DIPARTIMENTO MATERNO INFANTILE
Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia
(Direttore: Dott. Mauro Stronati)
Problemi emergenti in infettivologia neonatale
“Incontri con l’Esperto 2013”
Scuola di Specializzazione in Pediatria e Azienda Ospedaliera Universitaria Senese
Siena, 14 maggio 2013
Problemi emergenti in tema di infezioni
Antibiotici: possibili effetti collaterali
•
•
•
•
Infezioni nosocomiali: prevenzione
Virus: hanno un ruolo significativo?
Diagnosi di laboratorio: nuove possibilità
THE ANTIBIOTIC ALARM
«….There is a growing recognition that action
must be taken to deal with the alarming rise in the
incidence of bacteria resistant to today’s
antibiotics, and its implications for global
health….»
«….Antibiotics remain heavily over-prescribed by
doctor around the world….»
NATURE, 14 MARCH 2013

“…. Although more than 95% of infant
admitted to the NICU receive empiric
antibiotics in the first postnatal days,
only 1% to 5% have positive initial
blood cultures….”
N. Tripathi, 2012
Uso dei chemioterapici in USA
nei neonati VLBW
National Institute of Child Health and Human
Development Neonatal Research Network
Sepsi early-onset
Antibioticoterapia
Sepsi late-onset
Antibioticoterapia
Numero
147 / 7606
3652 / 7606
1313 / 6215
3459 / 6215
Frequenza
1,9%
48%
21%
56%
Stoll, 1996; Stoll, 2002
Uso degli antibiotici nelle NICU ed adesione alla campagna
di prevenzione dei 12-step dei CDC
Studio osservazionale retrospettivo in 4 NICU su 200 nati

323 trattamenti per 3.344 giorni di antibioticoterapia
 il 35% dei neonati aveva ricevuto almeno 1 trattamento
inappropriato
 L’uso inappropriato degli antibiotici era piu’ associato al
proseguimento che all’inizio della terapia
(39% vs 4%; P<0.001)
 Vancomicina era l’antibiotico piu’ utilizzato (895 giorni); il
32% della durata del trattamento (284 giorni) era inapropriato
S. Patel, 2009
Uso degli antibiotici nelle NICU ed adesione alla campagna di
prevenzione dei 12-step dei CDC
Cefazolina
Vancomicina
S. Patel, 2009
Uso degli antibiotici e sviluppo di ceppi
resistenti: studio su due diverse strategie
di terapia empirica
de Man et al: Lancet, 2000
Colonizzazione con Gram neg. Multiresistenti
Penicillina + Tobramicina ---- Amoxicillina + Cefotaxime
3/218
41/218
p = 0,001
Il rischio di colonizzazione con ceppi resistenti alla terapia
empirica risultava essere 18 volte maggiore se si utilizzava
l’associazione amoxicillina + cefotaxime rispetto all’associazione
penicillina + tobramicina
Cefalosporine e sviluppo di ceppi resistenti
Colonizzazione da ceppi multiresistenti
1995
1996
32%
10,8%
Analisi multivariata. Antibiotici come fattore di rischio
p = 0,031
p = 0,33
Infezioni nosocomiali da ceppi multiresistenti
23%
2,71%
Calil, 2001
Ampicillina+Cefotaxime (24.111 nati)
versus
Ampicillina+Gentamicina (104.803 nati)
Analisi multivariata su 128.914 neonati
Fattori di rischio per decesso
Ventilazione al ricovero
OR (95% CI)
9,4 (8,1-10,9)
Asfissia perinatale
4,9 (4,3-5,5)
Malformazioni congenite
5,1 (4,6-5,6)
Prematurità
1,5 (1,1-1,9)
Ampicillina/Cefotaxime
1,5 (1,4-1,7)
Ampicillina/Gentamicina
ns
Clark, 2006
Prolonged initial empirical antibiotic treatment is
associated with adverse outcomes in premature infants
Kuppala VS et al J Pediatr 2011;159:720-5
Studio retrospettivo di coorte su 365 VLBW, sopravvissuti >7 gg di vita, con
emocoltura negativa e antibioticoterapia empirica > 5 gg
Prolonged initial empirical antibiotic treatment is
associated with adverse outcomes in premature
infants
Kuppala VS et al J Pediatr November 2011;159:720-5
Studio retrospettivo di coorte su 365 VLBW, sopravvissuti >7 gg di
vita, con emocoltura negativa e antibioticoterapia empirica > 5 gg

La terapia antibiotica empirica ≥ 5 giorni (con emocoltura negativa) è associata
significativamente ad un rischio di outcome avverso composito (LOS o NEC o
morte) e di sola LOS

Per ogni giorno in più di terapia antibiotica vi è un aumento significativo del
rischio degli outcomes avversi sopra descritti

Per ogni neonato che ha ricevuto una terapia antibiotica empirica di qualsiasi
durata il rischio attribuibile per LOS o NEC o morte è del 32% e il “number
needed to harm (NNH*)” è 3
(*NNH: numero di pazienti necessario da trattare per ottenere un effetto avverso in uno di
essi, quindi un trattamento è tanto più dannoso quanto più basso è il NNH)
Esposizione ad antibiotici e rischio di NEC
 Studio retrospettivo caso-controllo; 124 casi di NEC vs 248 controlli.
 Casi di NEC associati a maggior rischio di:
alimentazione enterale totale (P=0,028), sepsi confermata (P<0,0001)
Data l’associazione tra sepsi e maggior uso di antibiotici (P<0,001) viene
effettuata una analisi separata dei neonati con e senza sepsi sottoposti ad
antibioticoterapia :
Neonati con antibioticoterapia senza sepsi
-Neonati con sepsi: gli antibiotici hanno
un effetto protettivo nei confronti della
NEC
-Neonati senza sepsi: gli antibiotici
hanno un effetto favorente nei confronti
della NEC
Alexander, J Pediatr, 2011
Prolonged exposure to antibiotics and its associations in
extremely preterm neonates - the Western Australian
experience
Shah P et al J Matern Fetal Neonatal Med 2013 (Epub ahead of print)
• Studio retrospettivo su 216 VLBW, sopravvissuti a 72 h di vita, e sottoposti ad
antibioticoterapia empirica per sospetta EOS o LOS (emocoltura negativa)
• 120/216 hanno ricevuto antibioticoterapia empirica prolungata > 4 gg
• Valutazione associazione di terapia antibiotica prolungata con NEC, LOS e morte
La terapia antibiotica empirica ≥ 4 giorni (con emocoltura negativa):
 è associata, sia all’analisi univariata (p=0.016) che alla multivariata (p=0.013), al
rischio di sviluppare LOS provata
 non è associata in maniera significativa ad aumentato rischio di NEC e/o morte
(p=0.212)
Rischi di una prolungata antibioticoterapia
empirica in assenza d’infezione







NEC
DECESSO
LOS
CANDIDIASI
ALTERAZIONE DELLA FLORA INTESTINALE
FENOMENI DI ANTIBIOTICORESISTENZA
E’ prudente restringere la durata dell’antibiotico terapia empirica
a meno di tre giorni con un paziente asintomatico ed emocoltura
negativa
S. Sivanandan, 2011
N. Tripathi, 2012
The Future of Antibiotics and Resistance
B. Spellberg et al, NEJM, 2013
2009: più di 3 milioni di kg di antibiotici
vengono somministrati in pazienti umani
solo negli USA.
2010: 13 milioni di kg di antibiotici sono
stati somministrati agli animali.
…. anche tra i pesci l’antibiotico-resistenza .…
Imported ornamental fish are colonized with
antibiotic-resistant bacteria
S. Rose et al Journal of fish diseases, 2013
“….Neonatal units are a high risk area for the
selection and transmission of multi-resistant
organisms. Very few new antibiotics with activity
against Gram-negative bacteria are under
development, and no significantly new
Gram-negative antibiotics will be available
in the next decade….”
AB Russel, 2012
Suscettibilità dei Gram+ agli antibiotici
JW Gray, 2011
Suscettibilità dei Gram- agli antibiotici
JW Gray, 2011
Management of antibiotic-resistant
infection in the newborn
Patogeni Gram + multiresistenti:
 Glicopeptidi rimangono gli antibiotici di scelta, in particolare la vancomicina;
in caso di necessità linezolid, clindamicina, rifampicina e daptomicina
possono essere delle alternative.
 Nuove cefalosporine sono il ceftaroline e il ceftobiprole; nuovi lipoglicopeptidi
sono l’oritavacin e il dalbavancin; il telavancin approvato negli USA per l’adulto .
Patogeni Gram - multiresistenti:
 Aminoglicosidi e cefalosporine sono gli antibiotici di scelta; carbapenemici,
colistina, co-trimoxazolo e ticarcillina-acido clavulanico possono essere
delle alternative; fluorochinolonici, ciprofloxacina, tigeciclina e tetracicline
possono essere presi in considerazione in casi estremi.
 Nei prossimi anni le possibilità terapeutiche saranno molto limitate.
JW Gray, Arch Dis Child Educ Pract, 2011
2012
Selezione di microrganismi estremamente resistenti
agli attuali antibiotici.
Resistenza + virulenza = diade mortale
Nessun nuovo antibiotico attivo nei confronti dei batteri Gram –
resistenti nel prossimo futuro
Prolonged Antibiotic Therapy for«Culture-Negative»
Sepsis in Preterm Infants: It’s Time to Stop!
EDITORIALS Cantey J and Sanchez PJ, J. Pediatr, 2011
“…. Antibiotic stewardship in the NICU
must include a thorough examination of
antibiotic use in the face of sterile
culture….”
Dieci regole per ridurre l’antibioticoresistenza
(Isaacs, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2006)
1) Esami colturali (sangue, liquor ecc.) prima di iniziare una terapia antibiotica.
2) Usare sempre antibiotici a spettro più ristretto (penicillina + aminoglicoside).
3) Come regola generale non iniziare terapie empiriche con una cefalosporina
di terza generazione o un carbapenemico.
4) Mettere in atto strategie mirate a ridurre l’uso di antibiotici ad ampio spettro.
5) Avere fiducia nei risultati degli esami colturali del proprio laboratorio.
6) Tests aspecifici, come l’aumento della PCR, non danno la certezza che il
neonato sia affetto da sepsi.
7) Se le colture sono negative dopo 2 o 3 giorni, è generalmente opportuno e
sicuro sospendere gli antibiotici.
8) Evitare di utilizzare antibiotici per lunghi periodi.
9) Trattare la sepsi, non la colonizzazione.
10) Fare tutto il possibile per prevenire le infezioni nosocomiali, migliorare le
strategie di prevenzione in modo particolare l’igiene delle mani.
Antibiotics in Neonatal Intensive Care Unit
“….Judicious use of antibiotics is an important tool
for limiting the emergence of resistant organism and
appropriate antibiotic policies should be developed in
every NICU in order to restrict the use of unnecessary
broad spectrum antibiotic therapy….”
M. Stronati, J Chemother. 2007
perceptions
of
Strategies
Prevention
ofantimicrobial
Health-Care
Associated
Principles for
andNeonatologists’
strategies of
stewardship
antimicrobial
resistance
and
in the NICU
in theInfections
neonatal
intensive
carestewardship
unit
in neonatal intensive care units
Preventing Lethal Hospital Outbreaks of AntibioticResistant Bacteria
SJ. Patel
al, Infect
Hosp
Epidemiol,
R. Polin,
Pediatrics,
2011
S. et
Patel
and
L.Control
Saiman,
Semin
Perinatol,2010
2012
T. Sandora and D. Goldmann, NEJM, 2012
Antibiotic
resistance
in neonatal
intensive
Improving
antibiotic
prescribing
in neonatal
units: unit
time
pathogens: mechanisms,
clinical impact, and
to act
antibiotic
stewardship
Theprevention
Future of including
Antibiotics
and Resistance
B. Spellberg
al,Child
NEJM,
AB. Russel
et al, ArchetDis
Fetal2013
Neonatal Ed., 2012
SJ. Patel et al, Clin Perinatol, 2010
Misure da prendere per la messa in atto di un
“Antibiotic Stewardship Programme “ (ASP)
B. Russel, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2012
1) Istituire un sistema di sorveglianza delle sepsi microbiologicamente
accertate sia a livello locale che in rete con altri centri
2) Spirito di collaborazione tra neonatologi, microbiologi e farmacisti
3) Usare antibiotici a più ristretto spettro nella terapia empirica
4) Sospendere gli antibiotici quando l’emocoltura è negativa
5) Continuare la terapia empirica nei casi sospetti con emocoltura
negativa solo dopo una documentata giustificazione
6) L’antibioticoterapia deve essere proseguita per il tempo previsto per
quella specifica infezione; ogni ulteriore prolungamento deve essere
una nuova prescrizione
7) Utilizzare antibiotici a più ristretto spettro possibile nelle infezioni
microbiologicamente accertate
8) Identificare dei medici che valutino l’uso corretto degli antibiotici
The Future of Antibiotics and Resistance
B. Spellberg et al, NEJM, 2013
1. Sviluppare contro i microrganismi trattamenti con ridotto
potenziale di instaurare una resistenza
2.
Sviluppareimmunologiche:
trattamenti verso infusione
l’ospite anziché
contro i
 Terapie
di
anticorpi
microrganismi
per evitare
monoclonali
o di globuli
bianchiuna pressione selettiva che
induce resistenza
 Antibiotici
o agenti biologici che alterano la capacità dei
batteri
di innescare
l’infiammazione
causare infezione.

Diretta
modulazione
della risposta oinfiammatoria
dell’ospite
come risposta all’infezione (p.e agonisti od antagonisti delle
citochine)
 Rendere non disponibili per i microrganismi i nutrienti presenti
nell’ospite
Uso dei probiotici che competono con la crescita dei batteri
CG
N° events
EG
N° events
Incidence rate
decrease (%)
p
Gastrointestinal infections
33
19
46
0.032
Respiratory infection
Experimental group (EG): 97 casi
Upper respiratory
121
94
Galattoligosaccaridi (0,4 g/100
L)
Lower
respiratory
12
L. Fermentum
CECT5716 (213x108 CFU/mL)
134
106
26
0.022
27
0.021
13
0.719
Otitis
7
45
0.177
Urinary
tract infections
5
Control
group (CG): 91 controlli
1
81
0.083
Other
infections
5
Galattoligosaccaridi
(0,4 g/100
L)
9
Outcome
Trial randomizzato controllato in doppio cieco
Total infections
12
- 69
0.326
189
142
30
0.002
Periodo
di studio: 6 mesi 78
Febrile
episodes
67
19
0.203
Antibiotic treatments
52
14
0.445
57
Human Milk Probiotic Lactobacillus fermentum CECT5716 Reduces the
Incidence of Gastrointestinal and Upper Respiratory Tract Infections in Infants.
Jose´ Maldonado et al.
Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2012
“….Antibiotic should be started
empirically whenever a neonatal severe
infection is suspected and suspended
after 48-72 h, if cultures and clinical signs
exclude infection….”
98% (97% emoc; 100% Urine e CSF)
8 pos >48 ore
2783 Colture
283 Pos (10,2%)
4 con segni di sepsi (CONS)
1 NEC (stenotrophomonas m.)
3 clinicamente stabili (CONS)
Per un razionale uso degli antibiotici:
è necessario utilizzare antibiotici a
spettro più ristretto possibile ed essere
a conoscenza:
• della patologia infettiva materna
• dell’ecologia batterica del reparto
• delle caratteristiche del farmaco
• delle peculiarità cliniche del paziente
Empirical treatment of neonatal sepsis: are the
current guidelines adequate?
Report di batteriemia neonatale della Health Protection Agency’s
in Inghilterra e Galles
1516 casi di batteriemia early-onset (<48 h)
3482 casi di batteriemia late-onset (2-28 gg)
Più del 94% dei microrganismi (early-onset) erano suscettibili a regimi di
penicillina+gentamicina; penicillina+amoxicillina;
amoxicillina+cefotaxime; cefotaxime in monoterapia
Più del 95% dei microrganismi (late-onset) erano sucettibili
gentamicina+flucloxacillina; gentamicina+amoxicillina
amoxicillina+cefotaxime
Soltanto il 79% era sensibile al cefotaxime in monoterapia
Muller-Pebody, Arch Dis Child Fet Neonatal Ed., 2011
a
Empirical treatment of neonatal sepsis:
are the current guidelines adequate?
“….current guidelines for empirical antibiotic therapy in
neonates with sepsis appear appropriate….”
“….cefotaxime based-regimens should not be recommended
for empirical treatment of suspected neonatal sepsis ….”
“….We would suggest that NNUs switch to gentamicin-based
regimens rhater than cefotaxime-based regimens….”
Muller-Pebody, Arch Dis Child Fet Neonatal Ed., 2011
Antibioticoterapia empirica
nelle sepsi precoci
Ampicillina + Aminoglicoside
Antibioticoterapia empirica
nelle sepsi tardive
Oxacillina + Aminoglicoside*
* vancomicina e cefotaxime devono essere considerati in presenza di
instabilità cardiorespiratoria o di MRSA
S. Sivanandan, International Journal of Pediatrics 2011
Antibioticoterapia empirica
nelle meningiti “precoci”
Ampicillina+Cefalosporina di IIIg+Aminoglicoside
Antibioticoterapia empirica
nelle meningiti “tardive”
Vancomicina+Cefalosporina di III g+Aminoglicoside
Improving antibiotic prescribing in neonatal units:
time to act
Tipo di infezione Scelta di antibiotici
Sepsi precoce
Sepsi tardiva
Prima scelta: penicillina + gentamicina
- se L. monocytogenes: amoxicillina + gentamicina
- se S.aureus: flucloxacillina + gentamicina
Prima scelta: flucloxacillina + gentamicina
Seconda scelta:
-Vancomicina + gentamicina
- Vancomicina + piperacillina/tazobactam
Terza scelta: Meropenem, ciprofloxacina
Meningite
Prima scelta: Cefotaxime e amoxicillina ± gentamicina
Seconda scelta: Meropenem
Russell A.B. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2012
Durata della antibioticoterapia nella sepsi
e nella meningite accertate

Una sepsi accertata deve essere trattata per 10-14 gg.;
nei VLBW che sono asintomatici entro 5 gg. di terapia
si può considerare uno stop terapia a 7-10 gg. con
conseguente attento follow-up.

La meningite da SGB deve essere trattata per 14-21 gg.;
in presenza di L. monocytogenes o Gram- non
complicata per minimo 21 gg.;
in presenza di ascesso intracranico per 4-6 settimane
S. Sivanandan, 2011
Ten days vs 14 days antibiotic therapy in
culture-proven neonatal sepsis
60 neonati VLBW settici, con PCR neg ed asintomatici al 7°
gg di antibioticoterapia, sono stati randomizzati in due
gruppi con diversa durata di trattamento (10 versus 14 gg)
Antibioticoterapia
Per 10 gg
Per 14 gg
p
Sepsi a distanza
1caso
1caso
NS
Giorni di ricovero
13.03 ± 1.7
17.5 ± 2.2
< 0.05
G Gathwala, J Trop Pediatr, 2010
Secular trends in antibiotic use among neonates
Studio prospettico di coorte su 4075 neonati dopo implementazione di
una politica antibiotica dall’aprile 2001 al dicembre 2008:
1.riduzione della durata della terapia a 10 giorni nei casi di sepsi clinica o
sepsi da CONS;
2.stop terapia empirica se emocoltura negativa e paziente asintomatico;
3.scelta degli antibiotici in base
ai risultati dell’emocoltura
Ridotta durata media terapia
antibiotica/anno del 3.6%
(p<0.001) e del 2.9% (p<0.01) per
le infezioni confermate.
Mortalità associata alle infezioni
invariata (p = ns)
W Zingg Pediatr Infect Dis, 2011
P=0,01
P=ns
P=ns
Problemi emergenti in tema di infezioni
•
Infezioni nosocomiali: la prevenzione
•
•
•
Antibiotici: effetti collaterali
Virus: hanno un ruolo significativo?
Diagnosi di laboratorio: nuove possibilità
A Multicenter, Randomized Trial of Prophylatic
Fluconazole in Preterm Neonates
Paolo Manzoni et al. NEJM 2007;356: 2484-2495
Lattoferrina:
glicoproteina della famiglia delle transferrine
Meccanismi diretti
 Attività killing diretta
 Attività:
Anti-LPS (vs Gram negativi)
Attività battericida
 Anti-LTA (vs. Gram-positivi)
 Anti-Candida (contro lipoproteine di parete cellulare)
 Anti-virale (legandosi agli glicosamminoglicani della membrana)

Meccanismi indiretti
 Attività di sequestro del ferro (batteriostasi)
 Immunomodulazione nell’intestino
Modulazione funzionale della proliferazione e
differenzazione intestinale ( rafforza barriera intestinale)
 Attività bifidogenica
P. Manzoni, M. Monstert and M. Stronati; Curr Opin Infect Dis 2011
Studio condotto in 11 UTIN dal 2007 al 2008 su 472 neonati VLBW randomizzati in:
Gruppo 1: BLF*; Gruppo 2: BLF + LGG° ; Gruppo 3: controllo
Sepsi late - onset
BLF
(n=153)
BLF + LGG
(n=151)
Controllo
(n=168)
Casi totali
9/153 (5,9)
7/151 (4,6)
29/168 (17,3)
P =.002
P<.001
Neonati<1000 g
6/53 (11,3)
6/54 (11,1)
22/60 (36,7)
P =.002
P =.002
3/100 (3)
1/97 (1)
7/108 (6,5)
P = .34
P =.07
6/37 (16,2)
19/46 (41,3)
P =.01
P =.02
Neonati 1001-1500g
Neonati EG< 27sett. 5/35 (14,3)
BLF vs
BLF+LGG
controllo vs controllo
*BLF = lattoferrina bovina (100 mg/die), ° LGG = Lactobacillus rhamnosus GG (6x109 UFC)
(per 4 sett. nei VLBW e 6 sett. nei ELBW)
P. Manzoni e Coll, 2009
Totale = 472 neonati VLBW nei primi 3 gg di vita randomizzati in 3 gruppi:
Gruppo 1: BLF*; Gruppo 2: BLF + LGG° ; Gruppo 3: controllo
Sepsi late - onset
BLF e BLF + LGG
(n=304)
Controllo
BLF e BLF+LGG
(n=168)
vs controllo
Casi totali
16/304 (5,3)
29/168 (17,3)
P<.001
Neonati <1000 g
12/107 (11,2)
22/60 (36,7)
P <.001
4/197(2)
7/108 (6,5)
P =.05
Neonati 1001-1500 g
* BLF = lattoferrina bovina, ° LGG = Lactobacillus rhamnosus GG
P. Manzoni e Coll., 2009
Oral lactoferrin for the prevention of sepsis and
necrotizing enterocolitis in preterm infants
Conclusioni degli autori
Sulla base di un unico studio, la profilassi con lattoferrina orale riduce
l’incidenza di sepsi late onset in neonati di peso < 1500 g e con maggiore
efficacia nei neonati di peso < 1000 g
Implicazioni per la ricerca futura
Ulteriori studi sono necessari per meglio stabilire il dosaggio ottimale, la durata
della somministrazione, la popolazione target, il tipo di lattoferrina (bovina o
umana) che diano il maggior effetto preventivo di sepsi e NEC senza effetti
collaterali.
È inoltre necessario stabilire quali siano gli outcome neurologici e polmonari a
lungo termine, l’effetto dell’allattamento con latte materno o formulato e se la
lattoferrina debba essere somministrata come additivo nel latte o come farmaco.
Venkatesh, The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2010
Pammi, The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2011
Bovine Lactoferin prevents invasive fungal infections in
preterm VLBW neonates: data from a multicenter RCT
Totale = 472 neonati VLBW randomizzati in 3 gruppi:
Gruppo 1: BLF; Gruppo 2: BLF + LGG ; Gruppo 3: controllo
BLF
(n=153)
BLF + LGG
(n=151)
Controllo
(n=168)
Colonizzazione
27/153
(17.6%)
25/151
(16.6%)
Colonizzazione in
>3 differenti sedi
7/153
(4.6%)
Incidenza di IFI
Rate progressione
colonizzazione/IFI
BLF vs
BLF+LGG
controllo
vs controllo
31/168
(18.5%)
P = .89
P = .77
5/151
(3.3%)
13/168
(7.7%)
P = .26
P = .10
1/153
(0.7%)
3/151
(2.0%)
13/168
(7.7%)
P = .002
P = .02
1/27
(3.7%)
3/25
(12.0%)
13/31
(41.9%)
P < .001
P = .02
IFI=infezione fungina invasiva, BLF=lattoferrina bovina, LGG=Lactobacillus Rhamnosus GG
Manzoni P. e Coll., Pediatrics, 2012
Lactoferrin Prophylaxis in VLBW (stato del reclutamento: non noto)
Ankara University School of Medicine Department of Pediatrics, NICU
Supplementation With Lactoferrin in Preterm Newborns (lactoprenew)
(stato del reclutamento: non noto)
Università di Siena
Lactoferrin for Prevention of Neonatal Sepsis (NEOLACTO)
(stato del reclutamento per lo studio pilota – fase 2: completato)
(stato del reclutamento per lo studio di fase 3: in corso)
Universidad Peruana Cayetano Heredia
Study of Talactoferrin Oral Solution for Nosocomial Infection in Preterm Infants
(stato del reclutamento: in corso)
Sponsor: Agennix; Collaboratore: National Institutes of Health (NIH)
Early Human Development 2013; 89:21-25
AgION ™
Zeolite contenente argento
86 nati pretermine EG < 30 sett che
necessitano di CVO nella prima
settimana di vita.
41 CVO-AgION
45 CVO non impregnato
Cateteri vascolari: complicanze
Trombosi
Infezioni
Eventi chiave:
Assorbimento di proteine
Adesione di cellule
P<0.001
P<0.001
P<0.001
P<0.001
L’adesione delle cellule presenti nel torrente circolatorio alla superficie del
CVC modificato è significativamente ridotta.
P<0.001
Riduzione dell’adesione di
microrganismi al CVC
modificato.
P<0.001
Riduzione dal 97 al 99.9% del
numero di microrganismi
adesi al lume esterno
Riduzione dal 96 al 97% della
presenza di biofilm nel lume
interno
Smith SR, et al. Science Transl Med 2012.
Problemi emergenti in tema di infezioni
•
Infezioni nosocomiali: la prevenzione
•
•
•
Antibiotici: effetti collaterali
Virus: hanno un ruolo significativo?
Diagnosi di laboratorio: nuove possibilità
Neonatal infections in England: the
NeonIN surveillance network
Microrganismo
Incidenza
Gram pos.
49 %
Gram neg.
42 %
Miceti
9%
Virus
?
Vergano S et al, Arch Dis Child Fetal and Neonatal, 2011
Viral outbreaks in Neonatal Intensive Care Unit:
what we don't know
E. Civardi, C. Tzialla, F. Baldanti, L. Strocchio, P. Manzoni,
M. Stronati
American Journal of Infection Control, May 2013
Ricerca database epidemie dal 1956 al 2012
www.outbreak-database.com; Key-words: newborn + virus
2948 epidemie sostenute da 250 diversi microrganismi
590 epidemie neonatali;
64 (10,8%) virali incluse nello studio di cui 44 (68.7%) in NICU;
Infection types in viral outbreaks
n° of outbreaks
(tot=64)
% total viral
outbreaks
Gastrointestinal system infection
(inclusive hepatitis)
35
54,69
Lower respiratory tract infection (LRTI)
other than pneumonia
22
34,38
50.01
Pneumonia
10
15,63
Eye, ear, nose, throat, or mouth infection
9
14,06
Systemic infection
8
12,50
Bloodstream infection/sepsis
4
6,25
Central nervous system infection
6
9,38
Skin and soft tissue infection
0
0,00
Unknown location
1
1,56
E.Civardi, 2013
Distribuzione degli agenti patogeni nelle 64
epidemie neonatali
6%
9%
17%
23%
www.outbreak-database.com
E.Civardi, in stampa 2013
Viral outbreaks in Neonatal Intensive Care Unit:
what we don't know
E. Civardi, C. Tzialla, F. Baldanti, L. Strocchio, P. Manzoni,
M. Stronati
American Journal of Infection Control, May 2013
Risultati
Caso indice: identificato nel 50% delle epidemie
Sorgente dell’epidemia: non identificata nel 40.63%
17/64 (26,5%) epidemie richiedevano la chiusura del reparto
48/64 epidemie riportavano la mortalità:
48/669 (7,17%) pazienti decedevano
Ogni epidemia virale ha comportato in media 1 decesso
INFEZIONE CONGENITA DA CMV
Il Citomegalovirus e’ la piu’ frequente
causa di infezione virale congenita

Costituisce la prima causa di ritardo
mentale e sordita’ neurosensoriale non
ereditaria dell’infanzia

Volume 353
September 29, 2005
Number 13
Donne sottoposte a prevenzione
Donne gravide
(n° 84)
Neonati
infetti
Neonati
non infetti
37 trattate
6 (16%)
31 (84%)
47 non trattate
19 (40%)
28 (60%)
P = 0.04
Nigro, 2005
N. ENGL J MED 353;26. DECEMBER 29, 2005
“Puntualizzazioni”
P. Duff, 2005
N.S. Silvermann, 2005
L. Carbillon, 2005
M.G. Revello, 2005
N. ENGL J MED 353;26. DECEMBER 29, 2005
«…. We encourage Dr. Revello and her colleagues to
conduct confirmatory trials….»
Giovanni Nigro, M. D.
Stuart P. Adler, M.D.
Prevenzione della trasmissione materno-fetale del
citomegalovirus umano (HCMV) mediante la
somministrazione di immunoglobuline iperimmuni
virus specifiche alle donne gravide con infezione
primaria da HCMV
Revello MG, 2013
SINOSSI
Fase clinica: IIB
Disegno dello studio: multicentrico, randomizzato, doppio
cieco, farmaco vs placebo
Bracci del trattamento: 2
Popolazione coinvolta nello studio: donne gravide riferite ai
centri partecipanti per sospetta infezione da HCMV
Numerosità : 120 donne con infezione primaria (60/braccio)
per mostrare una riduzione dal 40 al 16% dell’infezione
congenita (potenza 80%, errore di tipo I 5% , 10% attrition)
Revello MG, 2013
TRATTAMENTO
OBIETTIVO PRIMARIO
Farmaco
Cytotect® (Biotest Pharma, Germania) contenente 50U/ml IgG anti HCMV
Dosaggio e modo di somministrazione: 100U (2.0ml)/Kg/mese e.v.
Placebo
0.9% soluzione NaCl
Dosaggio e modo di somministrazione: 2.0ml/Kg/mese e.v.
Il trattamento deve essere somministrato ogni 4 settimane fino a 36
settimane di età gestazionale o positività dell’ amniocentesi
Obiettivo primario
Determinare l’efficacia di Cytotect® comparando il numero di
feti/neonati infetti nati da madri trattate con Cytotect rispetto al
numero di neonati infetti nati da madri trattate con placebo.
Revello MG, 2013
RISULTATI
9 Giugno 2009 : Paziente #1 arruolato
21 Marzo 2011: Paziente #123 arruolato
End point primario raggiunto a:
 amniocentesi in 18 feti
 nascita in 27 neonati
RISULTATI
Incidenza complessiva di
trasmissione
37% (45/123)
30% (18/61)
Braccio Cytotect
44% (27/62)
Braccio Placebo
-14% 95% CI (-31.7 to 2.2)
P = 0.13
Revello MG, 2013
MAGGIORI CLINICAL TRIALS IN CORSO
“Prevenzione dell’ infezione congenita da CMV in seguito a
infezione primaria da CMV ”
Studio di fase III randomizzato, aperto, controllato, multicentrico e
multinazionale (sponsorizzato da Biotest AG, Dreieich, Germany).
“A randomized trial to prevent congenital cytomegalovirus
(CMV)” (NCT01376778, registrato a giugno 2011).
Studio di fase III, randomizzato, doppio cieco, farmaco (CytoGam) vs
placebo, multicentrico (sponsorizzato da NICHD, USA).
VALGANCICLOVIR
Profarmaco del ganciclovir, dopo somministrazione
orale, viene idrolisato a ganciclovir a livello
intestinale.
BIODISPONIBILITA’ PARI AL 61%
Ridotti tempi di degenza
Ridotto rischio di infezioni nosocomiali
Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2009) 28: 1465-1470
Oral valganciclovir treatment in newborns with
syntomatic congenital cytomegalovirus infection
G. Lombardi, F. Garofoli, P. Villani, M. Tizzoni, M. Angelini, M. Cusato,
L. Bollani, A. De Silvestri, M. Regazzi, M. Stronati
STUDIO:
valutazione della biodisponibilità del valganciclovir per
via orale somministrato alla dose di 15 mg/kg ogni 12
ore per 6 settimane a 13 neonati con infezione
sintomatica
CHARACTERISTIC
GESTATIONAL AGE (mean+ DS) weeks:
39,5 + 1,03
SEX (number of subjets):
male
7
female
6
BIRTH WEIGHT (mean+ DS) g:
3260 + 730
IUGR (number of subjets):
3
VISCERAL INVOLVMENT (number of subjets):
petechiae
4
thrombocytopenia
4
elevated
hepatic transaminases
4
elevated
bilirubin
4
hepatomegaly
2
CNS INVOLVEMENT (number of subjets):
microcephaly
3
abnormal
10
radiographic and/or neuroimaging findings
CHORIORETINITIS (number of subjets):
3
HEARING DEFICIT (number of subjets):
8
Farmacocinetica
Ctrough
(day 6)
C2h
(day 6)
Ctrough
(day15)
C2h
(day15)
Ctrough
(day30)
C2h
(day30)
Mean
µg/mL
0,57
3,4
0,51
4,4
0,47
3,47
± SD
0,33
1,24
0,39
1,39
0,17
1,06
Median
µg/mL
0,58
3,12
0,50
3,72
0,41
0.21-1.23
2.62-7.3
0.18-0.79
1.5-5.44
3 (23.08%)
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
Range
µg/mL
0.2-1.25
2.16-6.46
N of non
detectable 1 (7.69%) 0 (0%)
Range terapeutico predose: 0,2–1 µg/mL
3,36
CMV isolation
70%
negative samples
60%
50%
40%
plasma
urine
30%
20%
10%
0%
0
10
20
Days
30
40
50
Conclusioni
Degli 8 neonati con sordità neurosensoriale, a 6 e 12
mesi nessuno era peggiorato ed in 2 pazienti è stato
riscontrato un miglioramento.
Nessun peggioramento nei 3 pazienti con corioretinite.
Non significativi effetti collaterali.
Efficacia e stabilità della concentrazione plasmatica
del farmaco il cui uso nella formulazione orale evita
prolungati ricoveri ospedalieri con rischio di
infezioni nosocomiali.
Limite dello studio: manca il gruppo di controllo, ma i
dati sono in linea con i risultati di altri studi.
National Institute of Allergy and Infectious Diseases
(NIAID): trial clinico in corso (CASG 112)
Studio multicentrico, prospettico, internazionale, di fase III,
randomizzato, in cieco in neonati sintomatici con infezione congenita
da CMV trattati con valganciclovir per
6 sett. vs 6 mesi.
Obiettivi:
valutazione del beneficio sul danno uditivo;
valutazione del beneficio sugli esiti neurologici;
valutazione della sicurezza della terapia.
Ultimo aggiornamento 30 gennaio 2013
Fine dello studio prevista per giugno 2014.
E’ corretto trattare un paziente con infezione
congenita da CMV che presenta un’ipoacusia
dopo l’età neonatale?
Klin Paediatr 2009 Dec;221(7):448-9.
Oral Valganciclovir treatment in a CMV congenital infected infant with
sensorineural hearing loss (SNHL) first detected at 4 months of age.
Hilgedorff A, Daiminger A, Dangel V, Kreuder J, Geidel C, Reiss I, Enders G.
Pediatr Infect Dis J 2011 Dec;30(12):1124-5.
Valganciclovir treatment in a 6-month-old infant with asymptomatic
congenital cytomegalovirus infection and late hearing loss.
Stronati M, Garofoli F, Angelini M, Licari A, Manzoni P, Lombardi G
Trattamento della corioretinite attiva:
Ganciclovir intravitreale
Lalezary M ARCH OPHTHALMOL/VOL 130 (NO. 4), APR 2012
Prima
Dopo
Neonato pretermine (EG 35 sett, PN 1180 g)
Infezione congenita da CMV sintomatica: microcefalia, calcificazioni
endocraniche, estesa retinite in entrambi gli occhi e neurite ottica.
In 4a giornata di vita ganciclovir (600 mcg) intravitreale in entrambi gli occhi:
rapido miglioramento.
Il trattamento viene ripetuto successivamente, per la ripresa del processo,
per un totale di 12 volte.
A 95 gg di vita remissione della corioretinite ed assenza di complicazioni
oculari (cataratta, distacco di retina ecc.) o sistemiche (neutropenia).
2012; 54: 86 - 88
Infezione congenita da CMV in nato pretermine (EG 33 sett)
sintomatico con coinvolgimento del SNC.
Terapia con ganciclovir ev dal 2° al 13° giorno di vita
(sospesa per neutropenia).
Deterioramento clinico progressivo: terapia con ganciclovir/valganciclovir.
Carica virale nel sangue persistentemente elevata.
Si sospetto di presenza di ceppi di CMV resistenti.
Analisi dei geni di vari ceppi di CMV UL97 e UL54  riscontro di mutazioni
del gene UL97 responsabili di resistenza del virus al ganciclovir.
Inizia trattamento con foscarnet senza successo.
Decesso del paziente.
Infezione congenita da HSV
Le infezioni da Herpes Simplex Virus erano
segnalate nell’antica Grecia e il termine
“HERPES” deriva dal verbo “strisciare,
avanzare lentamente”
L’INFEZIONE NEONATALE DA HSV È UNA
PATOLOGIA GRAVATA DA ALTA MORTALITÀ
E MORBILITÀ
HERPES SIMPLEX VIRUS
(HSV)
Incidenza molto variabile :
da 1/3.000 a 1/20.000 nati vivi
in Gran Bretagna: 1/60.000 nati vivi
negli Stati Uniti: 1/3.200 nati vivi
HERPES SIMPLEX VIRUS: clinica
•Convulsioni
•Letargia
•Irritabilità
•Tremori
•Difficoltà
alimentare
•Temperatura
instabile
•Fontanella
bombata
25%
MALATTIA DISSEMINATA
esordio: 10-12 gg
60-75% coinvolgimento SNC
80% lesioni cutanee
30%
MALATTIA DEL SNC
esordio: 16-19 gg
60-70% lesioni cutanee
45%
MALATTIA DELLA CUTE - OCCHI - BOCCA (SEM)
esordio: 10-12 gg
25% coinvolgimento SNC asintomatico
HERPES SIMPLEX VIRUS
TERAPIA
ACICLOVIR
60 mg/kg/die in 3 volte e.v.
per 21 giorni nell’encefalite e nell’infezione
disseminata;
per 14 giorni in caso di SEM (cute occhi bocca)
HERPES SIMPLEX VIRUS
mortalità ad un anno di vita
Malattia disseminata
Encefalite erpetica
pre aciclovir post aciclovir
85%
29%
50%
4%
sequele neurologiche a 1 anno di vita
pre aciclovir post aciclovir
Malattia disseminata
50%
17%
Encefalite erpetica
67%
69%
Kimberlin DW, 2005
TERAPIA
Kimberlin (2001): 60 mg/kg/die
Tiffany (2005): 75 mg/kg/die
è necessario un dosaggio più alto?
(90 mg/kg/die)
Journal of Perinatology 2005 25, 156−161
K F Tiffany, D K Benjamin Jr et al.
Improved Neurodevelopmental Outcomes following
Long-Term High-Dose Oral Acyclovir Therapy in
Infants with Central Nervous System and
Disseminated Herpes Simplex Disease
studio pilota: 16 neonati (1990-2003)
aciclovir per os
1340 mg/m2/dose ogni 12 ore per 2 anni
risultati a 2 anni sui 16 pazienti
• 1: ritardo mentale grave
• 4: ritardo mentale lieve
•11 (69%) con sviluppo neuromotorio e intellettivo
normale (vs il 30% segnalato in letteratura)
Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after neonatal Herpes
DW Kimberlin e coll for NIAID-CASG;
The New England Journal of Medicine 2011
Guidance on Management of Asymptomatic Neonates Born to Women
With Active Genital Herpes Lesions;
DW Kimberlin e J Baley;
Pediatrics February 2013
Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after
neonatal Herpes
DW Kimberlin e coll for NIAID-CASG; The New England Journal of Medicine 2011
Tipo di studio: 2 Clinical trials paralleli, randomizzati, multicentrici, farmaco vs placebo
Popolazione arruolata (1997-2008): 74 neonati con infezione neonatale da herpes virus di
cui 45 con interessamento del SNC; 29 con SEM disease
Disegno dello studio: tutti i neonati vengono trattati per 14-21 giorni con Acyclovir per
via parenterale, quindi in entrambi i trials si esegue una randomizzazione 1:1 :
Gruppo 1: terapia soppressiva con Acyclovir per os 300 mg/m2 per 3 vv/die per 6 mesi
Gruppo 2: placebo
Follow-up: 12 mesi
DW Kimberlin e coll for NIAID-CASG
Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after
neonatal Herpes
The New England Journal of Medicine 2011
OUTCOME PRIMARIO:
Confrontare lo sviluppo
neurologico mediante scale
di Bayley a 12 mesi nei 2
gruppi randomizzati di
neonati con interessamento
del SNC
RISULTATI:
• Punteggi alle scale di Bayley significativamente
più alti nei neonati del gruppo terapia vs placebo
(88,24 vs 68,12 ; P = 0,046)
• Normale outcome neurologico a 12 mesi nel 69%
dei neonati del gruppo terapia vs 33% dei neonati
del gruppo placebo.
• Punteggi medi alle scale di Bayley
significativamente più alti quanto più prolungata è
la terapia soppressiva.
DW Kimberlin e coll for NIAID-CASG
Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after
neonatal Herpes
RISULTATI:
The New England Journal of Medicine 2011
OUTCOME SECONDARIO:
Valutazione tempo di
comparsa di recidive
cutanee nei primi 12 mesi nei
due gruppi
OUTCOME TERZIARIO:
Valutazione tossicità
Acyclovir
Il tempo di comparsa di recidive
cutanee è risultato significativamente
più lungo nel gruppo terapia vs
placebo ( P = 0,009)
RISULTATI:
•Nessuna differenza statisticamente
significativa per quanto riguarda la
conta dei neutrofili tra i due gruppi, ma
solo un “trend” verso la neutropenia
dei trattati vs placebo.
• Nessun neonato ha sviluppato
complicanze legate alla neutropenia.
IN CONCLUSIONE
Per il trattamento dell’ infezione neonatale da HSV gli autori
consigliano:
Terapia standard ev per 14 o 21 giorni se infezione cutanea
o sistemica
Terapia soppressiva per os per un minimo di 6 mesi (per
alcuni autori almeno 1 anno) per migliorare l’outcome
neurologico e ridurre l’incidenza di recidive cutanee.
Bargiela D, Lyall H, Mewasingh L
Oral aciclovir suppression after neonatal Herpes
The New England Journal of Medicine 2012
(Letter to the Editor)
Limiti del precedente studio:
Possibile predisposizione genetica alle infezioni da HSV nei bambini con frequenti
recidive cutanee.
Bargiela et Coll. consigliano una terapia soppressiva con Acyclovir più prolungata
(almeno un anno) e maggior cautela nel discontinuare la terapia (aneddotica
segnalazione di alcuni casi di recidive con importanti sequele neurologiche anche
dopo 3 anni dalla soppressione virale).
Transmission of yellow fever vaccine virus through breast-feeding
Brazil, 2009.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2010
----------------------------------------------Case report: Probable transmission of vaccine strain of yellow fever virus
to an infant via breast milk.
Kuhn S, Twele-Montecinos L, MacDonald J, Webster P, Law B.
CMAJ 2011
Vaccine 30 (2012) 4921-4926
Il rischio nel neonato di effetti avversi legato all’uso di vaccini con virus vivi
attenuati nella nutrice è:
 possibile per la rosolia, anche se con effetti lievi
 teoricamente possibile per parotite, morbillo e varicella
 possibile e con effetti severi per la febbre gialla
Problemi emergenti in tema di infezioni
•
Infezioni nosocomiali: la prevenzione
•
•
•
Antibiotici: effetti collaterali
Virus: hanno un ruolo significativo?
Diagnosi di laboratorio: nuove possibilità
Caratteristiche dei test diagnostici
SENSIBILITA’:
percentuale di test positivi in pazienti con la malattia.
SPECIFICITA’:
percentuale di test negativi in pazienti senza la malattia.
VALORE PREDITTIVO POSITIVO:
percentuale di pazienti con malattia tra quelli con test positivo.
VALORE PREDITTIVO NEGATIVO:
percentuale di pazienti senza la malattia tra quelli con test negativo.
Gli indici ad elevata sensibilità e valore predittivo negativo
sono da preferire per la diagnosi di infezione neonatale
L’efficacia del trattamento è strettamente legata
alla tempestività dell’intervento!
Chirico G et al. marzo 2013
Indagini di laboratorio per la
diagnosi di infezione neonatale
• Indagini microbiologiche (diagnosi definitiva e terapia antibiotica mirata)
Esami colturali
• Indagini ematologiche ed indici di flogosi (sospetto e monitoraggio terapia)
Conta leucocitaria, rapporto I:T, conta piastrinica
Proteine della fase acuta
Citochine e recettori
• Diagnosi molecolare (identificazione precoce del patogeno)
Polymerase chain reaction (amplificazione DNA)
Test di Real-time PCR (pannelli)
Polimorfismi genetici (suscettibilità genetica)
Tecnologie-omiche: genomica, trascrittomica, proteomica, metabolomica
Chirico G et al. Marzo 2013
Metabolomica
Studio del profilo biochimico in termini di metaboliti a basso peso
molecolare presenti in cellule, tessuti, organi e fluidi biologici.
I metaboliti possono essere visti come il prodotto finale di aspetti
costitutivi dell’organismo (espressione genica, attività proteica) e
fattori ambientali (effetto di: dieta, xenobiotici, farmaci).
Definiscono così il fenotipo biochimico di un sistema biologico nel
suo insieme, compreso l'uomo.
Syggelou A et al. Metabolomics in the developing human being.
Pediatr Clin N Am. 2012
La METABOLOMICA potrebbe diventare la tecnica “gold standard”
per la scoperta e la validazione clinica di nuovi biomarkers.
Biomarker: “Qualunque sostanza, struttura o processo che possa
essere misurato nel corpo o i suoi prodotti e che influenzi o
predica l’esito o la comparsa di malattia”
Con la metabolomica si potrebbero identificare dei metaboliti che
consentano di discriminare i neonati settici dai non settici
evitando risultati falsi-positivi o falsi-negativi
Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2013
Materiali biologici studiati in metabolomica
sangue (plasma, siero), urine e liquor
L’approccio metabolomico
tecniche sperimentali (NMR, MS) + analisi statistica (multivariata)
Applicazioni cliniche della metabolomica in infettivologia neonatale
Sepsi, NEC e effetto della terapia antibiotica
(studi in modelli animali)
Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2013
Usata come nuovo approccio per la diagnosi e
la classificazione delle malattie, per la ricerca
di nuovi biomarkers e per la predizione della
risposta alle terapie,
la METABOLOMICA è stata considerata
l’apertura verso un’era di personalizzazione
della medicina
Atzori L et al. J Maternal Fetal and Neonatal Med. 2012
“…Severe infections represent the
main cause of neonatal mortality
accounting for > 1 million neonatal
deaths worldwide every year….”
World Health Organization 2011
Vi ringrazio dell’attenzione
Surveillance of multidrug-resistant gram-negative
bacilli in NICU: prominent role of cross transmission
Neonati
Totali
n° 210
Colonizzati
Bacilli multiresistenti
n° 116
Tempo totale di 8 giorni
esposizione ad
antibiotici (SD)
Colonizzati
Batteri
sensibili
n° 39
2,3 giorni
Non
colonizzati
n 55
5,5 giorni
Mammina, 2007
P
< 0,01
Surveillance of multidrug-resistent gram-negative
bacilli in NICU: prominent role of cross transmission
Neonati
n° 21
Terapia con
cefalosporine di
III generazione
Colonizzati
Bacilli multiresistenti
81%
Colonizzati Non
P
colonizzati
Batteri
sensibili
4,7%
14,3%
0,04
Mammina, 2007
Antibiotici in epoca neonatale
Nei paesi industrializzati l’1% dei neonati riceve
una terapia antibiotica
Gli antibiotici sono i farmaci più utilizzati in
Terapia Intensiva Neonatale
Prolonged duration of initial empirical antibiotic treatment is
associated with increased rates of necrotizing enterocolitis and death
for extremely low birth weight infants
Cotten MC et al Pediatrics 2009;123:58-66
 Studio retrospettivo di coorte su 4039 ELBW (sopravvissuti > 5 gg) trattati con
antibioticoterapia empirica nelle prime 72 ore di vita ed emocoltura negativa
(> 5 gg)
CONCLUSIONI
Per ogni giorno in più (durata) di terapia antibiotica
empirica, con emocoltura negativa, vi è un aumento
del 4% del rischio composito di sviluppare NEC o
morte, del 7% per la sola NEC e del 16% per la sola
morte
Una prolungata terapia empirica (>5gg), con
emocoltura negativa, è significativamente associata
ad un rischio composito di NEC o morte e di sola
morte
Cotten MC, Pediatrics 2009