I nuovi anticoagulanti orali
Fulvio POMERO
Medicina Interna
S. Croce e Carle
Cuneo
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
INTERAZIONI ALIMENTARI
TEMPO in RANGE TERAPEUTICO
48% degli eventi tromboembolici
TTR ~ 60%
44% degli eventi emorragici
Oake N et al. CMAJ 2007;176:1589-94
Schirmer SH et al. JACC 2010; 56: 2067-76
DABIGATRAN
RIVAROXABAN
APIXABAN
Inibitore diretto
TROMBINA
Inibitore diretto
FXa
Inibitore diretto
FXa
Biodisponibilità
6.5%
80%
50%
Via di somministrazione
Orale
Orale
Orale
Pro-farmaco
SI
NO
NO
Interazioni alimentari
NO
NO
NO
Clearance renale
85%
66% (36% immodif.)
27%
Emivita (T1/2)
14-17 h
7-11
12 h
T max
0.5-2 h
2-4 h
3h
Meccanismo d’azione
Interazioni
farmacologiche
P-gp inhibitors
P-gp inducers
(Es: amiodarone)
CYP3A4 inhibitors
CYP3A4 inducers
P-gp inhibitors
CYP3A4 inhibitors
CYP3A4 inducers
P-gp inhibitors
Ansell J. Haematology 2010; 2010: 221-228
Profilassi in chirurgia ortopedica maggiore
Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011; 62: 41-57
EFFICACY
Eriksson BIet al. Annu Rev Med 2011; 62: 41-57
BLEEDING RISK
Eriksson BIet al. Annu Rev Med 2011; 62: 41-57
DABIGATRAN (PRADAXA)
Prevenzione di episodi di Tromboembolismo Venoso (TEV) in pazienti sottoposti a
chirurgia sostitutiva elettiva del ginocchio o a chirurgia sostitutiva elettiva
dell’anca : la dose raccomandata di Pradaxa è di 220 mg una volta al giorno, assunta sotto
forma di 2 capsule da 110 mg. Il trattamento deve iniziare per via orale entro 1 – 4 ore dalla
conclusione dell’intervento con una capsula e continuare dal giorno successivo con 2
capsule una volta al giorno.
Tempo: chirurgia sostitutiva elettiva del ginocchio: 10 giorni.
chirurgia sostitutiva elettiva dell’anca: 28 - 35 giorni.
RIVAROXABAN (XARELTO)
La dose raccomandata è di 10 mg di rivaroxaban una volta al giorno per via orale. La dose
iniziale deve essere assunta 6 - 10 ore dopo l'intervento, a condizione che sia stata ottenuta
l'emostasi.
Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore all'anca: trattamento di 5 sett..
Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore al ginocchio:trattamento di 2 sett.
Terapia del TEV
Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011; 62: 41-57
(%)
TEV acuto (1° mese)
45
TEV acuto (2-3 mese)
TEV ricorrente
40
RRR = 80%
40
rischio di recidiva
35
30
25
15
20
10
15
10
5
0
8%
2%
3%
Kearon C et al N Engl J Med 1997;336:1507-1511
Placebo
N° 2550
TEV
confermato
obiettivamente
N° 1275
Double dummy
DABIGATRAN ETEXILATO
(150 mg bid)
Placebo
R
N° 1275
WARFARIN
Terapia
Parenterale
(5-10 gg)
Placebo
Osservazione di
30 giorni
Single dummy
WARFARIN (INR 2-3)
6 MESI
Schulman S et al. NEJM 2009; 361: 2342-2352
Efficacy outcome
Recurrent venous thromboembolism
Event rate
DABIGATRAN
2.4 %
WARFARIN
2.1 %
p< 0.001 for non inferiority
Schulman S et al. NEJM 2009; 361: 2342-2352
RR 71%
Event rate (any bleeding)
P < 0.001
WARFARIN
21.9 %
DABIGATRAN
16.1 %
Event rate ( major bleeding)
P=0.38
WARFARIN
1.9 %
DABIGATRAN
1.6 %
Safety outcome
Major bleeding / any bleeding
Schulman S et al. NEJM 2009; 361: 2342-2352
TVP
confermata
senza EP
sintomatica
15 mg bid
N° 2900
R
RIVAROXABAN
20 mg od
gg 21
Periodo di trattamento predefinito (3-6-12 mesi)
Enoxaparina 1 mg/Kg bid per almeno 5 gg
Osservazione di
30 giorni
RIVAROXABAN
+
EP o TVP
confermata
che abbia
completato i 6-12
mesi di
rivaroxaban o
VKA
RIVAROXABAN 20 mg od
N° 1197
R
Periodo di trattamento predefinito (6-12 mesi)
Osservazione di
30 giorni
VKA (INR 2-3)
Placebo
EINSTEIN investigators NEJM 2010; 363: 2499-2510
Efficacy outcome
Recurrent venous
thromboembolism
Event rate
p< 0.001 for non inferiority
RIVAROXABAN
2.1 %
Enox- WARFARIN
3.0 %
Safety outcome
Major bleeding or clinically
relevant nonmajor bleeding
P= 0.77
Event rate
RIVAROXABAN
8.1 %
Enox- WARFARIN
8.1 %
EINSTEIN investigators NEJM 2010; 363: 2499-2510
TVP
confermata
che abbia
completato i 6-12
mesi di
rivaroxaban o
VKA
15 mg bid
R
RIVAROXABAN
20 mg od
gg 21
Periodo di trattamento predefinito (3-6-12 mesi)
N° 3300
Enoxaparina 1 mg/Kg bid per almeno 5 gg
Osservazione di
30 giorni
EP
confermata
Con o senza
TVP
sintomatica
RIVAROXABAN
N° 2900
+
VKA (INR 2-3)
RIVAROXABAN 20 mg od
N° 1197
R
Periodo di trattamento predefinito (6-12 mesi)
Osservazione di
30 giorni
TVP
confermata
senza EP
sintomatica
Placebo
EINSTEIN investigators NEJM 2010; 363: 2499-2510
Efficacy outcome
Recurrent venous
thromboembolism
p< 0.001 for superiority
Event rate (Efficacy outcome)
RIVAROXABAN
1.3 %
Enox- WARFARIN
7.1 %
Event rate (Safety outcome)
Major or clinically
relevant non major
Major bleeding
RIVAROXABAN
6.0 %
0.7
Enox- WARFARIN
1.2 %
p < 0.001
p = 0.11
0
EINSTEIN investigators NEJM 2010; 363: 2499-2510
Profilassi dello stroke nella Fibrillazione Atriale
Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011; 62: 41-57
ANTITROMBOTICI nella FIBRILLAZIONE ATRIALE
Riduzione rischio relativo (%)
TAO vs Controlli
ASA vs Controlli
TAO vs ASA
0
-10
-20
-22
-30
-40
-40
-50
-60
-70
-64
Hart RG et al. Ann Int Med 2007;146:857-67
Fibrillazione Atriale non valvolare
con almeno 1 fattore di rischio aggiuntivo
PROBE = Prospective
Randomized Open Trial with
Blinded Adjudication of Events
Warfarin
(INR 2.0-3.0)
N=6000
R
Dabigatran etexilato
110 mg bid
N=6000
Dabigatran etexilato
150 mg bid
N=6000
• Endpoint primario di EFFICACIA = stroke o embolismo sistemico
• Endpoint primario di SICUREZZA = sanguinamenti maggiori
Connolly S et al. NEJM 2009; 361: 1139-1151
CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI
Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg
Warfarin
Randomized
6015
6076
6022
Mean age (years)
71.4
71.5
71.6
Male (%)
64.3
63.2
63.3
CHADS2 score (mean)
2.1
2.2
2.1
32.6
34.7
32.7
32.2
35.2
32.6
30.9
37.0
32.1
Prior stroke/TIA (%)
19.9
20.3
19.8
Prior MI (%)
16.8
16.9
16.1
CHF (%)
32.2
31.8
31.9
Baseline ASA (%)
40.0
38.7
40.6
Warfarin Naïve (%)
49.9
49.8
51.4
0-1 (%)
2
(%)
3+ (%)
Connolly S et al. NEJM 2009; 361: 1139-1151
Ictus o embolismo sistemico
RR 0.91 (95% CI: 0.74–1.11)
P <0.001 (NI)
RR 0.66 (95% CI: 0.53–0.82)
P <0.001 (sup)
3,50
% per anno
3,00
RRR
34 %
2,50
2,00
1,50
1,69
1,53
1,00
1,11
0,50
0,00
D110 mg BID
D150 mg BID
Warfarin
Connolly S et al. NEJM 2009; 361: 1139-1151
SANGUINAMENTI MAGGIORI
RR 0.80 (95% CI: 0.69–0.93)
p=0.003 (sup)
RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07)
RRR
20 %
3,50
3,36
% per anno
3,00
2,50
p=0.31 (sup)
3,11
2,71
2,00
1,50
1,00
0,50
0,00
D110 mg BID
D150 mg BID
Warfarin
Connolly S et al. NEJM 2009; 361: 1139-1151
SANGUINAMENTI
INTRACRANICI
RR 0.31 (95% CI: 0.20–0.47)
P< 0.001 (sup)
RR 0.40 (95% CI: 0.27-0.60)
P< 0.001 (sup)
1,00
% per anno
0,80
RRR
69 %
0,60
RRR
60 %
0,74
0,40
0,20
0,30
0,23
0,00
D110 mg BID
D150 mg BID
Warfarin
Connolly S et al. NEJM 2009; 361: 1139-1151
SANGUINAMENTI MAGGIORI
Caratteristiche
p-value
p-value
D
D
Warfarin
110 mg 150 mg
110 vs. W 150 vs. W
Numero di pazienti (n)
6015
6076
6022
Sanguinamenti maggiori
2.71
3.11
3.36
0.003
0.31
-Pericolosi per la vita
1.22
1.45
1.80
<0.001
0.037
- Non pericolosi per la vita
1.66
1.88
1.76
0.56
0.47
- Gastrointestinali
1.12
1.51
1.02
0.43
<0.001
Connolly S et al. NEJM 2009; 361: 1139-1151
TOLLERABILITA‘
Dispepsia *
Dispnea
Vertigini
Edema periferico
Fatica
Tosse
Dolore toracico
Artralgia
Dolore alla schiena
Nasofaringiti
Diarrea
Infezioni al tratto urinario
Infezioni delle alte vie aeree
* p <0.001
Dabigatran
110 mg
%
Dabigatran
150 mg
%
Warfarin
%
11.8
9.3
8.1
7.9
6.6
5.7
5.2
4.5
5.3
5.6
6.3
4.5
4.8
11.3
9.5
8.3
7.9
6.6
5.7
6.2
5.5
5.2
5.4
6.5
4.8
4.7
5.8
9.7
9.4
7.8
6.2
6.0
5.9
5.7
5.6
5.6
5.7
5.6
5.2
Connolly S et al. NEJM 2009; 361: 1139-1151
HAS-BLED bleeding risk score
ESC Guidelines. European Heart Journal 2010; 31, 2369–2429
ESC Guidelines. European Heart Journal 2010; 31, 2369–2429
HAS-BLED score 0-2
Dabigatran 150 mg b.i.d.
HAS-BLED score ≥ 3
Dabigatran 110 mg b.i.d.
ESC Guidelines. European Heart Journal 2010; 31, 2369–2429
HAS-BLED score 0-2
Dabigatran 110 mg b.i.d
HAS-BLED score ≥ 3
Dabigatran 110 mg b.i.d
ESC Guidelines. European Heart Journal 2010; 31, 2369–2429
Risk Factors
Study Design
• CHF
• Hypertension
At least 2 or
3 required*
• Age  75
• Diabetes
OR
• Stroke, TIA or
Systemic embolus
Atrial Fibrillation
Rivaroxaban
20 mg daily
15 mg for Cr Cl 30-49 ml/min
Randomize
Double Blind /
Double Dummy
(n ~ 14,000)
Warfarin
INR target - 2.5
(2.0-3.0 inclusive)
Monthly Monitoring
Adherence to standard of care guidelines
Primary Endpoint: Stroke or non-CNS Systemic Embolism
* Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10%
Baseline Characteristics
Rivaroxaban
(N=7081)
Warfarin
(N=7090)
3.48
3.46
13
43
29
13
2
13
44
28
12
2
Prior VKA Use (%)
62
63
Congestive Heart Failure (%)
63
62
Hypertension (%)
90
91
Diabetes Mellitus (%)
40
39
Prior Stroke/TIA/Embolism (%)
55
55
Prior Myocardial Infarction (%)
17
18
CHADS2 Score (mean)
2 (%)
3 (%)
4 (%)
5 (%)
6 (%)
Rocket AF Investigators, AHA 2010
Primary Efficacy Outcome
Stroke and non-CNS Embolism
0.5
Rivaroxaban
Event
Rate
Warfarin
Event
Rate
On
Treatment
N= 14,143
1.70
ITT
N= 14,171
2.12
1.0
Rivaroxaban
better
HR
(95% CI)
P-value
2.15
0.79
(0.65,0.95)
0.015
2.42
0.88
(0.74,1.03)
0.117
2.0
Warfarin
better
Event Rates are per 100 patient-years
Based on Safety on Treatment or Intention-to-Treat
Rocket AF Investigators, AHA 2010
Primary Safety Outcomes
Major and non-major
Clinically Relevant
Major
Non-major Clinically
Relevant
Event Rates are per 100 patient-years
Based on Safety on Treatment Population
Rivaroxaban
Warfarin
Event Rate
Event
Rate
14.91
14.52
3.60
3.45
11.80
11.37
HR
(95% CI)
1.03
(0.96, 1.11)
1.04
(0.90, 1.20)
1.04
(0.96, 1.13)
p-value
0.442
0.576
0.345
Rocket AF Investigators, AHA 2010
Primary Safety Outcomes
Rivaroxaban
Warfarin
Event Rate
or N (Rate)
Event Rate
or N (Rate)
HR
(95% CI)
Pvalue
Major
>2 g/dL Hgb drop
Transfusion (> 2 units)
Critical organ bleeding
Bleeding causing death
3.60
2.77
1.65
0.82
0.24
3.45
2.26
1.32
1.18
0.48
1.04 (0.90, 1.20)
1.22 (1.03, 1.44)
1.25 (1.01, 1.55)
0.69 (0.53, 0.91)
0.50 (0.31, 0.79)
0.576
0.019
0.044
0.007
0.003
Intracranial hemorrhage
55 (0.49)
84 (0.74)
0.67 (0.47, 0.94)
0.019
Intraparenchymal
37 (0.33)
56 (0.49)
0.67 (0.44, 1.02)
0.060
Intraventricular
2 (0.02)
4 (0.04)
Subdural
14 (0.13)
27 (0.27)
0.53 (0.28, 1.00)
0.051
Subarachnoid
4 (0.04)
1 (0.01)
Event Rates are per 100 patient-years
Based on Safety on Treatment Population
Rocket AF Investigators, AHA 2010
Study outline
Eikelboom JW et al. Am Heart J 2010; 159: 348-353
Exclusion criteria
- …….
- Patients with serious bleeding in the last 6 m
- High risk of bleeding (eg, active peptic ulcer disease, platelet count
<100 000/mm3 or hemoglobin <10g/dL, stroke within 10 d,
documented hemorrhagic tendencies or blood dyscrasias)
- Current alcohol or drug abuse, or psychosocial reasons that
make study participation impractical
- …….
Eikelboom JW et al. Am Heart J 2010; 159: 348-353
Inclusion criteria
Not currently receiving VKA therapy for 1 of the following reasons:
(a) previous VKA therapy has been demonstrated to be unsuitable, and
its use has been discontinued
(eg, poor anticoagulant control, adverse events, need for other treatments that
may interact with VKA, patient unable or unwilling to adhere to dose or INR
monitoring instructions);
(b) VKA therapy has not been previously used but would be expected to
be unsuitable
(eg, unlikely to comply with dosing or monitoring requirement; need for other
treatments that may interact with VKA; unlikely to adhere to restrictions on
alcohol, diet, or nonprescription medications; risk of VKA therapy considered
to outweigh the risk of stroke or systemic embolism; patient is unwilling to take
VKA).
Eikelboom JW et al. Am Heart J 2010; 159: 348-353
Event rate
Stroke or Systemic Embolism
APIXABAN (5 mg bid) 1.6 % / yr
ASPIRIN (81-324 mg) 3.7 % / yr
p < 0.001
HR = 0.45
Connolly S et al. NEJM 2011; 364: 806-817
Event rate
APIXABAN (5 mg bid) 1.4 % / yr
Major Bleeding
ASPIRIN (81-324 mg) 1.2 % / yr
HR = 1.13
p = 0.57
Connolly S et al. NEJM 2011; 364: 806-817
Analisi intention-to-treat
Trattare 1000 pazienti per 1 anno con APIXABAN (5 mg bid) vs ASPIRINA
Significa prevenire:
- 33 Ospedalizzazioni per cause cardiovascolari
- 21 Ictus o embolie sistemiche
- 9 Morti
Al costo di:
2 eventi emorragici maggiori
Connolly S et al. NEJM 2011; 364: 806-817
• Mancanza di antidoti specifici
• Semplificazione eccessiva della terapia (uso inappropriato ? )
• Mancanza di test coagulativi efficaci in circostanze d’urgenza
• Monitoraggio della “compliance” dei pazienti
• Comportamento nell’insufficienza renale
• Gestione perioperatoria
• Costi
• Quale paziente trattare ?