Fisiopatologia e semeiotica
funzionale delle epatopatie
Prof. Giampaolo Bianchi
Fegato - Cenni anatomici
Peso medio 1500 g
Localizzato in ipocondrio destro
Doppia vascolarizzazione afferente
- Vena porta
- Arteria epatica
Fegato - Cenni anatomici
L’unità anatomo-funzionale è il lobulo epatico
Vena
centrolobulare
Spazio
portale
Trabecole di
epatociti
Fegato - Cenni anatomici
Il sangue, proveniente dagli spazi portali (dai
rami della vena porta e dell’ arteria epatica),
scorre attraverso i sinusoidi venosi, affluisce
alla vena centrale del lobulo epatico
afferente delle vene sovraepatiche.
Fegato - Cenni anatomici
Gli epatociti costituiscono circa il 60% della massa
complessiva del fegato ed hanno una vita di circa
150 giorni.
I sinusoidi venosi sono tappezzati da cellule
endoteliali e da cellule di Kupffer, dotate di forte
attività fagocitaria tale da riuscire ad allontanare
circa il 99% dei batteri proveniente dal sangue
venoso portale ( in particolare batteri della flora del
colon).
Struttura epatica
* epatociti
* cellule reticoloendoteliali
Cellule di Kupffer
endotelio
* cellule stellate epatiche (HSC),
cellule di Ito, lipociti
Epatociti – cellule polarizzate
* membrana basolaterale (superficie) - sinusoidi,
* membrana apicale (canalicolo) –
canalicolo biliare
Danno epatico
- Disfunzione epatocitaria
- Distruzione dell’epatocita
- Perdita di parenchima funzionante
- Attivazione delle cellule epatiche
- Cambiamenti dell’architettura
epatica
- Alterazioni dell’apporto ematico al
fegato
Principali cause di danno epatico
* Virus (A, B, C, D, E…)
* Alcool
* Patologie circolatorie
* Patologie metaboliche
* Sostanze epatotossiche
* Tumori
* Patologie sistemiche
Meccanismi di danno epatocitario
* Diretto
– necrosi cellulare (HAV)
* Indiretto, mediato da meccanismo
di tipo immunitario, apoptosi, Faslegato
Funzioni del fegato





Metabolica: omeostasi glicemica, metabolismo
delle lipoproteine
Sintetica: albumina, fattori della coagulazione,
complemento, proteine di legame
Accumulo: glicogeno, grassi, vitamine, metalli (Fe,
Co)
Catabolica: bilirubina, ormoni, sostanze xenobiotiche
Escretoria: bile (bilirubina, colesterolo, fosfolipidi,
rame)
Cenni di patologia
Grazie alle sue caratteristiche, il fegato ha
un’ampia riserva funzionale, ovvero occorre la
perdita di un’elevata percentuale di parenchima
prima che si manifestino clinicamente i segni di
insufficienza epatica.
Una volta realizzatasi l’insufficienza epatica, il
deficit di ciascuna delle funzioni elencate in
precedenza comporterà conseguenze cliniche
più o meno gravi.

DEFICIT METABOLICO:



Disordini del metabolismo glicemico: da
ridotta tolleranza fino a Diabete Mellito franco
Disordini del metabolismo lipidico:
ipocolesterolemia
DEFICIT BIOSINTETICO

ipoalbumina: edemi, ascite

ipocoagulabilità, tendenza al sanguinamento

 complemento: infezioni



DEFICIT DI ACCUMULO: deficit di glicogeno,
grassi, vitamine, metalli
DEFICIT CATABOLICO:
 iperbilirubinemia: ittero misto,
 ormoni: ginecomastia
 sostanze xenobiotiche: encefalopatia
epatica
 squilibrio tra vasocostrittori e dilatatori:
Sindrome epatorenale, ascite
DEFICIT ESCRETORIO:
 bilirubina
INSUFFICIENZA EPATICA
•Ittero
•Encefalopatia–coma
•Sindrome epato-renale-anuria
•Deficit coagulativi–rischio di
sanguinamento
•Ipoalbuminemia–edema, ascite
•Complicanze polmonari -  02
•Alterazioni endocrine–gineconastia, etc
METABOLISMO DELLA
BILIRUBINA
Si può schematicamente suddividere in 3 momenti
fondamentali:
1. Produzione
2. Trasporto ematico
3. Metabolismo epatico
a. Captazione
b. Glucurono-coniugazione
c. Escrezione
4. Metabolismo intestinale
1
2
SCHEMA RIASSUNTIVO
DEL METABOLISMO DELLA
BILIRUBINA
3
4
1 – PRODUZIONE
• Globuli rossi invecchiati (85%)
• Ematopoiesi inefficiente (10%)
• Emoproteine di fegato e rene (es. P450)
5%
Produzione giornaliera 250-350 mg/24h
Bilirubinemia indiretta = 0.2 – 1 mg
2 - TRASPORTO EMATICO
La bilirubina così prodotta, detta non coniugata o
indiretta, è LIPOSOLUBILE (e quindi idrofoba).
Per essere trasportata nel
plasma, pertanto, necessita di
un carrier, rappresentato
dall’ALBUMINA che, mediante
legame covalente, ne impedisce
il pasaggio nei tessuti
(pericoloso soprattutto nel SNC
nei bambini per neurotossicità).
3 – METABOLISMO EPATICO
a. Captazione
b. Coniugazione
c. Escrezione
3a. CAPTAZIONE EPATICA
Al polo sinusoidale dell’epatocita è presente
un recettore di membrana che consente il
trasporto all’interno della cellula della
bilirubina non coniugata, separatasi
dall’albumina.
3b. CONIUGAZIONE
Una volta veicolata nel citoplasma, la bilirubina
si lega alla glutation–S-transferasi (ligandina).
Poi avviene la coniugazione (esterificazione), ad
opera della bilirubin-uridin-difosfato–glucuroniltransferasi (UGT) a formare
diglucuronide.
3c. ESCREZIONE
La bilirubina coniugata (o diretta) è
idrosolubile e come tale può essere
escreta dal polo biliare dell’epatocita
all’interno dei canalicoli biliari.
Nel plasma si ritrovano entrambi i tipi di bilirubina,
sia quella non coniugata (indiretta) che quella
coniugata (diretta).
Bilirubina totale: 0.1 – 1 mg/dl
– Bilirubina indiretta o non coniugata: 0.1 – 1
mg/dl
– Bilirubina diretta o coniugata: 0 – 0.20 mg/dl
4 – METABOLISMO INTESTINALE
Nel colon la flora intestinale trasforma la bilirubina
in UROBILINOGENO, che può prendere due
differenti sentieri:
1.Escrezione fecale (stercobilina)
Deconiugazione–ileo/colon
2.Riassorbimento nel circolo ematico (CIRCOLO
ENTERO-EPATICO) e
• ritorno al fegato  bile
• escrezione nelle urine (10%)
CIRCOLO ENTERO-EPATICO
BILE
URINE
ITTERO
“Colorazione giallastra della cute e delle
mucose visibili, conseguente all’aumento della
bilirubina plasmatica oltre i 2 – 2,5 mg/dl”.
Ittero
bilirubina
eme
emoglobina
emolisi
Trasporto
(albumina)
Ingresso nell’epatocita
Danno o morte
epatocitaria
cirrosi
epatite
Riduzione della massa
funzionale epatica
Sindome di Gilbert
CONIUGAZIONE
escrezione dall’epatocita
trasporto biliare
Ittero neonatale
S. di Crigler-Najjar
S. di Rotor
S. di Dubin-Johnson (cMOAT)
Colestasi familiare
colestasi
Bilirubina totale: 0.1 – 1 mg/dl
– Bilirubina indiretta o non coniugata: 0.1 – 1 mg/dl
– Bilirubina diretta o coniugata: 0 – 0.20 mg/dl
Subittero
bilirubinemia > 1,5 mg/dl
Ittero
bilirubinemia > 2,5 mg/dl
CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA
degli ITTERI
1. Aumentata produzione
•
Emolisi
•
Eritropoiesi inefficace
•
Ematomi grossolani
2. Difetti dell’epatocita
a) Difetto di captazione
I.
Morbo di Gilbert (CONGENITO)
II. Uso di farmaci
III. Epatiti acute e croniche
IV. Cirrosi epatica
CLASSIFICAZIONE
FISIOPATOLOGICA degli ITTERI
b)
c)
Difetto di coniugazione
I.
(Ittero fisiologico del neonato)
II.
Sindrome di Crigler-Najjar Tipo I e Tipo II
III.
Cirrosi epatica
Difetto di escrezione
I.
Sindrome di Dubin-Johnson
II.
Sindrome di Rotor
3. Difetto di escrezione biliare
- Ostruzione biliare
- Cirrosi epatica
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
A grandi linee, un orientamento
diagnostico sulla causa
dell’ittero si può dedurre dalla
bilirubinemia frazionata.
Infatti:
Se aumenta la quota INDIRETTA, cioè
non coniugata, il difetto sarà a carico della
produzione, della captazione o della
coniugazione.
Rappresentazione
schematica del
metabolismo della
bilirubina nella normalità
e nella patologia - 1
Se aumenta la quota DIRETTA, cioè
coniugata, il deficit sarà verosimilmente a
livello
dell’ESCREZIONE
BILIARE
(ITTERO COLESTATICO).
Rappresentazione
schematica del
metabolismo della
bilirubina nella normalità
e nella patologia - 2
Sindrome di Gilbert
Iperbilirubinemia famigliare non-conjugata
incidenza: alcuni % della popolazione, soprattutto
maschi
L’ittero si manifesta durante in condizioni di stress,
digiuno e può emulare una epatite
Modificazioni genetiche nella sequenza promoter del gene per la
UDP-glucuronyltransferasi.
con riduzione dell’espressione del gene
Aumento delle sequenze TA nella regione TATAA del promoter,
che
riduce il legame dei fattori di trascrizione
ITTERO COLESTATICO
 Aumento della bilirubinemia, specie della quota
DIRETTA o coniugata.
 Urine ipercromiche (color Coca-Cola): aumenta il
riassorbimento di urobilinogeno nel circolo
sistemico, quindi la sua escrezione urinaria. Ci
può essere anche passaggio di bilirubina, per
livelli ematici molo elevati.
 Feci ipo-acoliche: si riduce la formazione di
stercobilina.
 Prurito sine materia: accumulo dei sali biliari.
Cause di ittero colestatico
• Ostruzione biliare
• intrinseca: calcoli, sabbia, neoplasie
• estrinseca: neoplasie papilla di Vater,
del pancreas
• Epatiti virali
• Epatite alcoolica
• Farmaci
• Sostanze tossiche
• Gravidanza
Colestasi
Produzione e secrezione biliare
Fegato
• meccanismi di trasporto negli epatociti
•Integrità strutturale dell’epatocita
•energia
Principali componenti della bile
Flusso Biliare
* Dotti biliari intraepatici
* Dotti biliari extraepatici
* acqua
* Sali biliari
* Fosfolipidi
* Colesterolo e altri steroidi
* minerali
* Sostanze endogene (es. GSH,…)
* Sostanze esogene (farmaci, tossine,
ecc.)
Importante È la fluidità
Membrana Basolaterale
* ATPase sodio-potassio
* Canali del potassio
* Trasporto sodio dipendente (protoni, bicarbonato)
* NTCP – sodium-taurocholate cotransporter (trasportatore primario per la captazione
sali-biliari dipendentedal sangue portale)
* OATP1,2 – trasportatoreanionico-organico (sodio independente)
(carrier multispecifico: Sali biliari, anioni organici, bilirubina, estrogeni …)
Membrana Canalicolare (apicale)
* MDR1 – multidrug-resistance-1 P-glycoprotein
(escrezione ATP dipendente di cationi organici,tossine, xenobiotici)
* MDR3 – multidrug-resistance-1 P-glycoprotein
(trasporto dei fosfolipidi)
* BSEP – bile-salt export pump
(trasporto Sali-biliari-ATP-dipendente nella bile, regolatore del flusso biliare)
* MRP2/cMOAT – canalicular multispecific organic-anion
transporter (trasporto ATP-dipendente di anioni organici, compreso il
diglucuronide della bilirubina)
Cause di colestasi
* epatocellulari
* canalicolari
(transportatori)
* duttulari
* extraepatiche
Epatocitaria e dei sistemi di trasporto
•Danno epaticitario, in particolare anche
del metabolismo energetico
•Difetti congeniti dei sistemi di trasporto
•Competizione tra differenti sostanze per il
Medesimo sistema di trasporto
•Variazione nell’espressione genica
dei sistemi di trasporto
Disordini Ereditari
* progressive familiar intrahepatic cholestasis
(PFIC)
- tipo 1 - MDR3
- tipo 2 - BSEP
•Sindrome di Dubin-Johnson
- cMOAT
Disordini canalicolari
* colangite (compresa quella di origine autoimmune)
* granulomi
* ischemie
* Fibrosi cistica
* tumori …
Patologie extraepatiche
* colelitiasi (calcoli)
* tumori
Secondarie
* Stasi biliare
* Mancato deflusso di bile nell’intestino
Danno epatocitario ed epatico
- acidi biliari
* Azione detergente, danno di membrana
* Attivazione delle lipasi
* Meccanismo vasoattivo
* Interferenza con il metabolismo, trasduzione
* Entrano nelle membrane, in particolare per legame covalente con le proteine
* Apoptosi
* Meccanismi immunomodulatori
- bilirubina
disaccoppiamento mitocondriale
ittero
- leucotrieni
effetti emodinamici
flogosi
- rame
perossidazione lipidica
- colesterolo
modificazioni della fluidità di membrana
Sequelae:
Cirrosi biliare
Mancanza di bile in intestino
* Maldigestione dei lipidi
* Malassorbimento, in particolare delle vitamine liposolubili
(ipovitaminosi)
- calcio, osso (D)
- coagulopatia (K)
- danno dell’epitelio, vision disturbances etc. (A)
* Acolic nelle feci
Manifestazioni Cliniche
* ittero
* prurito (acidi biliari, endorfine)
* dolore (ostruzione biliare extraepatica)
* turbe della digestione
EPATITI VIRALI
Virus epatotropi (A, B, C, D, E, G)
Virus della febbre gialla
Herpes simplex virus e CMV
Virus di Epstein-Barr
QUADRI PATOLOGICI DI EPATITE
VIRALE
Epatite Acuta
Necrosi epatica confluente
•Necrosi a ponte
•Necrosi confluente submassiva
•Necrosi epatica massiva
ASCITE
E’ una raccolta di liquido all’interno della
cavità peritoneale.
COME SI RICONOSCE ?
Se cospicua…
- aumento di volume dell’addome
- Addome batraciano
- reticoli venosi superficiali
- cicatrice ombelicale appianata o estroflessa
- possibili ernie ombelicali o inguinali
Se lieve….
Si evidenzia ecograficamente.
ASCITE
Cause di ascite
 Cirrosi epatica
 Neoplasie (gastrica, epatica, ovarica, linfomi,
metastasi peritoneali)
 Scompenso cardiaco congestizio
 Pericardite costrittiva
 Tubercolosi
 Pancreatite acuta
 Sindrome nefrosica
 Polisierosite
Il rilievo di ascite è sempre indice di una condizione
patologica che deve essere indagata
DIAGNOSTICA DEL LIQUIDO ASCITICO
Il liquido ascitico può essere prelevato mediante puntura dell’addome per
esaminarne le caratteristiche (paracentesi diagnostica) o per evacuarlo
(paracentesi evacuativa).
E’ molto importante che la manovra sia eseguita in condizioni
di sterilità !!.
ASPETTO limpido, torbido, ematico.
GRADIENTE DELL’ALBUMINA (albumina plasma - albumina ascite)
> 1.1 gr/dl
< 1.1 gr/dl
ipertensione portale
non ipertensione portale
CONTA DELLE CELLULE
SE > 250 mm3 di neutrofili diagnosi di PERITONITE
BATTERICA SPONTANEA
ESAME COLTURALE
ESAME CITOLOGICO per ricerca cellule neoplastiche
Patogenesi dell’ascite nella cirrosi
IPERTENSIONE
PORTALE
• Aumento della pressione
idrostatica nei sinusoidi
• Saturazione del
drenaggio linfatico
• Stravasi di liquido nella
cavità peritoneale
RITENZIONE DI SODIO E
ACQUA
 ALDOSTERONE
 RENINA
 ANGIOTENSINA
Aumentato
riassorbimento di Na
nel tubulo prossimale
e distale e
ridotta
escrezione di
acqua libera
La ipoalbuminemia ha un
ruolo minore ma può
creare
un
gradiente ADH  ANF  ENDOTELINE  come
oncotico negativo nei tentativo di compenso della
sinusoidi se capillarizzati vasodilatazione
ASCITE
Scopo dell’ecografia addomino-pelvica:
- quantità del versamento
- anche minima quantità
- libero o saccato
- sospettare patologie diverse e trombosi della vena
porta o delle vene epatiche.
QUANDO FARE PARACENTESI:
- 1° episodio
- dubbio sulla natura del versamento
- se peggioramento clinico
ASCITE REFRATTARIA
Situazione in cui il versamento peritoneale non viene
mobilizzato nonostante l’aderenza alla dieta ed alla
terapia diuretica (antialdosteronico e furosemide)
oppure
Condizione in cui la presenza di effetti collaterali
impedisce la terapia diuretica (es. iposodiemia ed
insufficienza renale)
COMA EPATICO O ENCEFALOPATIA EPATICA
• Sindrome organica caratterizzata da:
• alterazione dello stato di coscienza
• segni neurologici come ‘asterixis’ o
‘flapping tremor’,
• modificazioni EEG
Complicanza di uno shunt venoso
porto-sistemico spontaneo o chirurgico
con conseguente passaggio di sostanze
tossiche nel circolo sistemico
ENCEFALOPATIA:
meccanismi patogenetici nei pazienti cirrotici
disordini metabolici ed
alterazioni progressive
delle funzioni cerebrali
fino al coma per
• shunt del circolo
splancnico
direttamente
in quello sistemico
•danno e disfunzione
epatocellulare
ENCEFALOPATIA: patogenesi
TEORIE
• accumulo di sostanze tossiche, in particolare l’ammonio
• accumulo di falsi neurotrasmettitori per alterazione del
rapporto serico tra aminoacidi aromatici e a catena
ramificata
• Sostanze benzodiazepino-simili o interagenti con i recettori
gaba-ergici
ENCEFALOPATIA: clinica
Sintomi neurologici:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Comportamento inappropriato
Rallentamento dei riflessi
Alterazione del ritmo sonno-veglia
letargia
modificazioni della personalità
linguaggio ingiurioso
tremori, mioclonie,
agitazione, comportamento violento
incoscienza
Laboratorio:
• Ammoniemia aumentata
EEG:
Alterazioni aspecifiche
c.d. “onde lente”
ENCEFALOPATIA:
clinica
ENCEFALOPATIA:
clinica
Fattori scatenanti o determinanti il precipitare
delle condizioni neurologiche in pazienti con insufficienza
epatica:
•
•
•
•
•
•
EMORRAGIA DIGESTIVA
diete iperproteiche, ricche di sostanze azotate
stipsi e/o diarrea, vomito
inadeguato uso di diuretici, barbiturici, oppiacei
variazioni dell’equilibrio acido-base
stati infettivi
Forze in gioco nel sinusoide epatico
•
•
•
•
La permeabilità alle proteine plasmatiche è molto elevata (s0)
S(πc –πi)  0
Il flusso netto transsinusoide è determinato da ΔP
Il flusso linfatico > capacità del dotto toracico  Ascites
Patogenesi dell’ascite nella cirrosi:
teoria dell’“Underfill”
 Ma !!
- PVol aumentato
- Output cardiaco ↑o N
- Modelli animali:
ritenzione Na  Ascite
Ostruzione
post-sinusoidale
Ipertensione portale
Trasudazione di liquidi
(Ascite)
Ritenzione renale di sodio
ed acqua
Contrazione del volume
ematico circolante
Patogenesi dell’ascite nella cirrosi:
teoria dell’“Overflow”
 Ma !!
- Il profilo
neuroormonale è
quello della
deplezione di
volume
Ostruzione
post-sinusoidale
Ipertensione portale
Trasudazione di liquidi
(Ascite)
?
Ritenzione renale di sodio
ed acqua
Contrazione del volume
ematico circolante
Patogenesi dell’ascite nella cirrosi:
teoria della“Vasodilazione”
Ostacolo al deflusso
venoso epatico
Ipertensione portale
Trasudazione di liquidi
(Ascite)
Vasodilazione
↑del volume ematico nel
distretto di capacitanza
Ritenzione renale di sodio
ed acqua
Prevalenza delle maggiori cause di
Edema come meccanismo primario
1. Aumentata pressione idrostatica capillare
2. Ipoalbuminemia
3. Aumentata permeabilità capillare
4. Ostruzione linfatica o aumento della
pressione oncotica interstiziale
5. Altri meccanismi
Meccanismi di vasodilatazione
nella cirrosi
Ipertensione portale
Shunts
Portosistemici
Ridotta attività del SRE
overgrowth della
flora batterica
imtestinale
Endotossiemia
Aumento della
sintesi di PG
Aumento
dell’attività del
sistema NO
Vasodilazione
Produzione di citochine
endotossine
permeabilità intestinale
deficit nutrizionale
ETANOLO
Alterazioni di
membrana
induzione
citocromo P450
disfunzione organelli
Alterazioni della
stimolazione immunol. detossificatione e
dell’inattivazione
metabolismo
acetaldeide
NADH/NAD
FA sintesi
Disfunzione enzimatica beta-ossidatione
Radicali liberi tossicità
gluconeogenesi
Disfunzione mitocondriale
etc.
Disfunzione circolatoria
* Congestione ematica
Scompenso cardiaco destro
Fegato da stasi
* Ipoperfusione
Malattie metaboliche
* Emocromatosi
* Porfiria
* Malattia di Wilson
* Glicogenosi
* Tesaurosi
Malattia di Wilson (degenerazione epatolenticolare)
Malattia ereditaria autosomica RECESSIVA (1:30 000) che
colpisce il metabolismo del RAME
• Alterata escrezione della quota di rame epatico
• Accumulo e tossicità del metallo a livello di fegato, cervello e
altri organi
• Basse concentrazioni sieriche di ceruloplasmina
Caratteri peculiari
Anello di Kayer-Fleischer
Disturbi neuropschiatrici
Disturbi epatici
- Epatite acuta
- Epatite fulminante
- Epatite cronica attiva
- Cirrosi epatica
Emocromatosi
• Disordine del deposito di FERRO
• Ereditarietà autosomica recessiva
• Incrmento inappropriato nell’assorbimento intestinale di
ferro
• Deposito di un’eccessiva quantità di ferro nelle cellule dei vari
parenchimi, provocando danni tissutali.
* La causa più comune è una mutazione del GENE HFE
(cromosoma 6)
L’association HFE-recettore della transferrina (TfR) ha
mostrato di regolare negativamente l’uptake di ferro mediato
dalla transferrina.
Meno frequenti sono le mutazioni di altre molecole, come la
2-microglobulina, TfR2
Porfiria
Disturbo ereditario o acquisitodi uno specifico enzima
coinvolto nel processo di biosintesi dell’eme, con il
conseguente accumulo di porfirine o dei loro precursori.
Alcune forme, in particolare la PCT (porfiria cutanea tarda) –
rappresentano un elevato rischio di cirrosi e di carcinoma
epatocellulare
Sostanze chimiche, tossine, farmaci
 Solventi (tetrachlormethan)
 Faloidina
 PARACETAMOLO = ACETAMINOFENE
 Molte altre… !!!
Epatite
Eziologia
* virus - classici (A,B,C,D,E…)
* altri virus e batteri (e.g. CMV, Leptospira)
* Epatite alcolica
Forme cliniche
* acuta (ev. fulminante)
* cronica (B, prevalentemente C)
- persistente (CPH)
- attiva (CAH) – progressione
acuta
Evoluzione
guarigione
persistenza
cronica
attività
inapparente
progressione
cirrosi
carcinoma
?
Fegato grasso, steatosi epatica,
steatoepatite
Etiopatogenesi
Steatoepatite alcoolica
• Apporto calorico
• Alterazioni metaboliche
• Induzione dei citocromi
• Aumentata produzione di TNF
Nonalcoholic steatohepatitis (NASH)
* Insulino resistenza, obesità, DM 2, iperlipoproteinemia
* Malnutrizione, calo ponderale significativo
* Sostanze tossiche, farmaci
Tessuto Adiposo
INSULINO RESISTENZA
IPERINSULINEMIA
FFA
FFA
TG DELLA DIETA
TG
LIPOPROTEINE
(VLDL)
Deficit nutrizionale
insulina
disfunzione mitocondriale
  ossidazione
deficit di carnitina
Sintesi di FA
lipid
peroxidation
Radicali
dell’ossigeno
glicolisi
ciclo di Krebs
LPS
citochine
Danno, flogosi
Cirrosi Epatica
* Danno epatico
* Fibrosi
* Rigenerazione nodulare
• Sovvertimento irreversibile della normale struttura
epatica
• Alterazioni del flusso ematico
* Perdita di parenchima
Carcinoma epatocellulare (HCC)
* Prevalentemente in pazienti con cirrosi
* Eziologia spesso comune
- virus (HBV e HCV!)
- alcool e tossine (e.g. aflatoxina, micotossine)
- emocromatosi, porfirie
- combinazione
Aspetti clinici della cirrosi epatica
Distorsione della struttura epatica
(architettura)
(fibrosi, sclerosi, rigenerazione etc.)
Cambiamenti functionali
(elementi contrattili
sinusoidali ed extrasinusoidali
)
Aumento delle resistenze epatiche
IPERTENSIONE PORTALE
Vasodilatazione splancnica
Aumentato flusso
portale
Ipovolemia efficace
Attivazione di sistemi
vasoattivi endogeni
(noradrenalina, angiotensina
etc.)
Conseguenze e principali manifestazioni cliniche dell’
ipertensione portale
* Shunt portocavali
* Stasi ematica negli organi addominali
* Sanguinamento gastointestinale
* Encefalopatia epatica
* Ascite
* Splenomegalia
* Alterazioni circolatorie
* Sindrome epatorenale
* Peritonite batterica spontanea
* Shunt diretto nella circolazione sistemica, con by-pass del filtro
epatico e mancata clearance di:
 Nutrienti
 Ormoni gastrointestinali
 Farmaci
 Sostanze tossiche esogene e prodotte a livello intestinale (flora
batterica)
Altre manifestazioni
* Alterazioni emostatiche (coagulopatia,
trombocitopenia)
* Anemia
* Disturbi metabolici
* Disordini immunitari
* Manifestazioni cutanee
* Disordini endocrini (ginecomastia)
Colelitiasi: storia naturale
• La probabilità che un soggetto affetto
da colelitiasi inizialmente asintomatico
sviluppi una colica è del 2.9 % all’anno.
• La probabilità che lo stesso soggetto
sviluppi una complicanza (colecistite,
pancreatite, etc ) è dello 0.3 % all’anno.
• Nei soggetti sintomatici la probabilità di
sviluppare una complicanza è dello
0.75 % all’anno.
Colecistite acuta
• Flogosi della parete della colecisti in
genere conseguente alla presenza di
calcoli nel lume (oltre il 90 % dei casi).
• Nel 5 – 10 % dei casi si può avere
colecistite senza calcoli.
• Vi può essere una superinfezione
batterica
in
genere
dovuta
a:
Escherichia
coli,
Klebsiella,
Streptococchi, Stafilococchi e Clostridi
Colecistite acuta
• In genere segue una colica biliare
• Fisiopatologia
– Il calcolo incuneato nel dotto cistico (presente in
più del 96 % dei casi) determina una riduzione
dell’assorbimento dei liquidi endoluminali ed un
danno ischemico per la compressione dei vasi
arteriosi.
– La mucosa della colecisti libera fosfolipasi che
trasforma la lecitina in lisolecitina. La lisolecitina e
l’arricchimento della bile in acidi biliari deidrossilati
(più lipofili) danneggiano la mucosa
– La stasi biliare favorisce la proliferazione dei
batteri normalmente presenti nella bile
Colecistite acuta: Clinica
• Sintomi
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Dolore localizzato in ipocondrio destro e/o epigastrio
Nausea e Vomito
Febbre preceduta da brivido
Polipnea
• Segni
– Difesa addominale
– Massa palpabile in ipocondrio destro
– Manovra di Murphy positiva
Colecistite acuta: Indagini
• Indagini biochimiche
– Leucocitosi neutrofila
– Modesto aumento degli indici di citolisi e di colestasi
– Aumento della VES
• Ecografia della colecisti e delle vie biliari
– Aumento delle dimensioni della cistifellea
– Ispessimento delle pareti
– Presenza di gas nelle pareti della colecisti
– Presenza di calcoli nel lume, spesso incarcerati a livello
del dotto cistico
– Coesistenza di materiale corpuscolato nel lume della
colecisti
– Coesistenza di calcoli e dilatazione del coledoco
Colecistite acuta: Complicanze
• Sepsi da gram negativi
• Perforazione libera nel cavo peritoneale
• Fistolizzazione con il duodeno o con colon
trasverso
– Ileo meccanico
Sanguinamento gastrointestinale
superiore
• Segni e Sintomi
– Discomfort addominale
– Ematemesi e melena
– Segni e sintomi classici dello shock
• Trattamento
– Seguire le linee guida generali.
• Espansione di volume (plasma expander, GRC, fisiologica)
– Differenziare i provvedimenti “salva vita” da quelli per
la gestione della patologia cronica
Varici Esofagee
• Cause
– Ipertensione
Portale
• Cirrosi epatica
• Ingestione di
caustici
(RARO)
Varici Esofagee
• Segni e sintomi
– Ematemesi, disfagia
– Sanguinamento senza dolore (DD ulcera
peptica)
– Instabilità emodinamica
– Classic segni e sintomi dello shock
• Trattamento
– ABC
Epatite Virale Acuta
• Infiammazione diffusa del fegato
causata dai virus dell’epatite A, B, C,
D, E
• Quattro fasi di sintomi:
1. Prodromica
2. Pre-itterica
3. Itterica
4. Di convalescenza
Epatite Fulminante
• Sindrome clinica caratterizzata da severa
insufficienza epatica, insorta acutamente
ed a decorso rapidamente progressivo.
Epatite Cronica
• Condizione caratterizzata da epatite ( o da
evidenza di alterazione biochimica/clinica
di epatopatia), presente da almeno 6 mesi
e confermata dal riscontro bioptico di
infiammazione epatica irreversibile.
Epatopatie ad impronta
colestatica
• Cirrosi biliare primitiva (CBP)
— cirrosi epatica immuno-mediata secondaria a
ostruzione o infezione dei dotti biliari
intraepatici di piccolo e medio-calibro, mentre
l’albero biliare extraepatico è normale
— 90% dei pazienti di sesso FEMMINILE
Epatopatie ad impronta
colestatica
• Colangite sclerosante
— Flogosi e fibrosi di porzioni dei dotti biliari
extraepatici, con o senza coinvolgimento
delle vie biliari intraepatiche.
Normal Liver vs. Damaged Liver