Biochimica Metabolismo lipidico Biochimica Biochimica Biochimica Digestione ed assorbimento e utilizzazione dei lipidi 90% dieta triacilgliceroli Lipasi linguale e gastrica stabile al pH acido: acilgliceroli con ac.grassi a catene corta e media (grassi del latte) 10% colesterolo, fosfolipidi ac.grassi Lipasi pancreatica: idrolizza leg. estereo in posizione 1 e 3 Azione catalitica della lipasi pancreatica Rilascio di bile Rilascio di enzimi pancreatici Colesteril estere idrolasi: aumenta la sua atività in presenza di Sali biliari in risposta all’ingresso di lipidi e di proteine cellule della mucosa del digiuno e del tratto inferiore del duodeno producono CCK Mentre altre rilasciano secretrina (rilascio di bicarbonato) Biochimica Gli acidi grassi liberi, il colesterolo libero e i 2-monoacilgliceroli sono i prodotti principali della degradazione dei lipidi Formano micelle miste con i Sali biliari (non quelli con catene corte o medie) Le micelle interagiscono con la membrana dell’orletto a spazzola degli enterociti i quali presentano una pellicola umida ferma attraverso la quale i grassi vengono adsorbiti Biochimica Ac.grasso CoA sintetasi RE Tessuti periferici Muscoli scheletrici, tessuto adiposo ma anche cardiaco polmonare renale epatico Biochimica …..se Biochimica invece ad essere utilizzati sono gli acidi grassi depositati Attivazione della mobilitazione di acidi grassi Nel tessuto adiposo I meccanismi di attivazione sono gli stessi che attivano le glicogenolisi e la gluconeogenesi Al fegato per gluconeogenesi idrolisi Legati all’albumina Biochimica Biochimica Destino dei prodotti • Glicerolo – Convertito in diidrossiacetonfosfato entra nella glicolisi o nella gluconeogenesi – La conversione è catalizzata da: • Glicerolo fosfato deidrogenasi • Diidrossiacetone chinasi • Acidi grassi – Ossidazione • Principalmente β-ossidazione – Produzione Acetil-CoA, NADH, FADH2 • Oppure ω-ossidazione – Processo aspecifico che porta alla produzione di composti idrosolubili più facili da eliminare. Biochimica Biochimica Attivazione dell’acido grasso nel citosol ad opera della acil CoA sintetasi Biochimica Biochimica Trasporto degli acidi grassi a catena lunga malonilCoA carnitina Esistono patologie genetiche legate alla carenza del trasportatore della carnitina sulla membrana plasmatica: crampi muscolari e stanchezza fino a morte. Compromessa funzionalità del cuore Biochimica Biochimica Tappe della beta-ossidazione Direttamente collegati alla catena di trasporto degli elettroni sulla MMI Esistono difetti legati AcilCoA DH all’enzima: quelli meglio caratterizzati riguardano gli isoenzimi che agiscono sugli acili di media lunghezza. Insorgenza nei primi due anni, H2Oblocco della βossidazione, aumento del consumo di glucosio, ipoglicemia Enoil CoA idratasi Biochimica 3-idrossiacil CoA DH CoA acilCoA aciltransferasi O tiolasi acilCoA acetilCoA Ossidato poi nel ciclo di KREBS…oppure utilizzato nella sintesi dei CORPI CHETONICI Biochimica Palmitoil-CoA + 7CoA + 7NAD+ + 7 FAD + 7 H2O 8 Acetil CoA + 7 NADH + 7 H+ + 7 FADH2 Biochimica Destino dei prodotti • I prodotti della β-ossidazione: – Acetil-CoA e corpi chetonici: entrano nel ciclo di Krebs per produrre equivalenti riducenti (NADH e FADH2) che alimentano la fosforilazione ossidativa per la produzione di ATP. – Un Acil-CoA più corto di due unità carboniose: rientra nel ciclo successivo di βossidazione. – FADH2 e NADH che alimentano la fosforilazione ossidativa per la produzione di ATP. Biochimica Biochimica [Acetil CoA] Piruvato carbossilasi Malato DH mitocondriale Malato DH citoplasmatica PEP carbossichinasi …seguono le medesime reazioni della glicolisi solamanete in senso inverso Biochimica Piruvato DH AMP NAD+ ADP acetilCoA ATP NADH ..destino aerobio del piruvato SONO COINVOLTI I MT Biochimica Sintesi dei corpi chetonici Avviene nel mitocondrio Aumenta la concentrazione di AcetilCoA Biochimica Biochimica Biochimica Biochimica Biochimica Sintesi degli acidi grassi Biochimica Biosintesi degli acidi grassi • La sintesi degli acidi grassi segue un percorso diverso rispetto al catabolismo: – Le catene di acidi grassi sono costruite per addizione di unità di due atomi di carbonio derivate dal acetil- CoA. – Le unità di acetato sono attivate dalla formazione di malonil-CoA. – Gli intermedi della biosintesi sono legati a SH di proteine (proteine trasportatrici di acili, ACP) e non a CoA-SH. – La sintesi avviene nel citoplasma mentre la degradazione è mitocondriale. – La biosintesi usa come sistema redox il NADP+/NADPH (la degradazione usa il sistema NAD+/NADH). – L’addizione dell’unità C2 è alimentata dal ∆G negativo della decarbossilazione del malonil-CoA. Biochimica E’ un meccanismo controllato a lungo termine dalla sintesi degli enzimi chiave stimolati dalla Sintesi degli acidi grassi presenza di glucosio e insulina CoA, ATP Principalmente nel fegatoADP e nelle + Pi ghiandole mammarie nella lattazione, solo in misura minore nel tessuto adiposo. Avviene nel citosol Citrato Citrato liasi Acetil CoA OA Catabolismo di alcuni aminoacidi insulina citrato N.B.passa nel citosol come citrato Catabolismo degli acidi grassi e Corpi chetonici Acetil CoA carbossilasi Ossidazione del piruvato nel catabolismo glucidico Glucagone e adrenalina Fosforilazione ~ glicogeno sintasi Biochimica Biochimica Acido grasso sintasi Enzima dimerico multifunzionale Il prodotto principale è il palmitato (16:0), altre coppie di C sono aggiunte nel RE e nei MT Biochimica Biochimica Biochimica Controllo e regolazione della biosintesi L’acetil-CoA ha un ruolo centrale della regolazione del metabolismo degli acidi grassi e dei glucidi. L’acetil-CoA carbossilasi è regolata allostericamente dal citrato (attivatore) e dagli acil-CoA (inibitore). Il malonil-CoA agisce invece come inibitore del trasporto di Acil-CoA all’interno dei mitocondri a livello della formazione dell’acil-carnitina. (inibizione della beta-ossidazione) Vi è poi un’azione di controllo a livello di interazione tra gli organi mediata dagli ormoni attraverso le cascate enzimatiche attivate dal cAMP. Biochimica Biochimica L’insulina induce la trascrizione di: Acido grasso sintasi Malato deidrogenasi NADP-dip Acetil CoA carbossilasi Induce la trascrizione di glucosio 6P-DH 6-fosfogluconatoDH Biochimica Allungamento della catena Nei mitocondri Nell’allungamento vengono Legati al CoA e non all’ACP Desaturazione della catena Nei microsomi Biochimica Glicerolo 3P DH Glicerolo chinasi (solo fegato) Biochimica Pur essendo il fegato il sito di maggior sintesi di TAG, questi vengono allontanati con VLDL Biochimica Composizione CM Principale B-48 Apoproteina Principale Lipide VLDL B-100 TG (85-90%) TG (60-70%) C (20%) CM= chilomicroni VLDL= very low density lipoprotein IDL= intermediate density lipoprotein LDL= low density lipoprotein HDL= high density lipoprotein IDL LDL B-100 B-100 A-I C (50-60%) P (45-55%) C (30%) TG (30%) TG (8%) HDL C (20%) TG= trigliceridi C= colesterolo P= proteine Biochimica LDL Sono ciò che resta delle VLDL perduti molti dei Trigliceridi. Sono molto ricche di Colesterolo. Servono al trasporto del colesterolo dal centro alla periferia. Le LDL in eccesso vengono ricaptate dal fegato attraverso un recettore specifico e metabolizzate (solo il fegato può eliminare il colesterolo). Se la concentrazione eccede la capacità di captazione l’eccesso viene captato dai macrofagi che penetrano attraverso l’endotelio nella parete arteriosa e danno l ’ avvio al processo di aterosclerosi. al processo aterosclerotico
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