Inquadramento delle
dislipidemie
Francesco Angelico
I Clinica Medica
La Sapienza, Università di Roma
Definizione di dislipidemia






Una qualsiasi condizione clinica nella quale sono
presenti nel sangue elevate concentrazioni di
lipidi (assolute o relative al rischio)
Eccesso di lipidi nel sangue (colesterolo,
lipoproteine a bassa densità, trigliceridi)
Assetto non corretto dei grassi nel sangue
Perturbazione del tasso dei lipidi nel sangue
Alterazione patologica del tasso ematico dei
grassi (colesterolo e trigliceridi).
Qualunque alterazione del metabolismo lipidico
DISLIPIDEMIE
• Anormalità qualitative e/o
quantitative dei lipidi
(colesterolo totale, HDL, LDL e
trigliceridi)
Terminologia
•Dislipidemia
•
Iperlipopoteinemia
• Iperlipidemia
•
Concetto di dislipidemia


Aumento dei lipidi in rapporto al rischio
cardiovascolare
Malattie del metabolismo lipidico primitive
o secondarie
L'importanza clinica delle dislipidemie
deriva dal fatto che esse possono
determinare una condizione di elevato
rischio per le patologie cardiovascolari e,
in alcuni casi, per la pancreatite acuta
Lipoproteine

Chilomicroni (elevato rapporto lipidi/proteina;
ricchi in trigliceridi esogeni)




VLDL (ricche in trigliceridi endogeni)
IDL
LDL (ricche in esteri di colesterolo)
HDL (elevato rapporto proteine/lipidi)
LE LIPOPROTEINE
LDL
Composizione delle lipoproteine
CM
Principale
B-48
Apoproteina
Principale
Lipide
TG
VLDL
IDL
LDL
HDL
B-100
B-100
B-100
A-I
CE
CE
TG
CM= chilomicroni
VLDL= very low density lipoprotein
IDL= intermediate density lipoprotein
LDL= low density lipoprotein
HDL= high density lipoprotein
CE
TG=trigliceridi
CE= esteri del colesterolo
Elettroforesi delle lipoproteine
In seguito ad elettroforesi
le lipoproteine possono
essere classificate in
α-lipoproteine → HDL
pre-β-lipoproteine → VLDL
β-lipoproteine → LDL


I chilomicroni non
migrano
Funzioni delle apolipoproteine



Funzione strutturale: es. Apo B
Cofattori enzimatici: es. Apo C-II (lipoproteina
lipasi) e Apo A-I (LCAT nelle HDL)
Ligandi per i recettori delle lipoproteine nei
tessuti: es. Apo E (recettore dei residui dei
chilomicroni), Apo B-100 e Apo E (recettore delle
LDL), Apo A-I (recettore delle HDL)
Trasporto esogeno dei lipidi
Trasporto endogeno dei lipidi
Quali sono i livelli “desiderabili” di
colesterolo totale e di colesterolo-LDL in
prevenzione primaria e in prevenzione
secondaria?
Quali sono i livelli desiderabili di trigliceridi e
di colesterolo HDL?
Valori desiderabili di
Colesterolo totale
<200 mg/dl
Livelli
Desiderabili
200-240mg/dl
Livelli
Borderline/Elevati
>240 mg/dl
Ipercolesterolemia
Colesterolo LDL

La riduzione del colesterolo LDL deve
essere il primo obiettivo della terapia per
la prevenzione degli eventi cardiovascolari
Formula di Friedwald
COLESTEROLO LDL =
COL TOT – COL HDL – (TG/5)
Nuovo approccio all’interpretazione
del valore dei lipidi

Il livello dei lipidi plasmatici, ed in
particolare quello del colesterolo LDL,
deve essere valutato ed eventualmente
ridotto con dieta e/o farmaci solo
nell’ambito della considerazione del rischio
cardiovascolare globale
The lower, the better


Più basso è il colesterolo-LDL, minore è la
probabilità di avere un evento
cardiovascolare
Più alto è il rischio, maggiore è la
necessità di abbassare il colesterolo LDL e
di effettuare una terapia più aggressiva
Relazione fra colesterolo LDL e
rischio cardiovascolare


1% riduzione del colesterolo LDL =
1% riduzione del rischio
30/40% riduzione del colesterolo-LDL =
30/40% riduzione del rischio
Stratificazione del rischio
PREVENZIONE
PRIMARIA





Soggetti a basso rischio
Sindrome metabolica
Diabete
Dislipidemie genetiche



PREVENZIONE
SECONDARIA
CHD stabile
CHD + sindrome
metabolica
CHD + diabete
Sindromi coronariche
acute
Valori ideali di colesterolo LDL
PREVENZIONE PRIMARIA
PREVENZIONE SECONDARIA
Nessuno o 1
fattore di
rischio
Fattori di
rischio
multipli
(SM)
CHD stabile
o equivalenti
di rischio
coronarico
CHD stabile
+
SM/diabete
Sindromi
coronariche
<160
<130
<100
<70
ATP III - NCEP
Trigliceridi




Normali
Borderline
Elevati
Molto elevati
<150 mg/dL
150–199 mg/dL
200–499 mg/dL
500 mg/dL
DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME
METABOLICA secondo la International Federation of
Diabetes e l’American Diabetes Association, 2005
Presenza di:
Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 94 cm, Maschi; ≥ 80 cm, Femmine)
+ 2 o più dei seguenti disordini:
Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 100
Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg)
Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL)
Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)
DISLIPIDEMIE
Esse si esprimono fenotipicamente
con l’aumento di
colesterolo, trigliceridi od entrambi
possono trasmettersi geneticamente
DISLIPIDEMIE

forme primitive di origine genetica
(ipercolesterolemia familiare, ipertrigliceridemia
familiare, iperlipidemia familiare combinata ecc)

forme secondarie conseguenza di altre patologie
(diabete, sindrome colestatica, ipotiroidismo,
nefropatie, sindrome metabolica ecc.).
Diagnosi di dislipidemia



Le dislipidemie vengono classificate
fenotipicamente mediante la classificazione di
Fredrickson.
1 fenotipo normale
6 fenotipi patologici
Classificazione fenotipica di Fredrickson
Tipo I
presenza di chilomicroni
Tipo II
tipo IIa: aumento delle LDL
tipo IIb: aumento delle LDL e VLDL
Tipo III
aumento delle IDL
Tipo IV
aumento delle VLDL
Tipo V
presenza di chilomicroni ed aumento delle VLDL
Classificazione di Fredrickson
TIPO LIPOPROTEINE
COL.
TG
LDL
I
Chilom.
=↑
↑↑
=↑
IIa
LDL
↑↑
=
↑
IIb
LDL+VLDL
↑↑
↑
↑
III
VLDL
↑
↑
=
IV
VLDL
=↑
↑↑
=
=↑
↑↑
=
V
VLDL+Chilom.
Aspetto del siero
FENOTIPI
Norm
IIA
I
IIB
V
IV
III
Aspetto del siero
Fenotipo
Normale o
IIA
Fenotipo
IIB o IV
Rischio per CHD e pancreatite in alcune comuni
dislipidemie genetiche
Sindrome
Fenotipo
Rischio CHD
Pancreatite
IIa, IIb
++++
-
IIa, IIb, IV
++
-
Ipercolesterolemia
poligenica
IIa,
+
-
Ipertrigliceridemia
familiare
IV, V
+
++
Ipercolesterolemia
familiare
Iperlipidemia familiare
combinata
Diagnosi clinica di dislipidemia
1.
2.
3.
4.
5.
Conferma in più occasioni dell’aumento
dei lipidi plasmatici
Inquadramento fenotipico mediante la
classificazione di Fredrickson
Ricerca delle possibili cause secondarie
Anamnesi personale e familiare
Esame obiettivo mirato

LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI
IPERLIPOPROTEINEMIA
Definizione del fenotipo lipoproteico


Identificazione delle principali forme secondarie


Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico orale di
glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT,
bilirubinemia, amilasemia
Esame clinico


Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (lipidogramma e
classificazione di Fredrickson)
Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, presenza di
complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi carotidea,
vasculopatia periferica ecc.)
Indagine familiare

Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei
familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti
(costruzione di alberi)
ALGORITMO DIAGNOSTICO
Definizione
del fenotipo
lipoproteico
Aumento di
colesterolo
e/o
trigliceridi
diagnosi di
dislipidemia
Valutazione
nutrizionale e
dello stile di vita
Valutazioni
delle cause
secondarie
Stratificazione
del rischio
Indagine
familiare
Esame obiettivo
mirato
IPERLIPOPROTEINEMIE SECONDARIE
Ipertrigliceridemia
IRC, diabete, glicogenosi, lipodistrofia, epatopatie,
obesità, diuretici, estrogeni, glucocorticoidi, beta
bloccanti.
Ipercolesterolemia
Colestasi, ipotiroidismo, sindr. nefrosica,
epatopatie, steroidi anabolizzanti, ciclosporina,
progestinici.
Principali dislipidemie genetiche
Difetto di lipoproteinlipasi
 Ipercolesterolemia familiare
 Ipercolesterolemia poligenica
 Iperlipidemia familiare combinata
 Apo B-100 difettiva familiare
 Malattia da accumulo di remnant
 Ipertrigliceridemia familiare
------------------------------------ Alterazioni primitive delle HDL

Difetti genetici nelle dislipidemie
Difetti poligenici
Difetti monogenici




Deficit familiare di
lipoproteinlipasi
Deficit familiare di
apoproteina CII
Ipercolesterolemia
familiare (FH)
Deficit familiare di
apolipoproteina B-100




Ipelipoproteinemia
familiare tipo III
Ipercolesterolemia
poligenica
Iperlipidemia familiare
combinata
Ipertrigliceridemia
familiare
Difetti genetici nelle dislipidemie
Ipertrigliceridemie
deficit familiare di lipoproteinlipasi
deficit familiare di apoproteina CII
ipertrigliceridemia familiare
ipercolesterolemie
ipercolesterolemia poligenica
ipercolesterolemia familiare (FH)
deficit familiare di apolipoproteina
B-100 (FDB)
Forme miste
iperlipoproteinemia
familiare tipo III
iperlipidemia a
fenotipi multipli
(iperlipidemia
familiare combinata)
IPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIARE
IPERLIPIDEMIA
FAMILIARE
COMBINATA
DISLIPIDEMIA
METABOLICA
LDL
LDL + VLDL
VLDL
HDL
IPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIARE
LDL
Ipercolesterolemie familiari



Le ipercolesterolemie familiari sono malattie su
base genetica caratterizzate da elevati livelli di
colesterolo plasmatico secondo i seguenti valori
in funzioni dell'età:
nell'adulto: colesterolo plasmatico > 250 mg/dl
e/o colesterolo LDL >175 mg/dl;
in età prepubere: colesterolo plasmatico >200
mg/dl e/o colesterolo LDL >130 mg/dl.
Ipercolesterolemia familiare
TIPO
IIA-IIB
COL-T
TG
HDL
LIPOPROTEINE
COL-T
TG
LDL
HDL
LDL+VLDL
↑↑
↑
↑↑
-
300-600 mg/dl (eterozigote)
400-1200 mg/dl (omozigote)
50-300 mg/dl
30-50 mg/dl
aumento del rischio coronarico
Per la diagnosi deve inoltre essere soddisfatto
almeno uno dei seguenti criteri:



presenza di ipercolesterolemia in un parente di primo
grado (genitori, fratelli, figli);
presenza di xantomatosi tendinea;
presenza di cardiopatia ischemica e/o aterosclerosi di
altri distretti nel paziente o in un parente di primo o
secondo grado prima dei 55 anni nel maschio e dei 60
nella donna;
La diagnosi di ipercolesterolemia
familiare può essere confermata da:

documentazione del deficit recettoriale;

identificazione del deficit genetico;


dimostrazione di livelli elevati di apoproteina B ( >130
mg/dl) nell'adulto;
presenza di almeno un allele e4 del gene
dell'apoproteina E.
Xantoma del tendine di Achille nella
ipercolesterolemia familiare eterozigote
Xantomi del tendine d’Achille
nell’ipercolesterolemia familiare
Xantomi tendinei nell’ipercolesterolemia
familiare
Xantomi eruttivi delle ginocchia
nell’ipercolesterolemia familiare
IPERLIPIDEMIA
FAMILIARE
COMBINATA
LDL + VLDL
Iperlipidemia familiare combinata
TIPO LIPOPROTEINE
IIB
LDL+VLDL
COL-T
TG
LDL
HDL
↑↑
↑↑
↑
-↓
COL-T
300-400 mg/dl
TG
HDL
250-500 mg/dl
30-50 mg/dl
Presenza di notevole variabilità fenotipica
aumento del rischio coronarico
Principali criteri per la diagnosi di
iperlipidemia familiare combinata




Presenza di elevati livelli plasmatici di
colesterolo, trigliceridi o di entrambi
Variabilità temporale del fenotipo lipoproteico
Presenza di differenti pattern lipoproteici nei
familiari affetti
Presenza di aumentati livelli plasmatici di
apolipoproteina B ( >100 mg/dl )
Alcune caratteristiche dell’iperlipidemia
familiare combinata
•
•
•
•
Frequente presenza di familiarità positiva per
diabete
Maggiore evidenza fenotipica in presenza di
soprappeso ed obesità
Difficile diagnosi in età infantile ed
adolescenziale
Discreta sensibilità alla dieta
DISLIPIDEMIA
METABOLICA
(Aterogena)
Nella sindrome
metabolica e nel
diabete
VLDL
Apo B
HDL
La dislipidemia nella sindrome metabolica
Aumentati
Diminuiti
 Trigliceridi
 HDL-C
 VLDL
 Apo A-I
 LDL piccole e
dense
 Apo B
ALCUNE CARATTERISTICHE DELLE TRE PIU’ FREQUENTI
DISLIPIDEMIE ATEROGENE
fenotipo
Ipercolesterolemia
familiare
IIA
CT
LDL
HDL
TG
causa
↑↑↑ ↑↑↑
-
-↑
genetica
Iperlipidemia
familare
combinata
IIA IIB
IV
↑↑-
↑↑-
-
Dislipidemia
metabolica
IV
-
-
↓
↑ ↑ - genetica
↑↑
Diabete,
SM
La Dislipidemia Metabolica


Una dislipidemia molto aterogena in
soggetti obesi e sedentari con “normali”
livelli di colesterolo LDL.
La sindrome metabolica può rappresentare una
via alternativa verso l’arteriosclerosi, nella quale
la malattia può svilupparsi in assenza di una
condizione di ipercolesterolemia.