Corticosteroidi
SONO ORMONI STEROIDEI SINTETIZZATI DALLA CORTICALE DEL
SURRENE A PARTIRE DAL COLESTEROLO E REGOLANO IL
METABOLISMO GLICIDICO, PROTEICO, LIPIDICO E IDROMINERALE.
SERVONO PER MANTENERE L’OMEOSTASI DELL’ORGANISMO E
VENGONO SECRETI IN CONDIZIONI DI STRESS (ENDOGENE E
ESOGENE).
SI DIVIDONO IN:
MINERALCORTICOIDI
GLUCOCORTICOIDI
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REGOLAZIONE BIOSINTETICA
I glucocorticoidi sono sotto l’influenza
I mineralcorticoidi sono sotto l’influenza
di ormoni peptidici secreti dall’ipotalamo dell’angiotensina II che deriva
e dall’ipofisi
dall’angiotensinogeno per opera della
renina
2
3
Mineralcorticoidi naturali
O
HO
CH2OH
CHO
HO
O
CH2OH
O
H
H
O
O
ALDOSTERONE
Agiscono sui tubuli renali promuovendo il riassorbimento di Na+ e H2O
dal liquido tubulare al plasma e l’eliminazione di K+, H+ e Ca2+. Diminuzione
dell’assorbimento intestinale di Ca 2+--->ipocalemia
4
Mineralcorticoidi di semisintesi
O
CH2OAc
CH3
HO
OH
F
O
Fludrocortisone
Utilizzato nel trattamento (assunto per os.) del morbo di Addison
viene usato anche come antiinfiammatorio.
5
Antagonisti
O
O
CH3
CH3
O
O
S
SPIRONOLATTONE
Lega i recettori dell’aldosterone e provoca diuresi con
maggior escrezione di sodio e ritenzione di posassio
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Glicocorticoidi Naturali
O
OH
O
CH3
O
CH3
O
OH
CH3
OH
HO
11-idrossisteroide deidrogenasi
OH
CH3
O
Cortisone
Cortisolo
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Impiego terapeutico
•Terapia sostitutiva
•Terapia antiflogistica
a)Uso topico: pruriti, eczemi, psoriasi.
b)Uso sistemico:
-malattie del collagene: artrite reumatoide, lupus eritematosus.
-malattie allergiche: febbre da fieno, orticaria, shock anafilattico,
asma bronchiale.
-malattie dell’intestino: coliti ulcerose, malattia di Crohn.
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REAZIONI AVVERSE
1. Patologie infettive
2. Lesioni alla mucosa gastrica (ulcere peptiche non indotte direttamente)
3. Ritenzione idrica
4. Effetto iperglicemizzante
5. Osteoporosi (ridotto assorbimento intestinale di calcio)
6. Effetti oftalmici (cataratta nei pazienti affetti da artrite reumatoide)
7. Effetti sul SNC (euforia, insonnia)
9
Effetti di eccesso prolungato
di glucocorticoidi: sindrome
di Cushing.
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Metabolismo dei glicocorticoidi
O
O
OH
CH3
HO
CH3
HO
OH
OH
OH
CH3
CH3
5-Reduttasi
O
O
O
5-Diidrocortisolo
Cortisolo
O
OH
(metabolita inattivofusione anelli A/B cis)
CH3
HO
OH
CH3
HO
O
Urocortisolo
(metabolita inattivofusione anelli A/B cis)
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MECCANISMO D’AZIONE COME ANTIINFIAMMATORI
FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA
Glucocorticoidi
(LIPOCORTINA)
FOSFOLIPASI A2
ACIDO ARACHIDONICO
LIPOOSSIGENASI
CICLOOSSIGENASI
FANS
PGH2
LEUCOTRIENI
ISOMERASI
PROSTAGLANDINE
PGI
sintetasi
PROSTACICLINE
TXs
sintetasi
TROMBOSSANI
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Profarmaci del cortisone e del cortisolo
O
O
O
R
CH3
OH
R=CH3 Idrocortisone acetato
R=
Idrocortisone Cipionato - Insolubile in acqua, lento
assorbimento nel tratto GI: azione prolungata
R= CH2N+(CH3)2xHCl Idrocortamato - solubile in acqua,utilizzato come
unguento. Attività doppia rispetto all'acetato
O
R=
O-Na+
Idrocortisone succinato - solubile in acqua,
utilizzato in somministrazioni endovena o
intramuscolo di emergenza
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Derivati delta corticoidi
Aumentata attività glucocorticoide
Inalterata quella mineralcorticoide
O
O
CH3
CH3
O
O
R
OR
HO
OH
OH
CH3
CH3
O
O
Prednisone
Prednisolone
-antireumatico e antiallergico
-minori effetti collaterali
-4 volte più attivo come glucocorticoide.
-Effetto mineralcorticoide non aumentato
R=COCH3
R= -PO3Na2 Utilizzato per via intramuscolare o endovenosa
R= COCH2N+(CH3)3Cl- Utilizzato per via parenterale-rilascio lento
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L’introduzione del doppio legame in 1,2 altera la conformazione del
primo anello cicloesanico----->incremento dell’attività biologica
O
CH3
CH3
O
sedia
semisedia
barca appiattita
Nei primi mesi di trattamento non si notano differenze tra cortisone e D-corticoidi
mentre si evidenziano se il trattamento si prolunga, oltre che evidenziare una minore
insorgenza di effetti collaterali.
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Delta corticoidi sostituiti in posizione 6a
O
O
CH3
CH3
HO
OAC
OAc
HO
OH
OH
CH3
CH3
O
O
CH3
F
METIL PREDNISOLONE
Fluprednisolone
-più attivo del prednisolone
-impiego topico
-minor metabolismo
-minor ritenzione idrica
-3 volte più attivo del prednisolone come antireumatico
-minor metabolismo
-ritenzione idrica molto scarsa
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Derivati 9a-sostituiti
L’introduzione di un atomo di fluoro potenzia sia l’attività
glucocorticoide (11 volte) che mineralcorticoide (300-800 volte)
O
CH2OAc
CH3
HO
OH
F
O
Fludrocortisone
Utilizzato sia come antiinfiammatorio in unguenti e creme sia
per via orale nel trattamento del morbo di Addison.
Rimane la necessità di sviluppare nuove molecole attive a dosaggi inferiori
e dotate di minor effetti collaterali.
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Delta corticoidi sostituiti in posizione 9a e 16a/
O
O
CH3
CH3
HO
HO
OH
OH
CH3
OR
OR
O
O
CH3
F
F
O
O
Triamcinolone
-più attivo del prednisolone
-minor ritenzione idrica
BASSA BIODISPONIBILITA'
Triamcinolone acetonide
-usato per via inalatoria e intranasale per asma e riniti
L’introduzione del F in 9a che porta ad aumento dell’attività mineralcorticoide viene
controbilanciato dall’introduzione dell’OH in 16a
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Delta corticoidi sostituiti in posizione 9a e 16a/
O
O
CH3
CH3
HO
HO
OH
OH
CH3
CH3
CH3
CH3
OR
OR
F
F
O
O
Desametasone
-Molto potente
-somministrato per os
-diverse controindicazioni
nei trattamenti a lungo termine
Betametasone
-leggermente più attivo del desametasone
-stesse controindicazioni.
Controindicazioni: eccessivo appetito, aumento di peso, gonfiore e dilatazione addominale.
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Glucocorticoidi per via intranasale e inalatoria
Caratteristiche farmacocinetiche mirate:
-veloce clearance dopo assorbimento GI
-breve tempo di emivita
-elevata affinità per il recettore dei corticosteroidi
O
OH
O
OH
CH3
HO
HO
CH3
H
CH3
O
O
O
CH3
O
C3H7
O
O
F
Budesonide
Flunisolide
Rinite allergica. Asma- Azione mirata breve.
Pochi effetti secondari
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O
O
CH2Cl
SCH2F
O
O
CH3
HO
HO
OC
CH3
CH3
OCOC2H5
CH3
CH3
CH3
F
Cl
O
O
F
Mometasone furoato
Fluticasone propionato
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Relazione struttura attività
•OH in posizione 17a conferisce attività glucocorticoide
•Esteri su C21 aumentano il tempo di emivita
•Introduzione di un doppio legame su C1-C2 aumenta attività
•Sostituzioni in 9a aumentano entrambe le attività
•Modifiche contemporanee in 9a, 6a incrementano solo attività glucocorticoide
•Modifiche in 16a e 16 incrementano attività glucocorticoide
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