Terapia farmacologica del diabete
Introduzione
Diabete mellito
- Tipo 1 – da distruzione immunomediata delle cellule b del pancreas
- Tipo 2 – gruppo eterogeneo caratterizzato da gradi variabili di insulinoresistenza, alterata secrezione insulinica e aumentata produzione di
glucosio
- Secondario a malattie del pancreas esocrino, a pancreasectomia, a
malattie endocrine (es. Cushing), all’uso di farmaci
- Gestazionale (complica il 4% delle gravidanze e di solito si risolve dopo il
parto)
Diagnosi
- Glicemia a digiuno <100 normale; >120-130 mg/dl (almeno 2 rilievi)
diabete
250
200
- Curva da carico di glucosio
150
N o rmale
100
Into llerante
50
0
0
30
60
90
120
Scopi della terapia farmacologica del diabete
Scopi della terapia del diabete:
- Alleviare i sintomi
- Raggiungere un buon compenso metabolico
- Prevenire le complicanze acute e croniche
La terapia del diabete si basa su:
- Monitoraggio
- Autocontrollo della glicemia, Hb glicata, fruttosamina, chetonuria
- Educazione
- Il paziente deve imparare ad autogestirsi
- Dieta
- Esercizio fisico
- Migliora la sensibilità all’insulina, riduce la glicemia a digiuno e
postprandiale, assicura effetti positivi metabolici, cardiovascolari e
psicologici
- Farmaci
Dieta (1)
- 40-45 cal/kg/dì: magro o giovane in crescita o che svolge attività fisica
- 30-35 cal/kg/dì: non obeso di media età
- 25 cal/kg/dì: sovrappeso o ospedalizzato
Suddivisione delle calorie nell’arco della giornata
-
2/11 colazione
3/11 pranzo
3/11 cena
tre spuntini da 1/11
Suddivisione delle calorie fra i vari costituenti
- 50-60% zuccheri (4 cal/g)
- 80% complessi (polisaccaridi: amidi di cereali e leguminose)
- 20% semplici
- 10-20% proteine (4 cal/g)
- 50% di origine vegetale
- <30% grassi (9 cal/g)
- privilegiare grassi di origine vegetale (ricchi di polinsaturi)
- grassi saturi <30%
Dieta (2)
Alcool (9 cal/g)
- Ridurre l’apporto: favorisce acidosi lattica, può aggravare neuropatia e
ipertrigliceridemia, ostacola gliconeogenesi
Fibre alimentari (crusca con almeno 40% di fibre)
- Aggiungerne alla dieta 40 g/dì: riducono colesterolo, trigliceridi e, con
meccanismo non chiaro, l’assorbimento dei carboidrati
Sali minerali e vitamine
- Sulla base del fabbisogno
Dolcificanti
- Saccarina
- Aspartame (ac. aspartico e fenilalanina)
Diabete mellito tipo 1
- Obiettivi ottimali da raggiungere
- Glicemia pre-prandiale 80-120 mg/dl
- Glicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dl
- Hb glicata <7%
Insulina s.c.
- Fabbisogno teorico 0.5-0.75 U/kg/dì
- Iniziare con
- dosaggio minore del fabbisogno previsto
- 2/3 al mattino e 1/3 alla sera
- 2/3 intermedia e 1/3 rapida
- Successivo adattamento del dosaggio sulla base di
- autocontrollo della glicemia preprandiale e prima di coricarsi
- Se somministrazioni multiple
- 40-50% insulina intermedia o protratta in 1-2 somministrazioni
(insulinizzazione)
- 50-60% insulina rapida suddivisa prima dei tre pasti (empiricamente o sulla
base del contenuto di carboidrati)
Insulina
- Umana e analoghe
- Semisintetica: ottenuta dalla suina sostituendo l’alanina con la treonina
al termine della catena b
- Biosintetica: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante da E. coli e,
più recentemente, dal lievito del pane
- Lispro: prodotta con la tecnica del DNA ricombinate con una lisina e una
prolina in posizione 28-29 invertita; azione rapida e breve
- Aspart: insulina pronta; differisce dalla umana per la sostituzione in
posizione 28 della catena b della prolina con acido aspartico
- Glargine: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante; azione inizia
dopo 1.5 h, la durata è di 20 h
- Suina
- Differisce da quella umana per un AA della catena b
- Bovina
- Differisce per tre AA da quella umana
La risposta anticorpale è massima con l’insulina bovina e minima con quella
umana
Oggi un nuovo trattamento deve iniziare con insulina umana o analoga
Durata di azione delle diverse insuline
Insuline
Inizio
(h)
Picco
(h)
Durata
effetto (h)
Lispro
0,1-0,5
0,5-2,5
3-4
Aspart
0,1,-0,3
0,5-1,5
4-6
Glargine
2-4
nessuno
20-24
Regolare
0,5-1
2-3
8-10
4-6
NPH
2-4
4-10
12-18
14-18
Lenta
2-4
4-12
12-20
16-20
Ultralenta
6-10
10-16
18-24
20
Rapide: lispro, aspart, regolare – Intermedie: NPH, Lenta
Protratte: Glargine, ultralenta
Durata
massima (h)
Schemi di trattamento con insulina
rapida
rapida
NPH/lenta
C
P
rapida
NPH/lenta
Ce
rapida
rapida
Glargine
C
P
Ce
Pc
Alcuni problemi particolari
- Iperglicemia del mattino
- Troppo cibo o basso dosaggio serale: aumentare dose serale NPH
- Effetto Somogy: iperglicemia del mattino dopo ipoglicemia notturna:
graduale riduzione del dosaggio serale
- Sindrome dell’alba: ridotta sensibilità tissutale all’insulina nelle prime
ore del mattino (5-8)
- Fattori che aumentano la richiesta di insulina
-
Aumento del peso
Aumento del cibo
Gravidanza
Infezioni
Ipertiroidismo, acromegalia, ipersurrenalismo
Farmaci iperglicemizzanti: cortisone, estroprogestinici,
difenilidantoina, diuretici
- Fumo
Diabete mellito tipo 2
- Obiettivi ottimali da raggiungere
- Glicemia pre-prandiale 80-120 mg/dl
- Glicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dl
- Hb glicata <7%
Calo ponderale in pazienti in sovrappeso
Antidiabetici orali
Insulina
- Se iperglicemia refrattaria alla terapia orale
- Se complicanze
- In gravidanza
- In condizioni in cui sono controindicati gli antidiabetici orali
Ipoglicemizzanti orali – Antidiabetici orali
- Solfaniluree
- Biguanidi
- Inibitori degli enzimi intestinali
- Glitazoni
- Meglitinidi
Solfaniluree (derivati sulfamidici)
Meccanismo d’azione
Stimolano la liberazione di insulina da parte del pancreas attraverso il
blocco dei canali del potassio ATP-dipendenti delle cellule dipendenti delle
cellule beta- pancreatiche. (SECRETOGOGHI);
Diminuiscono la liberazione di glucosio dal fegato;
Trattamenti protratti aumentano il numero dei recettori periferici
all’insulina.
Stimolazione della secrezione di insulina ad opera
del glucosio e dei derivati delle sulfaniluree
a) In stato di riposo, i canali K+ regolati dall’ATP sono aperti e quindi
è elevato il potenziale di membrana. Non vi è secrezione di
insulina.
b) ) Le solfaniluree si legano ad un recettore di membrana a livello
della cellula beta situato in prossimità dei canali del potassio. Tale
interazione determina un arresto del flusso di ioni potassio verso
l'esterno della cellula con conseguente depolarizzazione della
cellula beta e attivazione e apertura dei canali del calcio voltaggiodipendenti. L'aumentato afflusso degli ioni calcio nel citosol induce
la liberazione di insulina.
Solfaniluree – 1° generazione
- Tolbutamide cp 0.5 g: 1-4 cp/dì
- Clorpropamide cp 0.25 g: 1-2 cp/dì
Solfaniluree – 2° generazione
[sono solfaniluree con lunga durata d’azione per cui basta una sola dose (durante la prima
colazione) ed è preferibile in caso di insufficienza renale lieve-moderata.]
-
Glibenclamide cp 5 mg: 1-2 cp/dì
Glipizide cp 5 mg: 1-2 cp/dì
Glicazide cp 80 mg: ½ - 1 cp prima dei pasti
Glimepiride cp 2 mg: 1 cp/dì
Effetti collaterali
Crisi ipoglicemiche, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, iposodiemia,
potenziamento azione insulinica, aumento di peso.
Interferenze farmacologiche
- Farmaci che antagonizzano l’effetto ipoglicemizzante
Diuretici tiazidici, corticosteroidi, estrogeni, fenilidantoina.
- Farmaci che potenziano l’effetto ipoglicemizzante
Cumarinici, salicilati, fenilbutazone, propanololo, clofibrato, etanolo.
Solfaniluree
Di scelta nei pazienti normopeso
Controindicate in gravidanza, allattamento, insufficienza
renale, cirrosi epatica, allergie, condizioni acute di “stress”
(infezioni, episodi cardiovascolari acuti, interventi chirurgici)
Biguanidi
-
Aumentano la penetrazione intracellulare del glucosio a livello periferico
Diminuiscono la gluconeogenesi epatica
Diminuiscono l’assorbimento intestinale del glucosio
Aumentano la glicolisi anaerobica intracellulare e la lipolisi dei tessuti
adiposi
- Inibiscono il glucagone
Di scelta nei pazienti in sovrappeso
Non provocano ipoglicemie
Agiscono solo nei diabetici
Vanno sospese prima di interventi chirurgici o indagini con mezzo di
contrasto (angiografie, urografie, ecc) che possono ridurre
temporaneamente la funzione renale e predisporre all’acidosi lattica
Biguanidi
- Metformina cp 500 mg: 2-4 cp/dì
- Fenformina (in commercio solo in associazione a solfaniluree)
Farmacocinetica
La metformina viene assunta per via orale e viene assorbita a livello
intestinale e nel plasma circola in forma libera. Il farmaco non viene
metabolizzato ed è eliminato come tale attraverso le urine.
La sua emivita è di circa 1,5-3 ore.
Effetti collaterali
Nausea, astenia, vomito, stipsi, diarrea (nel 3-5% dei casi la diarrea può
essere persistente e di fronte a ciò bisogna sospendere l'uso del farmaco),
sapore metallico in bocca, dimagrimento.
L'uso cronico della metformina può limitare l'assorbimento di vitamina B12,
(supplementazione parenterale).
Acidosi lattica letale.
Controindicazioni all’impiego delle biguanidi
Insufficienza epatica o renale, ipossia tissutale, abuso di alcoolici
(aumentato rischio di acidosi metabolica), pancreatite, dopo
interventi chirurgici, terapia intensiva, anziani, gravidanza, storia
di acidosi lattica, impiego di mezzi di contrasto ev.
Interazioni
È bene non eccedere con l'alcol in quanto può aumentare il
rischio di acidosi metabolica.
Gli inibitori delle monoammino ossidasi (iMAO, farmaci ad azione
antidepressiva) possono aumentare gli effetti ipoglicemizzanti
della metformina.
La cimetidina (un antagonista del recettore H2 per l‘istamia usato
nella terapia dell'ulcera peptica) è in grado di diminuire
l'escrezione renale della metformina provocandone un aumento
dei livelli ematici
Inibitori degli enzimi intestinali
Acarbosio cp 100 mg
In monoterapia, associati alla dieta o in associazione ad una
solfanilurea riducono la glicemia post-prandiale e l’Hb glicata
Meccanismo d’azione:
Oligosaccaride (pseudotetrasaccaride) di origine microbica, rallenta
l’assorbimento degli zuccheri inibendo gli enzimi intestinali alfaglicosidasi che degradano i polisaccaridi a livello della mucosa del
tenue.
Il farmaco possiede un effetto antiiperglicemico ma non
ipoglicemizzante; infatti con l'inibizione di questi enzimi (competitiva e
reversibile) si determina un ritardo dose-dipendente nella digestione
dei carboidrati, per cui il glucosio viene liberato e assorbito più
lentamente nel circolo sanguigno.
In tal modo l'acarbosio riduce gli incrementi glicemici post-prandiali e
determina un calo dei livelli glicemici medi e delle loro escursioni
giornaliere.
Effetti collaterali :
Dolore addominale, flatulenza, diarrea, meteorismo.
[In uno studio clinico controllato, in circa 1.100 pazienti
trattati con acarbosio (50-150-300 mg/die), l'incidenza di
dolore
addominale,
diarrea
e
flatulenza
risultava
rispettivamente pari al 21%, 33% e 71%]
Ridotto assorbimento del Fe.
Può essere associato a solfaniluree, ma non a metformina.
Controindicazioni:
Gravidanza, enteropatie
Glitazoni
- Rosiglitazone
- Pioglitazone
- Unico approvato dalla FDA per l’uso in
associazione all’insulina
- Troglitazone [ritirato dal commercio per
tossicità epatica (90) e grave tossicità epatica
(63 casi fatali)]
Glitazoni
Meccanismo di azione
Riduce le resistenze all’insulina, la gluconeogenesi, la
liberazione di glucosio, la sintesi di trigliceridi nel fegato, la
liberazione di acidi grassi nel tessuto adiposo, aumenta la
captazione e l’utilizzazione di glucosio nel muscolo
scheletrico
Riduce glicemia e ipertrigliceridemia, non provoca
ipoglicemia, può determinare aumento ponderale
Effetti collaterali
Generalmente ben tollerati
Aumento di peso, edema,
anemia e riduzione della pressione arteriosa.
Tossicità epatica (farmaci di recente uso clinico) non
dovrebbero essere utilizzati in pazienti con insufficienza
epatica.
Indicazione
L’uso dei glitazoni in monoterapia solo come seconda
scelta.
Meglitinidi
Repaglinide
Pur essendo strutturalmente diversa dalle sulfaniluree, come
queste ultime abbassa il livello di glucosio nel sangue stimolando il
rilascio di insulina dal pancreas; la sua attività dipende perciò dalla
presenza di cellule beta pancreatiche funzionanti.
Meccanismo di azione
Sia la repaglinide che le sulfaniluree si legano ad un recettore di
membrana a livello della cellula beta situato in prossimità dei canali
del potassio. Tale interazione determina un arresto del flusso di ioni
potassio verso l'esterno della cellula con conseguente
depolarizzazione della cellula beta e attivazione e apertura dei
canali del calcio voltaggio-dipendenti. L'aumentato afflusso degli
ioni calcio nel citosol induce la liberazione di insulina.
La differente lipofilia dei due tipi di farmaci, con una conseguente
diversa affinità per il sito recettoriale, potrebbe rendere conto della
più rapida azione ipoglicemizzante della repaglinide.
Può essere impiegato solo o in associazione alla metformina
Repaglinide
Farmacocinetica (1)
Il farmaco va assunto 15 minuti prima dei pasti ma l'intervallo può
oscillare da 30 minuti a immediatamente prima;
il dosaggio iniziale per pazienti non precedentemente trattati o con
emoglobina glicosilata (HbA1c ) < 8% è in genere di 0,5 mg prima di ogni
pasto. Per quelli già in trattamento con ipoglicemizzanti orali o con
HbA1c > o = 8% il dosaggio iniziale è di 1-2 mg prima di ogni pasto. Con
aggiustamenti progressivi in base al monitoraggio del glucosio ematico
il dosaggio può arrivare ad un massimo di 4 mg per 4 pasti al giorno.
Dopo ogni variazione di dose deve intercorrere almeno 1 settimana
prima di valutare la risposta. Se si salta un pasto, la compressa non va
assunta.
La dose iniziale e le modalità di aggiustamento progressivo sono le
stesse anche per la terapia di associazione con metformina.
Repaglinide
Farmacocinetica (2)
Dopo somministrazione orale il farmaco viene rapidamente e
completamente assorbito;
le concentrazioni plasmatiche di insulina cominciano ad aumentare
dopo 30 minuti, con un aumento massimo dopo un'ora, in
concomitanza con il picco plasmatico del farmaco, e ritornano ai
valori basali dopo 4-6 ore (prima del pasto successivo). Stesso
andamento ha la diminuzione del glucosio plasmatico.
La repaglinide viene rapidamente metabolizzata nel fegato e i
metaboliti sono escreti per lo più con la bile.
Il farmaco ha un'emivita plasmatica di circa un'ora. Nei pazienti
anziani la farmacocinetica del farmaco non cambia.
In caso di insufficienza epatica le concentrazioni plasmatiche sono
risultate più elevate.
Repaglinide
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati della repaglinide sono rari e
comprendono: ipoglicemia, dolori addominali, stitichezza,
diarrea, nausea, vomito, disturbi della vista, reazioni da
ipersensibilità quali prurito e rash, mal di schiena,
artralgie, mal di testa, parestesie.
Fra i pazienti che hanno assunto il farmaco per 3-6-12 mesi
(circa 1500 pazienti fra i vari studi condotti), il 13% ha
interrotto il trattamento per la comparsa di effetti
indesiderati (vs 14% delle sulfaniluree di confronto,
glibenclamide e glipizide).
Repaglinide
Controindicazioni
Il farmaco è controindicato in caso di chetoacidosi
diabetica e diabete di tipo 1.
Resta da accertare l'innocuità in gravidanza (elevati livelli
glicemici in gravidanza sono associati ad una più elevata
incidenza di malformazioni congenite ma per mantenere
la glicemia più vicino possibile alla norma viene
raccomandato l'impiego dell'insulina).
La
repaglinide
è
sconsigliata
anche
durante
l'allattamento per la potenziale comparsa di ipoglicemia
nel bambino.
Repaglinide
Interazioni
Induttori enzimatici come rifampicina e carbamazepina possono accelerare il
metabolismo della repaglinide;
Inibitori del citocromo P450 come il ketoconazolo, il miconazolo e
l'eritromicina possono inibirlo;
La somministrazione concomitante di gemfibrozil (farmaco utilizzato per
diminuire i livelli ematici dei lipidi per stimolazione della lipoprotein lipasi)
può provocare un aumento e un prolungamento dell'effetto ipoglicemizzante
della repaglinide in seguito all'inibizione del metabolismo da parte del
CYP2C8 ( aumento del rischio di ipoglicemia);
L'azione della Repaglinide può essere inoltre potenziata da numerosi farmaci
(es. FANS, salicilati, sulfamidici, cumarinici, MAO-inibitori) con perdita del
controllo glicemico.
La somministrazione contemporanea di farmaci che provocano iperglicemia
(diuretici tiazidici, corticosteroidi, fenotiazine, ormoni tiroidei, contraccettivi
orali, simpaticomimetici) determina perdita del controllo glicemico.
Iperdislipidemie
Dieta
-
Farla per alcuni mesi prima di iniziare terapia farmacologica
Ipocalorica, se eccesso ponderale
Colesterolo <300 mg/dì
Grassi <30% (10% saturi, 10% monoinsaturi, 10% polinsaturi)
Se ipertrigliceridemia: no alcool, ipoglicidica, povera di grassi
Alcuni suggerimenti:
- Evitare cibi ricchi in colesterolo: uova, carni grasse, fegato
- Preferibili gli acidi grassi vegetali (olio di mais, di soia crudi) a quelli
animali (burro, latte intero, panna, insaccati, certi formaggi)
- Abbondanti fibre vegetali: frutta, crusca, verdura
- Utili le leguminose: fagioli, piselli ecc.
- Dieta a base di soia
- Uso controllato di caffè e alcoolici
- Non fumare
Attività fisica
- Se fatta costantemente (30-40 minuti di esercizio aerobico 3-4 volte alla
settimana) aumenta HDL e riduce LDL e VLDL
Incremento dei decessi per cardiopatia coronarica con l’incremento
del colesterolo totale
Decessi per
CHD / 1000 pazienti / 6 anni
15
11,06
10
7,14
5,60
4,18
5
3,23
0
4,68
4,71–5,22
5,25–5,69
5,72–6,31
Quintili di colesterolo totale (mmol/l)
CHD = coronary heart disease – cardiopatia coronarica
Tratto da Stamler J et al JAMA.
6,34
Statine- Inibitori della HMG-CoA reduttasi
–Simvastatina cp 10-20 mg
Riduce colesterolemia del 40%
- Pravastatina cp 20 mg
- Riduce colesterolemia del 35%
- Fluvastatina cp 40 mg
- Riduce colesterolemia del 25%
- Atorvastatina cp 10-20-40 mg
- Riduce colesterolemia del 50% e trigliceridi
La scelta iniziale fra le diverse molecole dipende dal grado di
diminuzione della colesterolemia si vuole raggiungere
The
Mevalonate
Pathway
The mevalonate
pathway
Acetyl-CoA
HMG-CoA
Acetyl-CoA
Statins
Geranylgeranylated
X
HMG-CoA Reductase
HMG-CoA
Mevalonate
HMG-CoA Reductase
Squalene
Statins
Isopentenyl-PP
Mevalonate
Farnesyl Transferase
Cholesterol
protein
Geranyl-PP
Farnesyl-PP
Farnesyl-PP
Farnesylated proteins
Squalene
Cholesterol
Prenylated Proteins
Trans Trans
Geranygeranyl-PP
Dolichols
2-cis Geranylgeranyl-PP
Geranylgeranyl
Transferase
Ubiquinones
all-trans Geranylgeranyl-PP
Dolichols
Ubiquinone
STATINE DI I GENERAZIONE
MEVASTATINA e’ stata la prima sostanza
scoperta, è stato isolata da colture di specie
di Penicillum.
LOVASTATINA è un analogo della
mevastatina, con aggiunto un gruppo
metile, è stato isolato da colture di
Aspergillus. Molecola lipofila, emivita:
2-3 ore.
PRAVASTATINA
è anch’esso un
analogo della mevastatina, con aggiunto
un gruppo idrossilico. Molecola idrofila,
emivita: 1 ora.
STATINE DI II GENERAZIONE
SIMVASTATINA
di
derivazione
semisintetica, chimicamente modificata.
Molto simile alla lovastatina.
STATINE DI III GENERAZIONE
FLUVASTATINA
è una
sintetizzata
chimicamente.
idrofila, ha una breve emivita.
molecola
Molecola
STATINE DI IV GENERAZIONE
ATORVASTATINA di derivazione sintetica. Molecola lipofila, con una
lunga emivita (13-16 ore).
CERIVASTATINA di derivazione sintetica. Molecola idrofila, emivita:
2-3 ore. E’ circa 100 volte più potente rispetto alle altre statine.
FARMACOCINETICA
Monosomministrazione serale (la sintesi del colesterolo è massima fra le 24 e le 3)
Effetto massimo dopo 4-6 settimane
Lovastatina: 30% di assorbimento
Simvastatina: 85% di assorbimento
Pravastatina: 30% assorbimento
Fluvastatina: assorbita quasi completamente
Hanno tutte un esteso effetto di primo passaggio che, per la
lovastatina e la simvastatina, serve per dare origine al farmaco
attivo.
Sono strettamente legate alle proteine plasmatiche
Vengono metabolizzate dal fegato ed escrete quasi completamente
per via intestinale.
Vengono generalmente somministrate in unica dose serale, perchè la
sintesi di colesterolo segue un ritmo circadiano, aumentando la notte.
EFFETTI COLLATERALI
Sono farmaci molto maneggevoli.
Gli effetti collaterali sono scarsi e simili fra le diverse molecole
e consistono in:
disturbi intestinali, mialgie, rabdomiolisi, cefalea, nausea, prurito,
aumento transaminasi
ATTENZIONE: non somministare a donne gravide perchè può
provocare danni molto gravi al feto.
.
Ezetimibe
L’Ezetimibe è un inibitore specifico e potente dell’assorbimento
del colesterolo alimentare e biliare
OH
OH
N
F
O
F
Tratto da Catapano A Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10.
In commercio in Italia dal novembre ’05 solo in associazione con la
simvastatina (ezetimibe 10 mg + simvastatina 10-20-40 mg)
Tappe dell’assorbimento del colesterolo
• Emulsificazione
• Trasferimento dalle
micelle bile-acido
all’orletto a spazzola
• Trasporto al reticolo
endoplasmatico
• Esterificazione (ACAT)
• Incorporazione nei
chilomicroni
• Secrezione dalla
superficie baso-laterale
• Ingresso nel sistema
linfatico
Il colesterolo viene assorbito
specificatamente dagli enterociti
Captazione di un analogo fluorescente del colesterolo
nell’intestino tenue di hamster
Tratto da Sparrow CP et al J Lipid Res 1999;10:1747-1757.
Ezetimibe — Meccanismo d’azione
• Inibitore selettivo dell’assorbimento del colesterolo alimentare e
biliare dotato di elevata potenza
– Inibisce la captazione del colesterolo a livello della parete
intestinale e si localizza a livello dell’orletto a spazzola
– Può agire su un trasportatore del colesterolo (oggetto di
ricerca in corso)
– Vasti studi preclinici hanno mostrato un meccanismo diverso
da quello delle resine, delle margarine con steroli vegetali,
delle statine o dei fibrati
• L’Ezetimibe in associazione con altri agenti ipolipemizzanti dotati
di meccanismi diversi può determinare riduzioni addizionali del CLDL
Tratto da Catapano A Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10; van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748-1754;
Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710-716; Bays H Expert Opin Investig Drugs
2002;11:1587-1604.
Ezetimibe e metabolita dell’Ezetimibe
O
OH
OH
OH
HO
O
HO
F
N
OH
O
Ezetimibe
O
F
F
N
O
Ezetimibe
Glucuronide
F
La principale via metabolica per l’Ezetimibe è la coniugazione a
glucuronide
Tratto da Patrick JE et al Drug Metab Dispos
2002;30:430-437.
Il metabolita glucuronide è più
potente dell’Ezetimibe nell’inibire
l’assorbimento del colesterolo
24,000
Attività inibitoria
sull’assorbimento del
colesterolo in ratti con dotto
biliare incannulato
18,000
Ezetimibe
12,000
Metabolita
glucuronide
6000
0
Controllo
0,003 mg/kg
14C
0,01 mg/kg
0,003 mg/kg
0,01 mg/kg
DPM = disintegrazioni per minuto del colesterolo 14C radiomarcato
Tratto da van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748-1754.
L’Ezetimibe inibisce potentemente il trasporto del
colesterolo attraverso la parete intestinale
Sequestranti
degli acidi biliari
XX
Steroli/
stanoli
Sintesi
Colesterolo libero
CE
X
Sottile
strato
mucoso
Formazione
della placca
Remnant
Statine
Orletto a
spazzola
Colesterolo
X
Dieta
Acidi biliari
CL
Micelle
ENTEROCITA
Biosintesi CL
Colesterolo
Esterificato(CE)
ACAT
X
Sangue
CE
Chilomicroni
Inibitori dell’assorbimento del colesterolo (Ezetimibe)
CL= colesterolo libero
Tratto da Mahley RW, Bersot TP. In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York, McGrawHill, 2001:971-1001; van Heek M et al Br J Pharmacol 2001;134:409-417; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710-716.
Ezetimibe — Farmacologia
•
Inibitore molto potente dell’assorbimento intestinale del colesterolo che non
influenza l’assorbimento dei trigliceridi, degli acidi biliari e delle vitamine
liposolubili.
•
Rapidamente assorbito, largamente coniugato a glucuronide a livello intestinale e
sottoposto a circolo enteroepatico.
•
Localizzato sulla superficie degli enterociti dove inibisce il trasportatore di
colesterolo
•
La lunga emivita (22 ore) permette la monosomministrazione giornaliera (am/pm)
•
L’Ezetimibe non viene metabolizzato dal sistema del citocromo P-450 (CYP-450)
•
La colestiramina, i fibrati e la ciclosporina influenzano la farmacocinetica
dell’Ezetimibe
•
Deve essere usata cautela quando si inizia la terapia con Ezetimibe in contesti
terapeutici che includono l’uso di ciclosporina
Tratto da Catapano A Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10; van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748-1754;
Bays HE et al Clin Ther 2001;23:1209-1230; Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Patrick JE et al Drug Metab Dispos
2002;30:430-437; Ezzet F et al Clin Ther 2001;23:871-885.
L’Ezetimibe in associazione con altri
agenti
ipolipemizzanti
dotati
di
meccanismi diversi può determinare
riduzioni addizionali del C-LDL
In commercio in Italia dal novembre ’05 solo in
associazione con la simvastatina (ezetimibe 10
mg + simvastatina 10-20-40 mg)
Ezetimibe associato con
simvastatina Efficacia sul C-LDL
Variazione % media dal basale
del C-LDL calcolato (settimana 12)
Ezetimibe 10 mg
+
simvastatina 10 mg
Simvastatina
10 mg
20 mg
40 mg
–36*
–36*
80 mg
0
–10
–20
–27*
–30
–40
–44
–44
–50
–60
*p<0.01 terapia di associazione vs. stania da sola
Tratto da Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134.
Ezetimibe + statina a bassa dose vs statina a dose elevata
Efficacia sul C-LDL
Ezetimibe
10 mg +
Atorvastatina atorvastatina
80 mg
10 mg
(n=62)
(n=65)
Ezetimibe
10 mg +
Simvastatina simvastatina
80 mg
10 mg
(n=67)
(n=67)
Ezetimibe
10 mg +
Pravastatina pravastatina
40 mg
10 mg
(n=69)
(n=71)
Variazione % media alla
settimana 12
0
–10
–20
–31
–30
–40
–50
–44
–54
–34
–44
–53
–60
Tratto dalla Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Dati di Registrazione, MSP; Ballantyne CM et al Circulation
2003;107:2409-2415; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134.
Concentrazione plasmatiche
medie di simvastatina (ng/ml)
Associazione con le statine
3,0
Simvastatina 10 mg (n=12)
2,5
Simvastatina 10 mg + ezetimibe 0,25 mg (n=11)
Simvastatina 10 mg + ezetimibe 1 mg (n=12)
2,0
Simvastatina 10 mg + ezetimibe 10 mg (n=11)
1,5
1,0
0,5
0,0
–0,5
0
6
12
18
24
Tempo (ore) dopo l’ultima dose (giorno 14)
Tratto da Kosoglou T et al. Presented at 3rd International Congress on Coronary Artery Disease–From
Prevention to Intervention. October 2–5, 2000.
RESINE LEGANTI I SALI BILIARI
Sono disponibili due molecole:
COLESTIRAMINA
COLESTIPOLO CLORIDRATO
Dal punto di vista chimico sono resine che legano anioni:
La colestiramina non è solubile in
acqua, ma è molto igroscopica
Il colestipolo è idrosolubile
e molto igroscopico
MECCANISMO D’AZIONE
In condizioni fisiologiche, il 95% dei sali biliari secreti nel lume
intestinale è riassorbito e riutilizzato.
Queste resine legano gli acidi biliari scambiando ioni Cl- con
cariche negative presenti sugli acidi biliari.
L’azione ipocolesterolemizzante è dovuta al fatto che le
resine, somministrate per os, non vengono assorbite e
restano nell’intestino tenue.
In questo modo, legando gli acidi biliari, ne impediscono il
riassorbimento, obbligando l’epatocita ad utilizzare
molecole di colesterolo per la neosintesi degli acidi biliari.
La necessità di colesterolo induce inoltre nell’epatocita:
aumento dei livelli di recettori per le LDL, per captare più
colesterolo dal circolo
attivazione dell’enzima HMGCoA reduttasi, per aumentare la
neosintesi di colesterolo
EFFETTI COLLATERALI
A livello sistemico non hanno praticamente effetti, perché
non vengono assorbiti
Danno problemi a livello intestinale, come stipsi e nausea e,
soprattutto, la compliance del paziente è molto scarsa
ATTENZIONE ALL’INTERAZIONE CON L’ASSORBIMENTO DI ALTRI FARMACI: è una
INTERAZIONE di tipo FARMACOCINETICO, perché le resine legano
farmaci con carica negativa come:
diverse classi di vitamine
anticoagulanti orali
glicosidi cardioattivi
diuretici
b-bloccanti
antibiotici
e ne impediscono l’assorbimento
E’ importante avvertire il paziente di prendere altri farmaci almeno
1 ora prima o 4 ore dopo l’ingestione delle resine
NIACINA
E’ stato il primo farmaco ipolipemizzante introdotto nel 1955.
Dal punto di vista chimico è
COMPLESSO DELLA VITAMINA B IDROFILO
e fisiologicamente esplica le sue funzioni quando è convertito
a NAD o NADP
La sua azione ipolipemizzante, tuttavia, non è legata a questa
azione fisiologica ed è ancora sconosciuta.
Sembra che agisca
inibendo la lipolisi
nel tessuto adiposo,
con
conseguente
riduzione
della
sintesi epatica di
VLDL
EFFETTI COLLATERALI
Gli effetti collaterali sono frequenti e caratterizzati
da vasodilatazione associata a prurito al viso ed alle
parti superiori del tronco. Il fenomeno va incontro a
diminuzione spontanea.
E’ un fenomeno che sembra mediato dalle
prostaglandine, in quanto la somministrazione di
acido acetilsalicilico allevia la sintomatologia.
Altri effetti collaterali importanti sono a carico del
fegato,
con
aumento
delle
transaminasi
e
possibilità di ittero.
Sono effetti che possono scomparire aggiustando la
dose di farmaco.
PROBUCOLO
E’ un antiossidante molto lipofilo usato da tempo
nell’industria.
Sperimentalmente è stato dimostrato che inibisce i
fenomeni aterosclerotici in animali da esperimento
ipercolesterolemici, supportando quindi l’ipotesi che i
fenomeni ossidativi a carico delle LDL sono una
importante tappa nella patogenesi di questi fenomeni.
Diminuisce la colesterolemia fino al 20%,
senza effetti sulla trigliceridemia
E’ utilizzato in terapia soprattutto per
il suo effetto antiossidante
DERIVATI DELL’ACIDO FIBRICO:
CLOFIBRATO E GEMFIBROZIL
Sono una famiglia di farmaci dei quali il capostipite è il
clofibrato.
Non vengono più molto utilizzati, perchè è stato dimostrato che
riducono di circa il 9% la colesterolemia, ma non riducono il
rischio di accidenti cardiovascolari.
In seguito a somministrazione di clofibrato, si ottiene una riduzione
dei livelli di VLDL, un modesto aumento delle HDL ed un effetto
variabile sulle LDL.
Il clofibrato attiva la
lipoproteina lipasi a
livello endoteliale
FARMACOCINETICA
Tutti i farmaci della famiglia sono ben assorbiti per os.
Hanno un elevatissimo legame (95%) con l’albumina
plasmatica.
Sono generalmente ben tollerati, con scarsi effetti
collaterali gastrointestinali.
ATTENZIONE alla competizione con altri
farmaci (es. anticoagulanti orali) per i siti di
legame alle proteine plasmatiche