UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI GENOVA
FACOLTA’ DI INGEGNERIA
UN MODELLO POROELASTICO PER LO STUDIO
DELL’INFUSIONE DI UN FARMACO ALL’INTERNO
DI UN TESSUTO TUMORALE
Allievo:
Tobias Ansaldi
Relatore:
Chiar.mo prof. Alessandro Bottaro
Anno accademico 2009/2010
Marzo 2011
Sviluppo di un tumore
• Origine monoclonale
• Crescita iniziale molto lenta (fino a 2 mm)
• Switch angiogenico
• Crescita esponenziale
•
•
•
•
Profilo irregolare
Diametro dilatato e non uniforme
Tortuosità
Elevata permeabilità e tendenza all’emorragia
Terapie antitumorali
• Intervento chirurgico
• Radioterapia
• Chemioterapia
Chemioterapia localizzata
Barriere fisiologiche:
• Elevata IFP
• Elevata densità cellulare
• ΔP tra tumore e tessuto sano circostante
• Efficacia dell’agente terapeutico
Perché creare un modello per
l’infusione di un farmaco in un
tumore solido?
La chemioterapia localizzata presenta
delle enormi potenzialità che purtroppo
non possono essere sfruttate appieno a
causa delle barriere prima citate.
Si vuole quindi trovare un modello che ci
consenta di ottimizzare le condizioni per
l’iniezione del farmaco.
Il nostro
modello
Le ipotesi
Si considera un tumore solido attraversato da un fluido
incomprimibile avente le seguenti caratteristiche:
• Mezzo poroso con conduttività idraulica dipendente dalla deformazione
• Forma sferoidale di raggio R, dipendenza dalla sola coordinata radiale r
• Deformazione elastico-lineare (piccole deformazioni)
• Moto stazionario, fluido Newtoniano
• Forze gravitazionali ed inerziali trascurabili
• Il farmaco è iniettato nel
centro del tumore
• La punta dell’ago
penetrando nel tumore
crea una piccola cavità
• La pressione d’infusione
è assunta costante ed
omogenea nella cavità
Scriviamo le equazioni che governano il
fenomeno
Per material elastici, la relazione fra tensione e deformazione è governata
dalla legge di Hooke:
• [T] tensione effettiva
• [σ] tensione di contatto
• [E] tensore delle deformazioni del tessuto
L’equazione di equilibrio di Cauchy si scrive:
Trasformando in coordinate sferiche otteniamo la prima equazione del modello
Darcy e conservazione della massa
Legge di Darcy
q è la velocità di Darcy
K è la conduttività idraulica del mezzo
L’equazione della conservazione della massa è data da
Dalla legge di Starling
conduttività idraulica della parete dei vasi
superficie vascolare per unità di volume
Trasformando in coordinate sferiche otteniamo la seconda equazione del modello
Infine esprimiamo gli effetti anisotropi della conduttività idraulica
come consigliato da McGuire et al.
conduttività idraulica del mezzo quando le deformazioni sono nulle
dove
sono le componenti del tensore delle deformazioni, mentre M e α sono costanti
ricavate empiricamente
Condizioni al contorno
Le prime due condizioni si trovano ponendo la pressione in a dopo la deformazione
uguale alla pressione d’infusione e la pressione in R al margine del tumore dopo la
deformazione uguale a zero. Per riportare le condizioni su a e R predeformazione si
approssimano le pressioni con uno sviluppo di Taylor al primo ordine :
e
Le altre due condizioni si ricavano dall’equilibrio sia nella cavità che ai margini del tumore
Normalizzazione delle equazioni
normalizziamo le equazioni con i parametri più rappresentativi.
Le equazioni diventano
dove
Normalizzazione delle condizioni al
contorno
Semplicemente
Le equazioni del continuo sono state discretizzate con uno schema alle
differenze finite del secondo ordine su MatLab.
Analisi perturbativa
Seguendo l’idea di Bonfiglio et al. (2010) esprimiamo le nostre incognite
come potenze di δ
Inoltre dallo sviluppo di McLaurin all’ordine 1 dell’esponenziale possiamo scrivere
Ordine zero
c.c.
equazioni
soluzione analitica:
mentre
con
e
Ordine uno
equazioni
c.c.
Le equazioni sono state discretizzate con uno schema alle differenze finite del
secondo ordine simile a quello utilizzato per le equazioni complete.
Risultati
Si considerano tre differenti casi: caso 1, caso2, caso3.
•
caso generale
•
caso
1
•
caso
2
•
caso
3
sono riportati i valori della simulazione ottenuta risolvendo le equazioni con lo schema
completo per valori della pressione d’infusione pari a 27.5 mmHg e 76,25 mmHg
Pressione di infusione = 27.5mmHg
Pressione di infusione = 76.25 mmHg
In figura si riporta l’andamento della portata in ingresso in funzione della
pressione di infusione; i dati sono confrontati con quelli sperimentali di
McGuire et al. (2006) per due diversi valori della conduttività del mezzo
Di seguito si confrontano i dati trovati con il modello completo e quello asintotico, per
Conduttività idraulica più bassa. Nella condizione di δ=0.1 (pinfusion = 43.75 mmHg)
Se provassimo a confrontare i due metodi per un valore di d decisamente
alto, δ=0.3 si ottiene
Conclusioni
• Lo scambio di fluidi dai capillari alla matrice
interstiziale ha un ruolo secondario
• Il parametro che più condiziona i risultati è la
conduttività idraulica media del tumore
• Il nostro modello (semplice!) all’ordine zero
sembra descrivere in maniera sufficientemente
accurata il fenomeno su una gamma
abbastanza larga di valori della pressione di
infusione
Nuovi studi da seguire
• Per poter studiare il comportamento del
tumore per grandi valori della pressione
d’infusione serve una nuova teoria
• Un migliore affinamento della interazione
tra flusso interstiziale e flusso
intervascolare
• Infine la difficoltà più grande consiste
nell’anisotropia del tumore dal punto di
vista strutturale.