. è da intendersi come medicinale ogni sostanza o
composizione presentata come avente proprietà curative
o profilattiche delle malattie umane e animali, nonché
ogni sostanza o composizione da somministrare all’uomo
o animale allo scopo di ripristinare, correggere o
modificare funzioni organiche dell’uomo e dell’animale
(D.Lgs.178 del 29 maggio 1991)
SPECIALITA’ MEDICINALI: farmaco protetto da da un
nome o da un brevetto di invenzione (può essere messo
in vendita solo dal proprietario)
FARMACI GENERICI: allo scadere del brevetto altre ditte
possono mettere in vendita la stessa sostanza
(provatane la bioequivalenza)
GALENICI OFFICINALI: medicinali preparati in farmacia
secondo le prescrizioni della Farmacopea
GALENICI MAGISTRALI: medicinali preparati in farmacia
dietro richiesta del medico
MEDICINALI DA BANCO (OTC): medicinale che per
composizione e obiettivo terapeutico sono concepiti per
essere utilizzati senza intervento di un medico
FARMACI BIOSIMILARI: macromolecole terapeutiche generate
mediante tecniche biotecnologiche che replicano molecole per le
quali è scaduto il brevetto
ORIGINE DEI FARMACI
prodotti biologici di origine naturale
prodotti di sintesi chimica
prodotti biologici prodotti mediante biotecnologie
ESEMPI DI PRINCIPI ATTIVI DI ORIGINE NATURALE
PRINCIPIO ATTIVO
atropina
calcitonina
cannabinoli
cocaina
curaro
digossina
eparina
inibitore ACE
insulina
morfina
paclitaxel
penicillina
teofillina
vincristina
ORIGINE
APPLICAZIONE TERAPEUTICA
Atropa belladonna
salmone
Cannabis sativa
foglie di coca
piante (Strychnos)
foglie (Digitalis purpurea)
mucosa intestinale (maiale)
veleno serpente
pancreas (maiale)
papavero da oppio
corteccia albero (tasso)
fungo (Penicillium notatum)
foglie di tè
Vinca rosea
antispastico
antiipercalcemico
analgesico
anestetico locale
rilassante muscolare
cardioattivo
antitrombotico
antiipertensivo
antidiabetico
analgesico
antitumorale
antibiotico
antiasmatico
antitumorale
PRODOTTI DI SINTESI CHIMICA
SINTESI DI MOLECOLE A PARTIRE DA UN
COMPOSTO “CAPOSTIPITE” (LEAD COMPOUND)
MOLECULAR MODELLING E DRUG DESIGN
CHIMICA COMBINATORIALE E HIGH
THROUGHPUT SCREENING
I FARMACI DI ORIGINE CHIMICA HANNO
GENERALMENTE UNA STRUTTURA SEMPLICE
MENTRE
I FARMACI BIOLOGICI SONO GENERALMENTE
CARATTERIZATI DA UNA SIGNIFICATIVA
COMPLESSITA’ STRUTTURALE
LE BIOTECNOLOGIE PER LA PRODUZIONE ‘IN VITRO’
DI MOLECOLE COMPLESSE
I FARMACI BIOTECNOLOGICI
(PROTEINE TERAPEUTICHE)
FARMACI BIOTEC:
farmaci biologici prodotti da organismi
geneticamente modificati
PROTEINE UMANE
PROTEINE MODIFICATE
ANTICORPI UMANIZZATI
ACIDI NUCLEICI
CELLULE
Terapia cellulo-mediata
Nuovi farmaci biotecnologici approvati
from Biotechnology Industry Organization (2002).
Farmaci biotecnologici
Biotechnology is a $30 billion a year industry that has produced
some 160 drugs and vaccines.
There are more than 370 biotech drug products and vaccines
currently in clinical trials targeting more than 200 diseases,
including various cancers, Alzheimer’s disease, heart disease,
diabetes, multiple sclerosis, AIDS and arthritis.
Biotechnology is responsible for hundreds of medical diagnostic
tests that keep the blood supply safe from the AIDS virus and detect
other conditions early enough to be successfully treated. Home
pregnancy tests are also biotechnology diagnostic products.
Pharmaceutical Biotech Market Trends 2010-2025
Many pharmaceutical biotechnology reports forecast a
market growth, novel technologies and expansion into new
therapeutic areas during the period 2010-2025. The global
pharmaceutical biotech market is predicted to experience a
continual high growth.
Global Biotechnology Market 2006-2008 ($ billions) Ernst & Young
Biotechnology
Protein
Market size** $ billion
2006 2007 2008
Cancer, Arthritis
Infection
Monoclonal
Antibodies
20
27
33
Infections
Vaccines
15
19
25
Anemia
Erythropoietin
12
11.8
9.5
Autoimmune
Inflammatory
TNF Blockers
10.6
13.5
18
Diabetes
Insulin
9
11
12.5
MS+ Hepatitis C
Interferon
6.7
7.6
8
Growth, fertility
Hormones
6.5
7.4
8
Global Biotechnology Market 2006-2008 ($ billions) Ernst & Young
Generic Name
Brands ®
Companies
Indications
Etanercept
Enbrel
Infliximab
Remicade
Rituximab
Rituxan
Amgen, Wyeth
RA, JRA, Ps, PsA, AS
Takeda
J&J, Schering
RA, UC, CD, Ps, PsA, AS
Plough, Mitsubishi
Tanabe
Roche
NHL, RA
Bevacizumab
Avastin
Roche
Colon cancer
Trastuzumab
Adalimumab
Enoxaparin
Herceptin
Humira
Lovenox
Roche
Abbott
Sanofi Aventis
Insulin
Darbepoetin
Glitamar
Lantus
Aranesp
Copaxone
Human
Papilloma Virus
Quadrivalent
Pneumococcal
Vaccine
Sales $ billion
2006 2007 2008
4.4 5.2
(7.4)
4.2 5.04
7.66
4.7
5.01
5.48(5.6)
3.93
4.82 (4.7)
Breast Cancer
RA, Ps, JIA, PsA, AS, CD
Anticoagulant DVT
3.14 4.4
2.04 3.06
3.06 3.65
4.72 (4.8)
4.5 (4.4)
3.99 (4.0)
Diabetes
Anemia
MS
1.9
4.1
3.6
3.58 (3.0)
3.1 (3.6)
3.1
Gardasil
Sanofi Aventis
Amgen
Teva, Sanofi
Aventis
Merck
Prevnar
Wyeth
Pneumococcal
Disease
2.4
Cervical cancer
1.9
2.4
4.2
3.6
6.2 (6.5)
1.4
2.8
2.4
2.7 (3.0)
15000
Top 10 products by sales in 2000
10000
Biotech set to dominate
drug industry growth
5000
0
15000
Top 10 products by sales in 2008
10000
5000
15000
0
10000
5000
Farmaci di sintesi
Farmaci biotec
0
Top 10 products by sales in 2014
Vantaggi nella produzione di proteine terapeutiche
generate mediante DNA ricombinante
- limitati studi preclinici e
- limitata tossicologia
LA RICERCA TRADIZIONALE DI UN FARMACO
RICERCA:
definizione del bersaglio farmacologico
identificazione del composto attivo
sintesi di molecole
screening (organo isolato, binding,
comportamento, test cellulari, ecc.)
SVILUPPO: farmacocinetica
tossicologia
ricerca clinica
RICERCA PRECLINICA
DRUG DISCOVERY:
- scelta del bersaglio biologico
- scelta dell’origine della molecola a potenziale attivita’
farmacologica (lead compound)
- identificazione della molecola attiva sul bersaglio mediante
opportuno screening
FORMULAZIONE FARMACEUTICA
FARMACOCINETICA E METABOLISMO
FARMACOLOGIA GENERALE
TOSSICOLOGIA
FORMULAZIONE DEL DOSSIER PER INIZIO SPERIMENTAZIONE
CLINICA
RICERCA CLINICA
FASE I Tossicità (durata media 1 anno 20-80 soggetti):
tollerabilità nei volontari sani (massima dose tollerata,
minima dose efficace, rapporto dose/effetto, durata dell’effetto,
fenomeni secondari)
farmacocinetica
FASE II Beneficio terapeutico (2-3 anni, 200-300
pazienti):
prime ricerche controllate su pazienti
scelta delle dosi efficaci
FASE III Confronto (2-4 anni, 1000-3000 pazienti):
ricerche multicentriche per confermare efficacia e
tollerabilità e stabilire il profilo terapeutico (posologia,
indicazioni, controindicazioni, fenomeni secondari, precauzioni)
AUTORIZZAZIONE ALLA IMMISSIONE IN COMMERCIO
FASE IV Farmacovigilanza approfondimento delle interazioni.
Determinazione comparativa del valore terapeutico
Sviluppo di farmaci
Figure 2. Biotech drug discovery process.
Pharmaceutical Research Medical Association (2003).
RICERCA PRECLINICA E FARMACI BIOTEC
DRUG DISCOVERY:
- scelta del bersaglio biologico
- scelta dell’origine della molecola a potenziale attivita’
farmacologica (lead compound)
- identificazione della molecola attiva sul bersaglio mediante
opportuno screening
FORMULAZIONE FARMACEUTICA
FARMACOCINETICA E METABOLISMO
FARMACOLOGIA GENERALE
TOSSICOLOGIA
FORMULAZIONE DEL DOSSIER PER INIZIO SPERIMENTAZIONE
CLINICA
L’attuale crisi dell’industria farmaceutica
•
Costi di ricerca e sviluppo
•
Tossicologia
As of early 2009, there were more than 2,900 medicines in development in
the U.S.
Advanced generations of drugs developed through biotechnology continue
to enter the marketplace. The results may be very promising for patients,
as a technology tipping point of medical care is approaching, where drugs
that target specific genes and proteins may eventually become
widespread.
However, it continues to become more difficult and more expensive to
introduce a new drug in the U.S. For example, during 2009, the FDA (Food
and Drug Administration) approved only 7 new biologics along with 19 new
molecular entities or “NMEs”. This is up from the 18 approved in 2007, but
down from the 22 in 2006 (there were 20 approved during 2005 and 36 in
2004).
Genetically-engineered drugs, or “biotech” drugs, represent
about 9% of the total global prescription drugs market, and
about 19% of the U.S. prescription market. The U.S.
Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) forecast called
for prescription drug purchases in the U.S. to total about $260.1
billion during 2010, representing about $800 per capita.
That projected total is up from $246.3 billion in 2009 and a mere
$40 billion in 1990. Estimates of the size of this market vary by
source. Analysts at the widely respected firm IMS Health placed
U.S. domestic prescription drug sales at 5.1% growth over the
previous year.
La crescita della spesa farmaceutica dagli anni ‘80
significant withdrawn of drugs
6
5
4
3
2
1
0
LA RICERCA FARMACOLOGICA DEL 2000
utilizzo di nuove metodologie per
l’identificazione di nuovi farmaci
generazione di nuove modalità
terapeutiche
Le biotecnologie nello sviluppo dei farmaci
L’identificazione di nuovi principi attivi
(genomatica, “system biology”)
Lo screening
Modelli di patologia più predittivi
(modelli cellulari, animali, system biology)
Identificazione di popolazioni umane geneticamente
omogenee
Nuove molecole terapeutiche
Nuovi sistemi cellulari
Basi Molecolari dell’azione del Farmaco e Biotecnologie Farmacologiche
Programma Anno Accademico 2008/09
Introduzione:
Identificazione e sviluppo di molecole farmacologicamente attive
- nella tradizione
- dopo l’avvento delle biotecnologie
Biotecnologie Farmacologiche:
i nuovi strumenti per la ricerca di un farmaco
- genoma umano
- bioinformatica
- ingegneria cellulare
- ingegneria animale
Identificazione di nuovi target farmacologici:
- recettori ed enzimi (l’esempio del morbo di Alzheimer)
- trasduzione del segnale ed espressione genica (l’esempio di NFkB)
- malattie plurigeniche (l’esempio dell’invecchiamento)
Screening di composti farmacologicamente attivi:
- gene profiling
- chip-on-chip analysis ed espressione genica
- sistemi reporter: cellulari e animali
Drug development:
- tossicologia
- proteine terapeutiche di prima e seconda generazione
- anticorpi ingegnerizzati
- vaccini
- terapia personalizzate, biomarcatori, polimorfismi genici
- terapia genica e terapia cellulo-mediata
La nuova imprenditoria mondiale e lombarda
Basi Molecolari dell’azione del Farmaco e
Biotecnologie Farmacologiche
Anno accademico 2010/11
 Corso ex cathedra
 Corso di laboratorio
 Modalità di esame
Adriana Maggi
Via Balzaretti 9
[email protected]
Telefono 02-50318375
ORARIO RICEVIMENTO STUDENTI: venerdì
mattina (9:00-12:00)
Sito per diapositive:
http://users.unimi.it/mpl/lezioni.html
L’ AZIONE DEI FARMACI
41% agonisti/antagonisti recettori, enzimi,
canali ionici, ecc.
33% neuroeffettori
13% ormoni
12% molecole dell’infiammazione
9%
anti-tumorali
9%
sistema emopoietico
4%
immunomodulatori
4%
modulatori funzioni gastrointestinali
4%
modulatori funzioni renali/cardiache
3%
vitamine
2%
motilità uterina
New uses for old drugs
(CR Chong and DJSullivan Jr)
NATURE Commentary 9 August 2007
L’analisi di 68 farmaci di recente sviluppo ha indicato che occorrono in media 15 anni e
US$ 800 per portare un singolo farmaco sul mercato
Malgrado US NIH abbia raddoppiato la spesa in ricerca pubblica (27 miliardi di US $)
dal 2003, il numero di farmaci approvato dalla FDA ogni anno rimane di circa 20-30
composti: di questo passo occorreranno altri 300 anni per raddoppiare il numero di
farmaci attualmente presente sul mercato..ne consegue che
“the most fruitful basis for the discovery of a new drug is to start with a old drug”
James Black
Infatti i farmaci già conosciuti hanno caratteritiche di farmacocinetica e tossicità
note e possono essere rapidamente valutati in clinica partendo dalla Fase II: in 2 anni
con 17 millioni di US$ si può ottenere l’approvazione per un nuovo farmaco…
Attualmente ci sono 17 principi attivi noti come farmaci in studi preclinici e 24 stanno
per rientrare nel mercato con una nuova indicazione terapeutica
…l’importanza delle banche pubbliche di composti…..