Poliendocrinopatie autoimmuni
Emanuele Bosi
Corso di Endocrinologia e Malattie del Ricambio
Università Vita-Salute San Raffaele
Anno Accademico 2009-2010
Poliendocrinopatie autoimmuni
Definizione:
• Condizioni morbose in cui coesistono due o
più disordini endocrini autoimmuni
Poliendocrinopatie autoimmuni
Ghiandole bersaglio ed endocrinopatie potenzialmente coinvolte:
Paratiroidi
Tiroide
Isole pancreatiche
Corteccia surrene
Gonadi
Ipofisi
Ipoparatiroidismo
Ipotiroidismo
Ipertiroidismo da m. di Basedow
Diabete di tipo 1
Addison
Ipogonadismo
Menopausa precoce
Ipopituitarismo, diabete insipido
Poliendocrinopatie autoimmuni
Altri bersagli non endocrini potenzialmente coinvolti e relative
sindromi:
Mucosa gastrica
Mucosa intestinale
Cute
Capillizio, peli
Fegato
Piastrine
Recettore acetilcolina
Neuroni GABA-ergici
Gastrite atrofica, anemia perniciosa
Malattia celiaca
Vitiligine, dermatite erpetiforme
Alopecia (areata e totale)
Epatite cronica autoimmune
Porpora trombocitopenica idiopatica
Miastenia grave
Stiff-man syndrome
Poliendocrinopatie autoimmuni
Tipo I
Tipo II
Ipoparatiroidismo*
Addison*
Candidiasi mucocutanea*
Epatite cronica autoimmune
Alopecia, vitiligine
Gastrite atrofica
Anemia perniciosa
Addison**
Diabete tipo 1**
Ipotiroidismo o ipertiroidismo**
Celiachia, dermatite erpetiforme
Alopecia, vitiligine
Gastrite atrofica
Anemia perniciosa
Miastenia grave, stiff-man syndrome
*bastano 2 per diagnosi
**Addison + diabete o tireopatia per diagnosi
Poliendocrinopatie autoimmuni:
caratteri distintivi
Ereditarietà:
Geni associati:
Sesso:
Età:
Candidiasi:
Ipoparatiroidismo:
Diabete tipo 1:
Tipo I
Tipo II
Autosomica recessiva
AIRE
M=F
infantile o giovanile
SI
SI
raro
Poligenica
HLA-DR3, DR4
F>M
adulta
NO
NO
frequente
Poliendocrinopatia autoimmune di tipo 1
APS-1 autoimmune polyglandular syndrome 1
APECED autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy
Gene responsabile:
- AIRE (autoimmune regulator)
- Cromosoma 21.q22.3
- Malattia associata a diverse mutazioni del gene
(Arg257, Lys83, ecc.)
- AIRE è un fattore di trascrizione essenziale nello sviluppo
della tolleranza immunitaria
Frequenza:
- rara (alcune centinaia di casi riportati in letteratura)
Poliendocrinopatia autoimmune di tipo 1
APS-1 autoimmune polyglandular syndrome 1
APECED autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy
Clinica:
1 Candidiasi mucocutanea:
2 Ipoparatiroidismo:
3 Addison:
- 1+2+3:
- Ipogonadismo:
- Ipoplasia smalto dentale
- Alopecia, Vitiligine
- Malassorbimento
- Anemia perniciosa
- Epatite cronica attiva
- Ipotiroidismo, diabete di tipo 1
100%
79%
71%
51%
60 F; 14% M
77%
29%, 13%
18%
13%
12%
4%, 4%
Poliendocrinopatia autoimmune di tipo II
Clinica:
- Addison
- Tireopatie AI
- Diabete tipo 1
- Vitiligine
- Ipogonadismo
100%
69%
52%
5%
4%
Poliendocrinopatie autoimmuni: altri tipi
Associazioni tra diversi disordini autoimmuni:
Diabete di tipo 1
- tireopatie AI
- celiachia
- addison
Tireopatie AI
- gastrite atrofica
- diabete di tipo 1
100%
10%
8%
<1%
30%
1-3%
IPEX (immune dysregulation polyendocrinopathy,
enteropathy X-linked syndrome)
Geneticamente determinata: X-linked recessiva,
mutazione del gene FOXP3, fattore di
trascrizione espresso dai linfociti
CD4+CD25+ con funzione regolatoria
Malattia neonatale, fenotipo clinico:
- enteropatia autoimmune con diarrea intrattabile
associata ad anticorpi anti-enterociti
- diabete neonatale autoimmune con GADA e
IAA e insulite linfocitaria
frequentemente letale a causa della enteropatia
Poliendocrinopatie autoimmuni: sindromi rare
POEMS: Plasma cell dyscrasia, polyneuropathy,
Organomegaly, Endocrinopathy, M protein, Skin
changes con diabete e ipogonadismo
Kearns-Sayre syndrome: malattia neuromuscolare
oculocraniosomatica con endocrinopatie
(ipoparatiroidismo, ipogonadismo,
ipopituitarismo, diabete)
DIDMOAD, Wolfram syndrome: diabete insipido,
diabete mellito, atrofia ottica, sordità
neurosensoriale.
Criteri per la Definizione
di Malattia Autoimmune
•
•
•
•
•
•
presenza di autoanticorpi
associazione con altre malattie autoimmuni
associazione con alleli MHC (HLA)
infiltrazione linfocitaria degli organi bersaglio
risposta alla immunosoppressione
modelli animali di malattia autoimmune
Ruolo degli Autoanticorpi
• Effettori del danno patogenetico
• Marcatori di malattia
• Marcatori del rischio di malattia:
test di screening per predizione
• Monitor e predittori dell’ evoluzione clinica
Malattie autoimmuni organo-specifiche (endocrine e no):
markers autoanticorpali esistenti
Ghiandole bersaglio
marker (anticorpi anti-):
Paratiroidi
Tiroide
Isole pancreatiche
Corteccia surrene
Gonadi
Ipofisi
Mucosa gastrica
Mucosa intestinale
Cute
Capillizio, peli
Fegato
Piastrine
Neuroni colinergici
Neuroni GABA-ergici
NO
TPO, tireoglobulina, recettore TSH
ICA, GAD, IA-2, insulina, ZnT8
21 idrossilasi
Cellule steroidi producenti (17 idrossilasi)
NO
PCA (H+/K+ ATPasi), fattore intrinseco
Endomisio (transglutaminasi)
NO
NO
LKM, muscolo liscio, mitocondrio
Piastrine
Recettore acetilcolina
GAD
NATURAL HISTORY OF DESTRUCTIVE
AUTOIMMUNE ENDOCRINOPATHIES
GENETIC
SUSCEPTIBILITY
ONGOING
AUTOIMMUNITY
CLINICAL
DISEASE
RECURRENT
AUTOIMMUNITY
ENDOCRINE CELLS
100%
10%
ETIOLOGICAL FACTORS
PRIMARY PREVENTION
ANTIBODY SCREENING
HORMONE
SECONDARY PREVENTION THERAPY
TRANSPLANTATION
GENE THERAPY
Screening
Definizione:
Applicazione a tappeto di una procedura
diagnostica in soggetti non affetti, ma
potenzialmente a rischio
Finalità:
• Diagnosi precoce
• Predizione
• Prevenzione secondaria
Screening: criteri da soddisfare
La malattia che si intende identificare deve avere un certo peso nella
popolazione oggetto dello screening
La storia naturale della malattia deve essere ben conosciuta e
caratterizzata da una lunga fase di latenza preclinica
La procedura di screening deve possedere delle caratteristiche di
performance accettabili, identificando la malattia ad uno stadio
molto precoce con una proporzione minima di falsi positivi e falsi
negativi
Deve esistere un trattamento per la malattia
La identificazione precoce deve comportare un miglioramento della
prognosi
Devono essere chiari costi, fattibilità e accettabilità
Screening: criteri da soddisfare
Diabete tipo 1
Celiachia
M Tiroidee
1 peso nella popolazione
familiari
+++
++
++
generale infantili
++
++
-
generale adulta
+
+/-
+++
2 lunga fase di latenza preclinica
+++
++
+++
3 test di screening
+
+
+
4 trattamento per la malattia
+
+
+
5 miglioramento della prognosi
+
+++
++
6 costi, fattibilità e accettabilità
+
+
+
Quesiti fondamentali nella
valutazione del rischio
Quanti soggetti identificati in una certa popolazione
svilupperanno la malattia?
VALORE PREDITTIVO
Quale proporzione di futuri casi di malattia siamo in grado di
identificare in una determinata popolazione?
SENSIBILITA’
Quale strategia per la identificazione dei soggetti a rischio
TEST DI SCREENING
Markers autoanticorpali
del diabete di tipo 1
Prevalenza all’ esordio
•
•
•
•
ICA
anti-GAD
anti-IA2
anti-insulina (IAA)
80-90%
80-90%
60-75%
30-50%
Studio Familiare Prospettico
San Raffaele
Screening per ICA, GADA, IA-2A,
IAA in familiari di I° grado di
pazienti con diabete di tipo 1 e
successivo follow-up fino a 10 anni
ANTIBODY PREVALENCES
N
ICA
GADA
IA-2A
IAA
RELATIVES 806
24 (3.0%) 41 (5.1%) 17 (2.1%) 31 (3.7%)
- parents
470
9 (1.9%) 15 (3.2%)
- siblings*
336 15 (4.4%) 26 (7.7%) 11 (3.3%) 19 (5.4%)
PROBANDS
97
76 (78%)
6 (1.3%)
12 (2.6%)
70 (72%) 46 (47%) 36 (37%)
NUMBER OF ANTIBODIES
N
>1 Ab
1 Ab only
> 2 Ab
RELATIVES
806
85 (10.5%) 70 (8.7%)
PROBANDS
97
86 (88.6%) 10 (10.3%) 76 (78.3%)
15 (1.9%)
RISCHIO DI DIABETE DI TIPO 1 ENTRO 7 ANNI IN
PARENTI DI I° GRADO DI PAZIENTI AFFETTI
%Rischio (95% C.I.)
0 Ab
0
1 solo Ab
1.6 (0-4.6)
> 1Ab
13.2 (0.5-25.9)
> 2 Ab
83.3 (41.6-100)
Quesiti fondamentali nella
valutazione del rischio
Quanti soggetti identificati in una certa popolazione
svilupperanno la malattia?
VALORE PREDITTIVO: 83%
Quale proporzione di futuri casi di malattia siamo in grado di
identificare in una determinata popolazione?
SENSIBILITA’: 77%
Quale strategia per la identificazione dei soggetti a rischio
TEST DI SCREENING: GADA+IA-2A+IAA (+ICA)
Screening anticorpale
per il diabete di tipo 1
Vantaggi:
- sensibilità e valore predittivo elevati
- invasività e costi contenuti
- test miniaturizzabili e in prospettiva automatizzabili
Svantaggi:
- indicativo di un processo autoimmune già avviato
Da chiarire:
- quando e quante volte nel tempo deve essere eseguito