ALCANI CH4 METANO CH3Cl CLORURO DI METILE CH2Cl2 CLORURO DI METILENE (DICLOROMETANO) CHCl3 CLOROFORMIO CCl4 TETRACLORURO DI CARBONIO ALCANI CH3-CH3 ETANO CH2Cl-CH2Cl 1,2-DICLOROETANO CCl3-CH3 1,1,1-TRICLOROETANO CHCl2-CHCl2 TETRACLORETANO ALCANI CH3-CH2-CH3 PROPANO CH2Cl-CHCl-CH3 1,2-DICLOROPROPANO ALCHENI CH2 = CH2 ETILENE CH2 = CHCl CLORURO DI VINILE CHCl = CHCl 1,2-DICLOROETILENE CCl2 = CHCl TRICLOROETILENE CCl2 = CCl2 TETRACLOROETILENE ALCHENI CH2 = CH - CH3 PROPENE CHCl = CH - CH2Cl 1,3-DICLOROPROPENE ALCHENI BUTADIENE CH2 = CH - CH = CH2 ESACLORO-1:3-BUTADIENE CCl2 = CCl - CCl = CCl2 DICLOROMETANO USI INDUSTRIALI: 1. Sverniciante 2. Sgrassante 3. Denaturante dei cibi (p.e. decaffeinizzazione) 4. Manifatture plastiche DICLOROMETANO METABOLISMO E’ metabolizzato per via ossidativa (cit. P-450 2E1) a formaldeide e acido formico, ma, in particolare a CO. METABOLISMO DEL DICLOROMETANO H Cl H C Cl Cl C H H H C OH OH formaldeide diclorometano H CO + H2O C COOH acido formico CO2 + H2O DICLOROMETANO TOSSICITA’ La tossicità è in relazione alla sua biotrasformazione a CO (emivita COHb circa 16 ore). Nell’animale da esperimento sono stati evidenziati effetti cancerogeni a carico del fegato e del polmone (topo) e della mammella (ratti). DICLOROMETANO MONITORAGGIO BIOLOGICO diclorometano nel sangue (2 ore dopo inizio turno) valutazione tedesca: sangue 0,1 mg/L 0,2 mg/L 0,5 mg/L 1,0 mg/L ambiente 10 ppm 20 ppm 50 ppm 100 ppm valori di riferimento: <0,2 µg/L DICLOROMETANO MONITORAGGIO BIOLOGICO COHb (fine turno) sono riportati valori di COHb del 5% per esposizioni a 50 ppm. Valori di riferimento: non fumatori fumatori <0,85% <4,58% DICLOROMETANO MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) diclorometano urinario (fine turno di lavoro) valori di riferimento: 200 µg/L <0,19 µg/L CLOROFORMIO E’ uno dei più antichi anestetici usati dall’uomo, ma è scoraggiato il suo uso fin dal 1912. CLOROFORMIO METABOLISMO Il metabolismo ossidativo porta alla formazione dell’intermedio FOSGENE. METABOLISMO DEL CLOROFORMIO OH H Cl C Cl microsomi Cl C Cl Cl Cl - HCl H H O O cisteina Cl C S Cl - 2HCl fosgene H2 O 2HCl + CO2 C OH NH C O acido 2-oxotiazolidin-4-carbossilico + 2 GSH - 2 HCl GS C H C C SG O diglutationilditiocarbamato CLOROFORMIO TOSSICITA’ Elevate esposizioni possono causare danno epatico e renale, oltre ad aritmie cardiache verosimilmente dovute a sensibilizzazione del miocardio alle catecolamine. CLOROFORMIO TOSSICITA’ Sperimentalmente il trattamento cronico causa necrosi epatica centrolobulare e rigonfiamento torbido del rene. Il FOSGENE è il metabolita ipotizzato tossico. Nel rene è metabolizzato dal cit. P-450 2E1, testosterone dipendente (l’enzima epatico non è sesso dipendente). CLOROFORMIO TOSSICITA’ Effetti cancerogeni: nei ratti maschi è stato osservato un eccesso di neoplasie epiteliali renali, nei topi di neoplasie epatiche. Si presume che gli effetti oncogeni siano imputabili agli effetti necrotici con successiva iperplasia rigenerativa. TETRACLORURO DI CARBONIO USI INDUSTRIALI: 1. Solvente in laboratorio 2. Pesticida in agricoltura 3. Intermedio chimico nella produzione di fluorocarburi e nella pulizia dei metalli TETRACLORURO DI CARBONIO USI EXTRAINDUSTRIALI: In passato veniva usato nel lavaggio a secco e come agente sgrassante TETRACLORURO DI CARBONIO METABOLISMO Viene assorbito per via inalatoria, cutanea e digestiva. Viene metabolizzato via cit. P-450 2E1 a radicali liberi (radicale triclorometilico e triclorometilperossido) che si legano irreversibilmente al cit. P-450 inattivandolo (attivazione suicida). METABOLISMO DEL TETRACLORURO DI CARBONIO + 2 GSH + RH CCl4 - Cl . + .O e. - O - CCl3 - R. H - O - O - CCl3 .CCl 3 - R. Cl - C- Cl H - O - CCl3 - HCl - GSSG - H2O + O2 + RH O CO2 + O2 CHCl3 + e. +OO22 + H2O - .Cl .CCl 3 :CCl2 - 2 HCl .C O. TETRACLORURO DI CARBONIO TOSSICITA’ Il radicale libero triclorometilico attacca gli acidi grassi enoici delle membrane del reticolo endoplasmico liscio inducendo un radicale libero secondario negli acidi grassi che, attaccati dall’ossigeno instaurano il processo noto come PEROSSIDAZIONE LIPIDICA. In condizioni anaerobie, la rottura dei legami C-Cl causano la formazione di metaboliti altamente reattivi detti CARBENI, la cui struttura generale è R3C: CCl4 Cl3C: TETRACLORURO DI CARBONIO MONITORAGGIO BIOLOGICO indici tedeschi: tetracloruro di carbonio nel sangue (dopo alcuni giorni di esposizione) 70 µg/L 1,2-DICLOROETANO IMPIEGHI OCCUPAZIONALI 1. In agricoltura come fumigante 2. Sintesi del cloruro di vinile e di vinilidene 3. Sintesi altri idrocarburi alogenati 4. Sintesi dell’ossido di etilene 5. Come scavanger del Pb nell’industria petrolchimica 1,2-DICLOROETANO METABOLISMO Ossidato via Cit. P-450 a 2cloroacetaldeide, cloretanolo e acido 2-cloroacetico. Si coniuga deplezione. col GSH con possibile METABOLISMO DELL’1,2-DICLOROETANO H NADPH+O2 Cl Cl C C H H H GSH Cl- NADP+H2O Cl H C S-(2-cloroetil)glutatione COH Cl- H 2-cloroacetaldeide ione episulfonio-glutatione NADH+H+ H2O Cl -glu -gli Cl NAD 2H+ H C CHOH H 2-cloroetanolo H C COOH H acido 2-clroroacetico S,S'-etilen-bis-L-cisteina 1,2-DICLOROETANO TOSSICITA’ E’ epatotossico. Causa steatosi epatica; nell’uomo sono state osservate alterazioni epatobiliari, distonie neurovegetative e alterazioni della funzione tiroidea. METILCLOROFORMIO (1,1,1-TRICLOROETANO) Usi industriali: sintesi del cloruro di vinile pulizia metalli rimozione oli, grassi e cere nell’industria elettrica e tessile Usi extraindustriali: presente adesivi in colle e METILCLOROFORMIO (1,1,1-TRICLOROETANO) METABOLISMO La fonte di assorbimento è per via inalatoria. Solo il 4% viene metabolizzato via Cit. P450 a tricloroetanolo e successivamente ad acido tricloroacetico. Il 90% viene riespirato. METILCLOROFORMIO (1,1,1-TRICLOROETANO) Cl Cl H C C H Cl H Cl Cl H C C Cl O tricloroacetaldeide Cl Cl H C C H Cl OH tricloroetanolo Cl O Cl C C Cl H acido tricloroacetico METILCLOROFORMIO (1,1,1-TRICLOROETANO) TOSSICITA’ Esposizioni a 1000 ppm causano un effetto anestetico. L’esposizione periferiche. cronica causa neuropatie Sintomi: irritazione oculare, delle mucose e respiratoria; nausea, vomito, diarrea. METILCLOROFORMIO (1,1,1-TRICLOROETANO) MONITORAGGIO BIOLOGICO MC sangue inizio turno dopo alcuni giorni di esposizione 550 µg/L valori di riferimento <1 µg/L (tedesco) MC aria espirata prima ultimo turno settimana (ACGIH) 40 ppm valori di riferimento <7,7 ng/L METILCLOROFORMIO (1,1,1-TRICLOROETANO) MONITORAGGIO BIOLOGICO MC urine fine primo emiturno previo svuotamento della vescica all’inizio del turno (LBE) valori di riferimento TCA 595 µg/L <260 ng/L urine fine esposizione settimanale (ACGIH) valori di riferimento 10 mg/L <60 µg/L METILCLOROFORMIO (1,1,1-TRICLOROETANO) MONITORAGGIO BIOLOGICO TCE urine fine esposizione (ACGIH) valori di riferimento TCE 30 mg/L <160 µg/L sangue fine esposizione settimanale (ACGIH) valori di riferimento 1 mg/L non noti 1,2-DICLOROPROPANO USI INDUSTRIALI: 1. Sverniciante 2. Smacchiatore 3. Diluenti nitro 1,2-DICLOROPROPANO USI EXTRAINDUSTRIALI: 1. Smacchiatore (“trieline” commerciali) 2. “glue sniffers” Composizione (%) dei più comuni smacchiatori 1,2D Trielina ATENA PIERPAOLI 94 100 FIRPA 24 Smacch. PLUDTACH nES cES McP 2,3MP N.I. 100 ERMAS Benzina AVIO TRI 6 10 40 40 27 30 16 20 10 13 70 1,2-DICLOROPROPANO METABOLISMO Viene ossidato a epossipropano che può seguire la via degli acidi mercapturici. Può anche essere metabolizzato acido lattico e acido ossalico. ad METABOLISMO DELL'1,2-DICLOROPROPANO CH2ClCHClCH3 1,2-dicloropropano [CH2ClCH+CH3] CH2CHOHCOOH acido lattico CH2OHCHOHCH3 propano-1,2-diolo CO2 NHR O CH2ClCHOHCH3 H2C - CHCH3 CH2CHOHCH2SCH2CHCOOH 1-cloro-2-idrossipropano 1,2-epossipropano N-acetil-S(2-idrossipropil)cisteina CHOCHOHCH2Cl COOHCHOHCH2Cl ß-clorolactaldeide ß-clorolattato O [CH2OHCHOHCH2Cl] [CH2OHCH - CH2] 3-cloropropanoil-1,2-diolo 2,3-epossipropano-1-olo HOOC - COOH ossalato NHR CH2OHCHOHCH2SCH2CHCOOH N-acetil-S(2,3-diidrossipropil)cisteina 1,2-DICLOROPROPANO TOSSICITA’ Modesto epatotossico e nefrotossico. Nel fegato causa steatosi con formazione di noduli iperplastici. Nel rene causa effetti tubulari probabilmente via ß-liasi o formazione di uno ione episulfonio. L’inalazione cronica può causare una glomerulonefrite da immunocomplessi del tipo “self-limited-autoimmune-disease” Inalato o ingerito in dosi massive causa necrosi tubulare acuta e sindrome epato-renale. TRICLOROETILENE USI INDUSTRIALI: 1. Sgrassante per metalli 2. Pulitura a secco TRICLOROETILENE USI EXTRAINDUSTRIALI: 1. Smacchiatore (“trieline” commerciali) TRICLOROETILENE METABOLISMO Assorbito per via inalatoria viene metabolizzato via cit. P-450 a cloralio idrato e per successiva ossidazione ad acido tricloroacetico e riduzione a tricloroetanolo. TRICLOROETILENE METABOLISMO In percentuale minima può essere direttamente coniugato col glutatione per formare un cistein- coniugato (N-acetildiclorovinil-cisteina). TRICLOROETILENE METABOLISMO Più del 99% dei metaboliti urinari del tricloroetilene sono formati via cit. P-450: come TCA 6-8% come TCE libero 5-6% come TCE coniugato 22-25% come ossalato 0,6-0,8% come cistein-coniugato 0,001% METABOLISMO DEL TRICLOROETILENE Cl O Cl H oss. Cl Cl Cl oss. Cl O acido tricloroacetico OH Cl Cl C-C Cl rid. OH Cl C-C H Cl cloralio idrato tricloroetilene ossido tricloroetilene O Cl C-C C=C Cl Cl H H C-C Cl H tricloroetanolo (libero o coniugato) TRICLOROETILENE TOSSICITA’ Epato e nefrotossico. La nefrotossicità è legata alla coniugazione col glutatione e alla formazione dell’acido premercapturico diclorovinilcisteina, attivato via ß-liasi a tiochetene. TRICLOROETILENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) TCA urine fine settimana TCA+TCE urine fine turno fine settimana TRI sangue fine turno fine settimana 100 mg/g creat. 300 mg/g creat. 4 mg/L INTENZIONI DI VARIAZIONE TCA urine fine turno fine settimana TRI sangue fine turno fine settimana 80 mg/L 2 mg/L TETRACLOROETILENE USI INDUSTRIALI: 1. Lavatura a secco 2. Sgrassante dei metalli TETRACLOROETILENE METABOLISMO Il metabolismo molto modesto: del tetracloroetilene TCA 1-2% ossalato 0,2-0,3% cistein-coniugati 0,02-0,04% è TETRACLOROETILENE TOSSICITA’ Può causare danni epatici e renali. La nefrotossicità è legata al metabolismo via acidi mercapturici con formazione dell’acido premercapturico triclorovinilcisteina e attivazione a tiochetene via ß-liasi TETRACLOROETILENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) PCE aria espirata (prima ultimo turno settimana) PCE sangue (prima ultimo turno settimana) TCA urine (fine turno fine settimana) 3 ppm 0,5 mg/L 3,5 mg/L 1,3-DICLOROPROPENE USI INDUSTRIALI (agricoltura): miscela tecnica dei due isomeri cis e trans 1. fumigante 2. nematocida 1,3-DICLOROPROPENE METABOLISMO dopo 24 h viene eliminato come tale nelle urine l’80% dell’isomero cis e il 56% dell’isomero trans. Il rimanente viene metabolizzato per il 92% ad acido mercapturico: N-acetil-S(3-cloroprop-2-enil)cisteina. Il 2% di ciascun isomero compare nelle feci. 1,3-DICLOROPROPENE METABOLISMO dopo 96 ore il 4% dell’isomero cis e il 24% dell’isomero trans viene esalato come CO2. 1,3-DICLOROPROPENE TOSSICITA’ Tossico epatico e renale. Nell’uomo sono state osservate: congiuntiviti e ustioni, astenia, difficoltà respiratoria, cefalea, nausea. ESACLORO-1:3-BUTADIENE USI INDUSTRIALI: 1. Prodotto collaterale durante la sintesi di idrocarburi clorurati, in particolare tricloro e tetracloroetilene. 2. Recupero del cloro (gas) nell’industria chimica. 3. Fumigante dei vitigni. ESACLORO-1:3-BUTADIENE METABOLISMO Il metabolismo in vivo è limitato, ma la via metabolica preferenziale è quella degli acidi mercapturici. Il 60% viene eliminato immodificato con le feci e l’aria espirata. 1-2% eliminato con le urine come cisteinconiugato (acido 1,1,2,3,4-pentacloro1:3-butadiensulfenico) METABOLISMO DELL’ ESACLORO-1:3-BUTADIENE Cl Cl Cl Cl Cl Cl + GSH C=C-C=C Cl fegato - glu - gli GS - C = C - C = C piccolo intestino bile Cl Cl Cl Cl riassorbimento rene Cl Cl NH2 Cl Cl Cl ß-liasi NH3 + CH3COOH+ HS - C = C - C = C Cl Cl Cl cellule tubulari Cl CHCH2S - C = C - C = C COOH Cl HOS - C = C - C = C Cl Cl Cl Cl Cl lumen GGT/peptidasi ESACLORO-1:3-BUTADIENE TOSSICITA’ E’ un potente nefrotossico (la via metabolica degli acidi mercapturici è in causa) tramite l’attivazione via ßliasi. E’ un nefrocancerogeno sperimentale. ESACLORO-1:3-BUTADIENE DL50 p.o. ratti 250-350 mg/kg DL50 i.p. 200 mg/kg n-ESANO USI INDUSTRIALI: 1. Solvente per grassi 2. Solvente colle nei calzaturifici n-ESANO METABOLISMO Assorbito per via inalatoria e cutanea, si accumula nel tessuto adiposo. Viene eliminato come 2,5-esanedione. METABOLISMO DELL' n-ESANO CH3CH2CH2CH2CH2CH3 n-esano (-1) ossidazione HO CH3CHCH2CH2CH2CH3 2-esanolo ( -1) ossidazione CH3CHCH2CH2CHCH3 CH3CCH2CH2CH2CH3 O OH OH 2,5-esanediolo 2-esanone CH3CCH2CH2CHCH3 O OH 5-idrossil-2-esanone CH3CCH2CH2CCH3 O O 2,5-esanedione n-ESANO TOSSICITA’ L’esposizione acuta causa un effetto narcotico. L’esposizione periferica. cronica causa neuropatia La patogenesi è correlata alla formazione del metabolita 2,5-esanedione che è chimicamente un γ-dichetone. I γ-dichetoni reagiscono con gli amino-gruppi delle proteine per formare anelli pirrolici. n-ESANO TOSSICITA’ Il citoscheletro dell’assone, e in particolare dei neurofilamenti, è costituito da proteine molto stabili che sono quindi un bersaglio elettivo. n-ESANO MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) 2,5-esanedione urine fine turno valori di riferimento 0,4 mg/L <0,5 mg/g creat. CICLOESANO IMPIEGHI OCCUPAZIONALI 1. Industria calzaturiera 2. Industria gomma sintetica 3. Industria chimica 4. Industria cosmetica (solvente grassi, cere, resine) oli, CICLOESANO METABOLISMO Viene assorbito per via inalatoria. Viene escreto nelle urine come cicloesanolo (coniugato con acido glucuronico); raggiunge il picco nella fase prossima al termine dell’esposizione e non è quantificabile 6-8 ore dopo. CICLOESANO METABOLISMO I principali metaboliti sono 1,2-cicloesanolo e 1,4-cicloesanolo; 1,2-cicloesanolo (23% della dose) viene escreto in concentrazione quasi doppia rispetto a 1,4-cicloesanolo (11% della dose). t/2 1,2-cicloesanolo t/2 1,4-cicloesanolo 17 ore 16,1 ore METABOLISMO DEL CICLOESANO H2 H2 H2 H2 H2 H2 H2 H2 H2 H-OH H2 H2 O H2 H2 H2 H2 H2 cicloesanone cicloesanolo H2 H2 H2 H-OH H2 H-OH H2 trans-1,2-cicloesanolo H2 H-OH H2 H-OH H2 trans-1,4-cicloesanolo CICLOESANO TOSSICITA’ Tossico per il sistema nervoso centrale e periferico (vedi n-esano). CICLOESANO MONITORAGGIO BIOLOGICO Non sono indicati limiti biologici e non sono noti valori di riferimento. In una casistica italiana è stato osservato un valore medio di 1,2-cicloesanolo di 0,5 mg/g di creatinina (range 0,1-2,7) e un range di 1,4-cicloesanolo compreso tra 0,1 e 10,7. SOLFURO DI CARBONIO USI INDUSTRIALI: 1. Produzione della viscosa 2. Industria dei solventi e degli insetticidi 3. Lavorazione di oli e resine SOLFURO DI CARBONIO METABOLISMO Viene assorbito per via inalatoria e cutanea. Viene eliminato tal quale soprattutto per via respiratoria e solo l’1% viene eliminato con le urine. Il 50-90% viene metabolizzato. Due vie metaboliche: la (1) porta alla formazione di ditiocarbamati e a coniugati col glutatione, la (2) dà origine a solfuri reattivi. METABOLISMO DEL SOLFURO DI CARBONIO GSH S=C=S solfuro di carbonio HS - C - SG aminoacidi (e.g. glicina) HS - C - NCCH2COOH ditiocarbamato S H2O S H2C - CH - COOH O=C C=S S NH C S acido tiazolidin-2-tio-4-carbossilico H2C - CH - COOH S NH C O acido ossitiazolidin-4-carbossilico H2C NH 2-tio-5-tiazolidone SOLFURO DI CARBONIO TOSSICITA’ acuta: eccitazione, confusione mentale, disturbi gastro-intestinali, incoscienza e coma. cronica: danni organici del cervello, rilevanti danni aterosclerotici, effetti coronarici e ipertensione (infarto del miocardio). SOLFURO DI CARBONIO MONITORAGGIO BIOLOGICO LBE: solfuro di carbonio urinario fine turno primo emiturno di lavoro 13,8 µg/L valori di riferimento 0,25 µg/L SOLFURO DI CARBONIO MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) acido 2-tiotiazolidin-4-carbossilico urine fine turno 5 mg/g creat. valori di riferimento <1 mg/g creat. SOLFURO DI CARBONIO MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) i metaboliti individuati sono verosimilmente responsabili della ormai obsoleta reazione di Vasak o della iodio-azide: 2 NaN3 + I2 3 N2 + 2 NaI SOLFURO DI CARBONIO MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) Tale reazione è aspecifica ed è catalizzata dalle urine degli esposti con decolorazione della soluzione. Più rapida era la decolorazione, maggiore era l’entità dell’esposizione. METANOLO Usi industriali: utilizzato nella produzione di cellulosa, resine sintetiche, formaldeide, acido acetico e carburanti Usi extraindustriali: usato come solvente nei prodotti domestici METANOLO METABOLISMO La principale via di assorbimento è quella gastro-intestinale. In ambito occupazionale è quella inalatoria. Viene metabolizzato ed escreto nelle urine sotto forma di formaldeide e acido formico. Il 30% viene eliminato immodificato per via respiratoria. METABOLISMO DEL METANOLO H H C OH H H H C O H C O CO2 H2O H metanolo formaldeide acido formico METANOLO TOSSICITA’ l’intossicazione causa in iniziale senso di ebbrezza, un periodo asintomatico (12-24 ore), successiva, marcata, acidosi metabolica. I problemi alla visione insorgono con dolore oculare, oscuramento della visione, restrizione del campo visivo. La cecità può svilupparsi entro 48 ore. Bersaglio iniziale è la cellula di Müller (cellula gliale della retina) da cui origina il danno retinico. La tossicità è dovuta agli elevati livelli di acido formico. METANOLO MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) Metanolo urine fine turno 15 mg/L valori di riferimento <1 mg/L ACETONE Usi industriali: intermedio di presente in colle, vernici, inchiostri sintesi, Usi extraindustriali: presente nei prodotti domestici, nei pennarelli, nello smalto per unghie ACETONE METABOLISMO La fonte di assorbimento è per via inalatoria (50%), modesto è l’assorbimento cutaneo. Viene metabolizzato a CO2 e acqua, in piccola parte ad acetato e formiato t/2 4,3 h Escreto prevalentemente come CO2. Una piccola percentuale escreto con le urine e l’aria espirata. METABOLISMO DELL’ACETONE O H3C C CH3 O OH C C H2 CH3 acetone 1-idrossiacetone OH OH O O C H2 C C HC CH3 CH3 OH propan-1,2-diolo acido piruvico ACETONE TOSSICITA’ Effetto narcotico In generale poco tossico ACETONE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) acetone urine fine turno 50 mg/L valori di riferimento 0,1-2 mg/L METILETILCHETONE USI INDUSTRIALI: 1. Produzione pitture, lacche, adesivi, vernici, plastiche, gomma, pelli sintetiche, oli lubrificanti 2. Industria farmaceutica e cosmetica 3. Solvente colle industria calzaturiera METILETILCHETONE METABOLISMO La principale via di assorbimento è quella inalatoria (53% della dose). Mostra anche un rapido assorbimento cutaneo (soprattutto se la pelle è umida). La via metabolica è poco nota, ma la maggior parte viene eliminato come CO2 e acqua. Una piccola quota non trasformata viene eliminata immodificata con l’aria espirata. In alcuni esposti è stata osservata l’eliminazione di 2,3-butandiolo e 3-idrossi2-butanone. METABOLISMO DEL METILCHETONE H 3C C CH2 CH3 O metiletilchetone OH H 3C CH OH CH CH3 2,3-butandiolo OH H3C C CH CH3 O 3-idrossi-2-butanone METILETILCHETONE TOSSICITA’ 100 ppm causano irritazione prime vie aeree 200 ppm causano irritazione oculare 300 ppm causano cefalea concentrazioni superiori causano depressione del sistema nervoso centrale. METILETILCHETONE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) metiletilchetone urine fine esposizione 2 mg/L METIL-iso-BUTILCHETONE Usi industriali: colle, coloranti, detergenti Usi extraindustriali: solventi per bricolage METIL-iso-BUTILCHETONE METABOLISMO La principale via di assorbimento è inalatoria. Una piccola frazione è eliminata come tale con le urine. Il rimanente viene metabolizzato probabilmente a 4-metil-2-pentanolo e 4metil-4-idrossi-2-pentanone. METABOLISMO DEL METIL-iso-BUTILCHETONE H3C C O CH2 CH3 CH CH3 metil-iso-butilchetone H3C CH2 CH3 CH CH OH CH3 4-metil-2-pentanolo H3C C CH2 CH3 CH O OH 4-metil-4-idrossi-2-pentanone METIL-iso-BUTILCHETONE TOSSICITA’ Irritante delle prime vie aeree. Può causare nausea e cefalea. METIL-iso-BUTILCHETONE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) metil-iso-butilchetone urine fine esposizione valori di riferimento 2 mg/L <0,1 mg/L N,N’-DIMETILFORMAMIDE ESPOSIZIONE LAVORATIVA Utilizzato per la preparazione di tessuti e pelli sintetiche ESPOSIZIONE EXTRALAVORATIVA Presente in solventi utilizzati per le pulizie domestiche N,N’-DIMETILFORMAMIDE METABOLISMO L’assorbimento prevalente è per via polmonare (70%), ma anche cutanea. Emivita plasmatica = 1 ora e si distribuisce in modo omogeneo a tutto l’organismo. N,N’-DIMETILFORMAMIDE METABOLISMO Viene principalmente biotrasformato in Nidrossimetil-N-metilformamide, in minor misura in N-metilformamide ed escreta con le urine. Altro metabolita urinario derivato mercapturato metilcarbamoil)cisteina. importante è il N-acetil-S-(N- N,N’-DIMETILFORMAMIDE METABOLISMO 22,3% escreta come N-idrossimetil-N-metilformamide 13,2% escreta come N-idrossimetilformamide 13,4% escreta come N-acetil-S-(N-metilcarbamoil)cisteina 0,3% escreta come tale METABOLISMO DELL’N,N’-DIMETILFORMAMIDE O H N C H C CH3 N H2C OH N-idrossimetil-N-metilformamide O H CH3 O CH3 CH3 C N O OH H N-metilformamide O CH2 C H N N C NH2 formamide O C H H N-idrossimetilformamide CH3 metil-isocianato N-metilcarbamoilvalina-emoglobina S-coniugato col glutatione S-coniugato con cisteinil-glicina S-coniugato con cisteina N-acetil-S-(N-metilcarbamoil)cisteina N,N’-DIMETILFORMAMIDE TOSSICITA’ L’esposizione cronica può causare danni epatici e pancreatici, oltre a sintomi respiratori (dispnea) e gastrointestinali. Causa irritazione congiuntivale. N,N’-DIMETILFORMAMIDE MONITORAGGIO BIOLOGICO (ACGIH) N-acetil-S-(N-metilcarbamoil)cisteina prima ultimo turno della settimana 40 mg/L valori di riferimento <40 µg/L urine N,N’-DIMETILFORMAMIDE MONITORAGGIO BIOLOGICO (ACGIH) N-metilformamide urine fine turno 10 mg/L valori di riferimento <1 mg/L ALCHILBENZENI BENZENE CH3 TOLUENE CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 XILENI CH3 CH2CH3 ETILBENZENE H H3C-C -CH3 CUMENE (ISOPROPILBENZENE) CH = CH2 STIRENE ALCHILBENZENI BENZENE 43% espirato TOLUENE 7-21% 80% 0,05% espirato metabolizzato come o-cresolo XILENI 5% 95% espirato metabolizzato STIRENE 5% 95% espirato metabolizzato BENZENE ESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE: 1. Raffinerie di petrolio 2. Impianti petrolchimici 3. Cockerie 4. Gas di scarico 5. Distributori di carburante 6. Sintesi di benzene e altri solventi 7. Industria del cuoio 8. Laboratori chimici e biologici BENZENE ESPOSIZIONE EXTRAOCCUPAZIONALE: 1. Fumo di sigaretta 2. Impianti di riscaldamento 3. Inquinamento da traffico veicolare BENZENE METABOLISMO Il benzene viene metabolizzato per più del 50%. Il benzene ossido è il primo metabolita che viene successivamente trasformato nei derivati fenolici che sono il 30% circa della dose assorbita: fenolo 15% chinolo 12% catecolo 2% 1,2,4-benzotriolo 2% BENZENE METABOLISMO Il benzene ossido si coniuga anche col glutatione e il coniugato (<1%) origina l’acido S-fenilmercapturico. L’anello aromatico è chimicamente stabile, ma nella percentuale del 2% circa è prevista la sua apertura per formare un metabolita a struttura lineare, l’acido trans,trans-muconico. L’emivita del benzene è di 9 ore circa, ma può arrivare a 24 ore data la tendenza a depositarsi nel tessuto adiposo con rilascio lento. muconaldehyde Cancer? Cancer? Cancer? BENZENE TOSSICITA’ L’effetto tossico più rilevante è quello a carico del sistema emopoietico, caratterizzato da una ridotta produzione di eritrociti, leucociti e piastrine (anemia aplastica, induzione di leucemia). BENZENE TOSSICITA’ Il polimorfismo genetico è importante: Ridotta attività della NAD(P)H:chinoneossidoreduttasi 1 associata con aumentato rischio di leucemia acuta negli adulti. GSTT1 e GSTM1 null genotype associati con aumentato rischio di leucemia acuta o sindrome mielodisplasica negli adulti. BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) acido t,t-muconico Valori di riferimento: urine fine turno 500 µg/g creat. <300 µg/g creat. (non fumatori). L’abitudine al fumo rappresenta un fattore additivo. E’ un metabolita dell’acido sorbico (additivo alimentare). BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) Mediamente, vengono consumati 25 mg/die (USA) e 630 mg/die (Europa) di acido sorbico: una assunzione inferiore a 30 mg/die non modifica il background. BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) Anche l’idrochinone può essere di origine alimentare: può derivare dal metabolismo della tirosina da parte della flora intestinale dalla tirosina formata dalla fenilalanina dal fumo BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) L’idrochinone libero è presente in alcuni alimenti: caffè 0,2 ppm vino rosso 0,5 ppm frumento 0,2-0,4 ppm BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) acido S-fenilmercapturico urine fine turno 25 µg/g creat. Valori di riferimento: <5 µg/g creat. (non fumatori). L’abitudine al fumo rappresenta un fattore additivo. BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (LBE) acido S-fenilmercapturico urine fine turno per esposizione a 1 ppm 44 µg/g creat. BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (tedesco) acido S-fenilmercapturico urine 10 µg/g creat. 25 40 45 90 180 270 urine fine turno ambiente 0,3 ppm 0,6 0,9 1,0 2,0 4,0 6,0 BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (LBE) acido t,t-muconico urine fine turno per esposizione a 1 ppm 850 µg/g creat. BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (tedesco) acido t,t-muconico urine fine turno urine ambiente 1,6 mg/L 2 3 5 7 0,6 ppm 1,0 2,0 4,0 6,0 BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (LBE) benzene urine fine 1° emiturno 575 ng/L per esposizione a 0,1 ppm valori di riferimento: non noti BENZENE Comportamento dei metaboliti come acido t,t-muconico viene escreto per il 3,9% (t/2 = 5 h) come acido S-fenilmercapturico per lo 0,11% (t/2 = 9,1 h) BENZENE non fumatori fumatori moderati ac. t,t-muconico (mg/g creat.) ac. S-fenilmercapturico (µg/g creat.) 0,037 0,058 1,99 3,61 BENZENE per esposizione a 1 ppm ac. t,t-muconico (mg/g creat.) 1,7 ac. S-fenilmercapturico (µg/g creat.) 47 TOLUENE USI OCCUPAZIONALI: 1. Utilizzato come intermedio di sintesi (benzene, acido benzoico, TNT) 2. Presente nelle colle, vernici, pitture e inchiostri TOLUENE USI EXTRAOCCUPAZIONALI: 1. In prodotti per la pulizia della casa e nelle colle 2. Presente in piccola quantità nelle benzine TOLUENE METABOLISMO Assorbito per via inalatoria, lentamente per via cutanea. Il 20% della dose assorbita viene eliminata come tale, l’80% viene metabolizzata per via ossidativa ad acido benzoico, in piccola parte (0,05%) ad o-cresolo. Viene eliminato come acido ippurico dopo coniugazione con la glicina. METABOLISMO DEL TOLUENE oss. toluene oss. CH3 glicina acido benzoico oss. oss. CH3 CH3 OH OH OH o-cresolo CONHCH2COOH COOH CH3 m-cresolo p-cresolo acido ippurico TOLUENE TOSSICITA’ Studi epidemiologici in lavoratori esposti e “glue sniffers” hanno identificato il SNC come organo bersaglio. Lavoratori esposti a 200-300 ppm mostrano una riduzione del tempo di reazione e della velocità di percezione. Nei “glue sniffers” sono stati osservati danni cerebellari e alterazioni delle funzioni integrative del SNC. E’ privo di effetti genotossici. E’ un induttore enzimatico. TOLUENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) acido ippurico urine fine turno valori di riferimento 1,6 g/g creat. <1,5 g/g creat. toluene sangue prima ultimo turno fine settimana 0,05 mg/L valori di riferimento o-cresolo urine fine turno valori di riferimento <0,6 µg/L 0,5 mg/L 30-350 µg/L TOLUENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (LBE) toluene urine fine 1° emiturno 60 µg/L toluene urine fine 2° emiturno 73 µg/L valori di riferimento <1 µg/L XILENI USI OCCUPAZIONALI: 1. Industria solventi (spesso in combinazione col toluene) 2. Utilizzato nelle resine sintetiche, nei plastificanti, nella gomma, nella pelle, in preparati farmaceutici (vitamine) 3. Laboratori di anatomia patologica Lo xilene commerciale è composto da: o-xilene 20%; m-xilene 44%; p-xilene 20%; etilbenzene fino al 15% XILENI USI EXTRAOCCUPAZIONALI: 1. Gas di scarico benzine “verdi” 2. Fumo di sigaretta 3. Colle e diluenti XILENI METABOLISMO Assorbito per via inalatoria e cutanea. Subisce un metabolismo ossidativo (simile a quello del toluene) ad acido metilbenzoico (acido toluico) e, per coniugazione con la glicina, ad acido metilippurico. L’acido metilippurico viene escreto con le urine e rappresenta il 95% circa della dose assorbita. In piccola parte (o-xilene) viene escreto come xilenolo. METABOLISMO DEGLI XILENI COOH CH3 CONCH2COOH + glicina oss. CH3 CH3 CH3 acido m-metilippurico acido m-toluico m-xilene COOH CH3 CONCH2COOH + glicina oss. CH3 CH3 p-xilene acido p-toluico COOH CH3 CH3 CH3 oss. o-xilene oss. CH3 acido o-toluico acido p-metilippurico + glicina CONCH2COOH CH3 acido o-metilippurico CH3 CH3 glucurono-coniugazione solfo-coniugazione OH xilenolo XILENI TOSSICITA’ Effetti oculari (congiuntivite) Effetti cutanei (irritazione) Effetti nelle cavità nasali (irritazione) Effetti sul SNC (prima eccitazione poi depressione) Effetti epatici XILENI MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) acido metilippurico urine fine esposizione valori di riferimento 1,5 g/g creat. <1 mg/L XILENI MONITORAGGIO BIOLOGICO (altri) xilene sangue fine turno (tedesco) valori di riferimento 1,5 mg/L <3 µg/L xilene urine fine 1° emiturno (LBE) 110 g/L valori di riferimento <1 µg/L STIRENE USI OCCUPAZIONALI: Solvente utilizzato per la produzione di: 1. Vetroresina 2. Polistirolo 3. Gomma sintetica STIRENE USI EXTRAOCCUPAZIONALI: Presente nei recipienti per alimenti Presente nel fumo di sigaretta Presente nei materiali per costruzioni edili Presente nell’acqua potabile STIRENE METABOLISMO Assorbito per via inalatoria e, in minor misura, per via cutanea. Segue la via ossidativa del cit. P-450 2E1 che porta alla formazione di stirene-7,8-epossido. Tramite l’epossido idrolasi si forma l’acido mandelico e da questo l’acido fenilgliossilico e, in piccola parte, l’acido ippurico. Il 90% della dose assorbita viene escreta con le urine come acido mandelico e acido fenilgliossilico. METABOLISMO DELLO STIRENE O C-COOH acido fenilgliossilico O CH=CH2 CH-CH CHOHCH2OH oss. stirene oss. CHOHCOOH oss. stirene ossido stirene glicole acido mandelico COOH CH2OH oss. alcol benzilico acido benzoico + glicina CONHCH2COOH acido ippurico STIRENE TOSSICITA’ Ha odore sgradevole, è irritante per gli occhi, il naso e la gola. Ad elevate concentrazioni ha potere narcotico e causa nausea, vomito, anoressia, astenia, depressione del SNC, cefalea e riduzione del campo visivo. STIRENE ac. mandelico+ac. fenilgliossilico urine fine turno 400 mg/g creat stirene sangue fine turno 0,2 mg/L STIRENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) ac. mandelico urine fine turno 800 mg/g creat. ac. mandelico urine prima turno successivo 300 mg/g creat. ac. fenilgliossilico urine fine turno 240 mg/g creat. ac. fenilgliossilico urine prima turno successivo 100 mg/g creat. stirene sangue fine turno 0,55 mg/L stirene sangue prima turno successivo 0,02 mg/L stirene urine fine 1° emiturno (LBE) 80 µg/L STIRENE MONITORAGGIO BIOLOGICO valori di riferimento: acido mandelico urine <5 mg/L acido fenilgliossilico urine <5 mg/L stirene sangue <0,5 µg/L stirene urine <300 ng/L ETILBENZENE Usi industriali: diluente nell’industria dei solventi come precursore dello stirene produzione pelli sintetiche produzione acetato di cellulosa Usi extraindustriali: diluente per vernici, presente nel fumo di sigaretta ETILBENZENE METABOLISMO La fonte di assorbimento è per via inalatoria. Molto liposolubile, si deposita a livello del tessuto adiposo. Viene ossidato a 1-feniletanolo e, per successive ossidazioni ad acetofenone, oidrossiacetofenone,1-fenil-1,2-etanediolo fino alla formazione di acido mandelico e acido fenilgliossilico che rappresentano il 90% dell’etilbenzene assorbito. METABOLISMO DELL’ETILBENZENE CH2CH3 CHOHCH3 CHOHCH2OH acido mandelico 1-fenil-1,2-etanediolo 1-feniletanolo CHOHCOOH CH2CH3 CH2CH3 OH COCH3 COCOOH COCH2OH OH 4-etilfenolo 2-etilfenolo acetofenone COCH3 acido fenilgliossilico idrossiacetofenone COCH3 OH m-idrossiacetofenone OH p-idrossiacetofenone ETILBENZENE TOSSICITA’ Concentrazioni prossime a 200 ppm causano irritazione oculare e delle vie respiratorie Concentrazioni attorno a 2000 ppm causano depressione del sistema nervoso centrale ETILBENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO ACGIH: acido mandelico settimana lavorativa Valori di riferimento tedesco: acido fenilgliossilico urine urine fine ultimo turno 1,5 g/g creat. <5 mg/L mandelico fine esposizione + acido 2 g/g creat.