Clinica di Oncoematologia Pediatrica
Università degli Studi di Padova
Oncologia Pediatrica : aspetti clinici
M. Carli
Congenital anomalies 8%
Suicide 2%
Homicide 6%
Pneumonia/Influenza 2%
HIV 1%
Accidents 40%
Heart disease 4%
Septicemia/
other infec. 3%
Other 23%
Cancer 11%
Leading causes of death in children in the United States, 1997. Causes of death among
children 1 to 14 years. (Death data are from the National Center for Health Statistics
public-use file)
Morti per causa in Italia - anno 1998
Malattie infettive e parassitarie
Tumori
Mal. Ghiand. Endocr., nutriz. E metab. E dist.
Immun.
Malattie del sangue e degli organi ematopoietici
Disturbi psichici
Malattie sistema nervoso e organi dei sensi
Malattie del sistema circolatorio
Malattie dell’apparato respiratorio
Malattie dell’apparato digerente
Malattie dell’apparato genito-urinario
Compl. della gravidanza, del parto, e del puerperio
Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo
Malattie della pelle e del tessuto connettivo
Malformazioni congenite
Alcune condizioni morbose di origine perinatale
Sintomi, segni e stati morbosi mal definiti
Traumatismi e avvelenamenti
Alcune condizioni morbose di origine perinatale
0 anni
0.7
0.9
1.0
1-4
4.4
19.3
3.5
5-14
1.6
27.7
3.3
Totale 0-14
0.3
8.4
1.7
0.3
0.7
1.8
0.9
0.0
2.5
1.2
1.8
0.4
0.0
0.0
10.2
13.2
6.3
2.3
0.5
0.1
9.8
8.6
4.7
1.0
0.4
1.5
4.8
5.3
2.5
0.8
0.2
0.0
0.0
0.0
30.5
55.3
4.1
1.3
0.0
0.0
0.0
16.2
0.0
3.2
20.2
0.1
0.1
0.6
8.5
0.0
1.7
30.0
0.0
0.0
0.2
13.3
19.3
3.5
35.6
Tasso di incidenza (annuale per 106) dei tumori
per età compresa tra 0-14 anni e 15-19 anni (1990-97)
Diagnosi
< 15
15-19
141.3
206.8
32.4
11.5
Leucemia mieloide acuta
6.6
8.8
Linfoma di Hodgkin
5.7
34.7
Linfoma non Hodgkin
8.5
17.1
Sistema Nervoso Centrale
31.8
20.3
Neuroblastoma
10.1
0.5
Retinoblastoma
4.0
0.1
7.9
1.9
1.6
7.0
4.0
2.4
10.3
5. 1
5.2
5.0
1.8
1.6
0.5
1.0
0.0
15.8
8.7
4.9
Totale
Leucemia linfoblastica acuta (LLA)
Tumore di Wilm’s
Tumori epatici
 Epatoblastoma
Tumori ossei
 Osteosarcoma
 Sarcoma di Ewing
Sarcomi Parti Molli
 RMS
 N-RMS
Tumori germinali/altri tumori gonadici
Carcimoma tiroideo
Melanoma maligno
14.2
3.6
10.6
25.6
15.2
15.8
Dati SEER - U.S.A.
Tassi di incidenza (annuali per milione) specifici per classi di età dei principali tipi di tumore
maligno infantili in provincia di Torino nel 1982-86 e numero assoluto di casi.
Leucemie
 LLA
 LnLA
 Altre leucemie
Tumori SNC
Neuroblastoma
Linfoma di Hodgkin
Linfoma non Hodgkin
Sarcomi dei tessuti molli
Sarcomi ossei
Tumori renali
Retinoblastoma
Tumori tiroidei
0 anni
10.5
0.0
10.5
0.0
42.0
42.0
52.4
21.0
10.5
-
1-4
84.4
69.5
14.9
0.0
39.7
27.3
2.5
7.4
27.3
2.5
-
5-9
45.1
38.9
6.2
0.0
29.6
4.7
4.7
9.3
10.9
9.3
6.2
-
10-14
23.5
19.8
1.2
2.5
33.4
2.5
9.9
9.9
4.9
17.3
1.2
0-14
47.5
30.7
5.5
11.5
34.5
13.1
4.6
6.9
11.0
8.4
11.4
1.4
0.4
Altri
Tutti i tumori
21.0
199.3
2.5
193.7
12.5
132.3
4.9
107.6
7.9
147.2
Alcune condizioni morbose di origine perinatale
Il rischio cumulativo di sviluppare un tumore entro 15 anni è di circa 0.2%
Numero atteso per anno di tumori maligni pediatrici in Italia calcolati in base ai tassi di
incidenza (106/anno) in bambini di età 0-14 anni residenti in provincia di Torino.
(Popolazione pediatrica: 8.300.000 - Dati ISTAT 2001)
Leucemie
Linfomi non Hodgkin
Linfomi di Hodgkin
Tumori del SNC
Neuroblastomi
Sarcomi dei tessuti molli
Sarcomi ossei
Tumori renali
Retinoblastomi
Tumori tiroidei
Altri
Totale
Tasso di
incidenza
47.5
6.9
4.6
34.5
13.1
11.0
8.4
11.4
1.4
0.4
7.9
147.2
N° atteso di
casi in Italia
394.2
57.3
38.3
286.3
108.7
91.3
69.7
94.6
11.6
3.5
65.5
1221
Rate per million
300
269
250
229 228
214206
191
200
193
159
150
203
163
135
116
100
111
97 93 95
107
119133
144
50
0
01
12
23 34 45
65
67
78 9
8 10
9 11
10 12
11 13
12 14
13 15
14 16
15 17
16 18
17 19
18 20
19
Age at diagnosis
Age-specific incidence rates for childhood cancer (all cancers - 1986 to 1994) by International Classification of
Childhood Cancer group (all races both sexes).
100 99
94 93
75 76
82
78
67
65
50
44
T
O
T
A
L
A
L
L
Age at diagnosis
< 15
15-19
86
83
74
68
96
91
93
71
66
65
63
49
40
A
M
L
35
H
O
D
G
K
I
N’
S
N
H
L
C
N
S
O
S
T
E
O
S
A
R
C
O
M
A
E
W
I
N
G’
S
S
A
R
C
O
M
A
R
M
S
n
o
n
R
M
S
S
T
S
G
E
R
M
C
E
L
L
T
H
Y
R
O
I
D
M
E
L
A
N
O
M
A
Survival for 0- to 14-years-olds and for 15- to 19-years olds in Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)
program regions (nine areas), 1989 to 1996. Rates are for all races and both sexes.
100
80
60
40
20
0
1950
1960
1970
1980
1990
2000
Aetiology and epidemiology
13000
12000
10000
8000
6000
4000
2000
0
‘72
1
‘74
3
‘76
5
‘78
7
‘80
‘82
‘84
‘86
‘88
‘90
‘92
‘94‘……..2000
9 11 13 15 17 19 21 23
Number of known adult survivors of childhood cancer in Great Britain at the beginning
of successive calendar years, 1971-94 (National Registry of Childhood data)
> 1/1000 adults will be survivors of childhood cancer
Fattori di rischio per tumori pediatrici
Tipo di tumore
LLA
LMA
NHL
HD
Fattore di rischio
Commento
Radiazioni ionizzanti
Diagnosi prenatale, irradiazione
terapeutica
Anomalie genetiche
S. Down (R  20 volte)
Neurofibromatosi tipo 1, S. di Bloom,
Ataxia-teleangectasia
Anomalie genetiche
S. Down, NF1, monosomia 7
Agenti chemioterapici
Alchilanti, epidopodofilotossine
Immunodeficienze
S. Immunodeficienze congenite o
acquisite, terapia immunosoppressiva
Infezioni
EBV (Linfoma di Burkitt)
Infezioni
EBV
Fattori di rischio per tumori pediatrici
Tipo di tumore
Fattore di rischio
T. cerebrali
Radiazioni ionizzanti al capo
Osteosarcoma
Commento
Condizioni genetiche
NF1 (Glioma dell’ottico)
Sclerosi tuberosa
Radiazioni ionizzanti
Chemioterapia
Condizioni genetiche
RT terapeutica
Alchilanti
S. di Li-Fraumeni, retinoblastoma ereditario
Neuroblastoma
Non conosciuti fattori di rischio
Retinoblastoma
Non conosciuti fattori di rischio non ereditari
T. Wilms
Anomalie congenite
Aniridia, S. Beckwith, Wiedemann,
Emipertrofia, malformazioni genito-urinarie
RMS
Anomalie congenite e
condizioni genetiche
S. Li-Fraumeni, NF1, difetti congeniti
Epatoblastoma
Condizioni genetiche
S. Beckwith, Wiedemann, Emipertrofia,
poliposi familiare del colon
T. Germinali
Criptochidismo
Tumori germinalid del testicolo
Fattori genetici
Casi connatali
Famigliarità
Una malattia oncologica esordisce spesso con segni
o sintomi propri della più comune patologia
ambulatoriale pediatrica (pallore, febbre,
epistassi, dolori agli arti, ecc…)
SINTOMATOLOGIA CLINICA E DI LABORATORIO
ALL’ESORDIO DELLE LEUCEMIE ACUTE
Sintomo clinico
LLA frequenza (%)
LANL frequenza (%)
Pallore
55
25
Perdita di peso
13
22
Stanchezza
50
19
Anoressia
33
22
Febbre
61
34
Diatesi emorragica
48
18
Dolori osteoarticolari
23
18
Difficoltà
deambulazione
Dolori addominali
15
-
19
13
Adenopatie
50
14
Splenomegalia
63
> 50
Epatosplenomegalia
68
> 50
NEUROBLASTOMA
Presentazione clinica: Estremamente varia in rapporto alla sede di origine
Sede
Frequenza
Clinica
Metastasi
Regione
latero cervicale
2%
Adenopatia
indolente
Eccezionali
Pelvi
3%
Stipsi, disuria
massa ipogastrica
Rare
Torace sup.
15%
Tosse dispnea
Rare
Torace inf.
15%
Reperto radiologico
casuale
Rare
Addome
65%
Massa
pallore, febbre
dolori ossei
2/3 dei casi
Wilms Tumour - Clinical findings
Typical
Can occur
 healty and asymptomatic
 3-4 year old (80% <5 years)
 abdominal mass








abdominal pain
hypertension (25%)
hematuria (10-25%)
weight loss
malaise
anemia
FUO
varicocele
(obstruction spermatic vein)
Associated findings
GENITO URINARY ABNORMALITIES
 Kidney
fused kidney, renal dysplasia,
renal aplasia, cystic kidney
 Collecting system
duplication of the system
 Genital
hypospadia, cryptorchidism
SYNDROMES
Genetics
Sporadic

Almost ALL (99% Wilms tumor)
Familial
 1% Wilms tumor
 WT1, suppressor gene on cr. 11
 Autosomal dominant, incomplete penetrance
Segni e sintomi in rapporto
alla sede di insorgenza del tumore
 Testa-collo:
Massa asintomatica, segni di aumentata pressione intracranica (vomito, cefalea)
 Orbita:
Proptosi, tumefazione palpebrale, paralisi oculare, diminuzione del visus
 Naso-faringe:
Ostruzione nasale, epistassi, rinolalia, paralisi dei nervi cranici
 Seni paranasali:
Dolore, sinusite, paralisi dei nervi cranici
 Orecchio:
Massa polipoide, otalgia, otite media, secrezioni ematiche, paralisi dei nervi cranici
 Collo:
Disfalgia, posizione anomala
 Laringe:
Raucedine, tosse stizzosa, infezioni
Sospetto di sarcoma dei tessuti molli
Segni specifici:
proptosi, deficit nervi cranici, ritenzione urinaria
massa (testicolo, arti, torace, addome)
Segni aspecifici:
tumefazioni, noduli, linfoadenopatie
senza causa evidente
 persistenti
Presenza di sindromi:
neurofibromatosi, anomalie congenite
Considerazioni pratiche
 Visita sempre accurata, alla ricerca di reperti
significativi
 Indagine anamnestica attenta
 Rivalutazione clinica ± controllo ecografico e/o
ematologico dopo una decina di giorni
Considerazioni pratiche
(bambino con S. di Beckwith-Widemann/Emipertrofia)
 Valutazione medica (con attenta valutazione
addominale)
 Esame urine
 Dosaggio alfafetoproteina
 Ecografia addominale
Ogni 3 mesi fino a 6 anni;
ogni 6 mesi da 7 anni all’adolescenza.
NEUROBLASTOMA
Neoplasia complessa ed eterogenea per:
 presentazione clinica;
 caratteristiche biologiche
(istologia, DNA index, MYCN, 1p36 LOH, 17q..)
NEUROBLASTOMA
un tumore dalle molte peculiarità
1. capacità di regressione spontanea
2. diverso comportamento clinico in rapporto all’età ( > o < di 1 anno)
3. elevata frequenza di metastasi alla diagnosi ( la metà dei casi)
4. modesto miglioramento dei risultati in rapporto alla moderna terapia
multidisciplinare
5. possibilità di diagnosi precoce (screening)
6. grande progresso nella conoscenza delle caratteristiche biologiche
utili alla prognosi ed alla terapia (MYCN, 1p?, 17q?, ecc)
FATTORI PROGNOSTICI
CLINICI:
1) età
2) stadio INSS
BIOLOGICI:
1) amplificazione MYCN
2) istopatologia
3) DNA index
4) 1p36 LOH, unbalanced 17q gain,
espressione di TRK-A
LEUCEMIA
principali problemi
Sostituzione delle cellule ematiche normali:
• Globuli Rossi: ANEMIA
• Globuli Bianchi: INFEZIONI
• Piastrine: EMORRAGIE
Alterazione della funzione degli altri organi
• Fegato
• Rene
• Cuore
METODI DI STUDIO
• Esame morfologico di sangue periferico e
midollo (aspirato midollare, biopsia
osteomidollare in caso di punctio sicca)
• Citochimica
• Analisi immunofenotipica
• Citogenetica
• Analisi molecolare
LEUCEMIE LINFATICHE
Gruppo eterogeneo di disordini, caratterizzati dalla
proliferazione neoplastica di elementi linfoidi a fenotipo B o
T, maturo o immaturo, con interessamento di midollo e
sangue periferico e aspetti morfologici e clinici vari.
• Leucemia linfoblastica acuta a precursori B-cellulari
• Leucemia linfoblastica acuta a precursori T-cellulari
• Leucemia cronica a cellule B mature
• Leucemia cronica a cellule T ed NK mature
SEGNI, SINTOMI E SQUILIBRI METABOLICI
CHE COSTITUISCONO UNO STATO DI PERICOLO
ALL’ESORDIO DI UNA LEUCEMIA ACUTA
- EMORRAGIA (PIASTRINOPENIA, DIC)
- FEBBRE (SPESSO SEGNO DI SEPSI)
- INFEZIONI BATTERICHE (NEUTROFILI < 500) IN CAUSA
ANCHE M. NON PATOGENI, M. TUBERCOLOSIS, ANAEROBI
- INFEZIONI FUNGINE (PIU’ FREQUENTI DOPO L’INIZIO DEL
TRATTAMENTO)
- IPERURICEMIA (CATABOLISMO, ACIDI NUCLEICI CELLULARI)
- IPOCALCEMIA (10% ESORDIO - DA LIBERAZIONE DI P DAI
LINFOBLASTI)
- IPERKALIEMIA (LISI CELLULARE, ACIDOSI, INSUFF. RENALE)
- ACIDOSI LATTICA
ASPIRATO MIDOLLARE
RACHICENTESI
Procedure abbastanza dolorose
pomata anestetica: EMLA
anestesia leggera (sedazione) (a DIGIUNO!)
ASPIRATO MIDOLLARE:
puntura sull’osso del bacino posteriore con adatti aghi
per estrarre il sangue midollare
Eseguito all’esordio per la diagnosi (IMPORTANTE!)
Ripetuto spesso durante e dopo la terapia
per il controllo della remissione
CLASSIFICAZIONE
IMMUNOLOGICA
Linea B*
LLA-pro-B (BI)
LLA-common (BII)
LLA-pre-B (BIII)
LLA-B (BIV)
CD19+ e/o CD79a+ e/o CD22+
non vi è espressione di altri antigeni B
CD10+
IgM citoplasmatiche
catene k o l citoplasmatiche o di superficie
Linea T**
LLA-pro-T (TI)
LLA-pre-T (TII)
LLA-T corticali (TIII)
LLA-T mature (TIV)
LLA-T a/b+ (gruppo a)
LLA-T g/d+ (gruppo b)
CD3 citoplasmatico/di membrana
CD7+
CD2+ e/o CD5+ e/o CD8+
CD1a+
CD3+ di membrana, CD1aanti-TCR a/b+
anti-TCR g/d+
LLA con espressione di antigeni mieloidi
My+
* Positive ad almeno 2 dei 3 marcatori. Sono inoltre TdT+ e HLA-DR+, ad eccezione
del sottotipo BIV, in genere TdT-.
** Sono in genere TdT+, HLA-DR-, CD34-.
LEUCEMIA
MALATTIA GENETICA
OLTRE 70% DELLE LLA
OLTRE 80% DELLE LMA
DIMOSTRANO ANOMALIE
GENETICHE
MOLTE DELLE QUALI SONO
ANOMALIE RICORRENTI
FAB vs WHO
neoplasie precursori linfoidi
t(9;22); t(4;11); 11q23; t(1;19); t(12;21) sono
importanti fattori prognostici per ogni sottotipo di
B-ALL
Queste anomalie sono incluse nella classificazione
WHO
DEFINIZIONI
Leucemia acuta
 25% blasti nel midollo osseo, valutati in base a criteri morfologici
GB iniziali
La prima conta eseguita presso un centro AIEOP, anche se questa cambia
sostanzialmente dopo idratazione e/o trasfusione
Blasti iniziali
Numero assoluto di blasti circolanti per mmc valutati in concomitanza con la conta
iniziale dei G.B.
Buster mediostinico
Massa mediastinica > 1/3 del diametro toracico a livello D5 (M/T > 0.33)
SNC malattia alla diagnosi
G.B. liquorali > 5 mm3 e presenza di blasti (indipendentemente dalla loro percentuale)
nel citocentrifugato del liquor
Localizzazione testicolare alla diagnosi
Aumento volumetrico uni o bilaterale dei testicoli > 2 DS valutato con orchidometro di
Prader. Non è necessaria la biopsia alla diagnosi.
Resistenti alla prefase steroidea
Presenza nel sangue periferico di un numero assoluto di blasti  1000/mm3 al giorno + 7
(solo LLA non B mature).
Remissione completa
Presenza < 5% dei blasti nell’aspirato midollare al termine dell’induzione e scomparsa di
tutti gli altri segni e sintomi dalla malattia.
Continua completa remissione
Stato di remissione completa a cui non segua ricaduta.
Resistenza all’induzione
Presenza di  5% di blasti nel midollo
Ricaduta midollare
Presenza di un aspirato midollare successivo alla remissione di una percentuale dei
blasti  25%
DIAGNOSI DI LEUCEMIA ACUTA
1) DIAGNOSI DI LEUCEMIA:
aspirato o biopsia midollare per diagnosi morfologica,
citochimica, immunologia, citogenetica, DNA index, alterazioni
molecolari
2) DIAGNOSI DI “VOLUMINOSITA” E DI “ESTENSIONE”
(LOCALIZZAZIONI EXTRAMIDOLLARI IN PARTICOLARE AL
MEDIASTINO, TESTICOLI, SISTEMA NERVOSO CENTRALE)
- Es. obiettivo e radiologico
- es. liquorale
3) DIAGNOSI URGENTE DELLA SITUAZIONE METABOLICA,
EMATOLOGICA, INFETTIVA DI OGNI PAZIENTE
SINTOMATOLOGIA CLINICA E DI LABORATORIO
ALL’ESORDIO DELLE LEUCEMIE ACUTE
Sintomo clinico
LLA frequenza (%)
LANL frequenza (%)
Pallore
55
25
Perdita di peso
13
22
Stanchezza
50
19
Anoressia
33
22
Febbre
61
34
Diatesi emorragica
48
18
Dolori osteoarticolari
23
18
Difficoltà
deambulazione
Dolori addominali
15
-
19
13
Adenopatie
50
14
Splenomegalia
63
> 50
Epatosplenomegalia
68
> 50
Indicazione per la biopsia
Mancata regressione di una massa in assenza di una
sicura causa patogenica, dopo un breve periodo di
osservazione.
AIEOP intermediate risk non-B ALL
INDUCTION
 
Ia
 
Ib
CONSOLIDATION



DELAYED
INTENSIFICATION

HD-MTX / 6-MP*
(2 or 5 gr/sqm)**
 
II
CONTINUATION
THERAPY
TREATMENT
DURATION
     
6-MP / MTX
2
yrs
TIPI DI TRAPIANTO
CELLULE STAMINALI SONO PRELEVATE
• AUTOLOGO LE
DAL PAZIENTE, TRATTATE E REINFUSE
• ALLOGENICO
FAMILIARE
DONATORE VOLONTARIO
• SINGENICO
DA FRATELLO GEMELLO HLA IDENTICO
MALATTIE CHE POSSONO
RICHIEDERE UN TRAPIANTO
 LEUCEMIE ACUTE E CRONICHE
 IMMUNODEFICIENZE CONGENITE
 ANEMIA APLASTICA GRAVE
 EMOGLOBINOPATIE
 ALCUNE MALATTIE METABOLICHE
 ALCUNE NEOPLASIE SOLIDE
DOVE SI TROVANO I DONATORI HLA
IDENTICI AD UN PAZIENTE?
 FAMIGLIA 25-30%
 DONATORI VOLONTARI
 SANGUE DI CORDONE OMBELICALE
GRUPPI DI RISCHIO
Stratificazione in “Gruppi di Rischio” in base a:
FATTORI PROGNOSTICI
CLINICI e BIOLOGICI