BSACI GUIDELINES FOR THE
MANAGEMENT
OF DRUG ALLERGY
Mirakian R, Ewan PW, Durham SR, Youlten LJ, Dugué P, Friedmann PS, English JS, Huber PA,
Nasser SM; BSACI.
Clin Exp Allergy. 2009 Jan;39(1):43-61
REAZIONE AVVERSA A FARMACI
Reazione nociva o non desiderata in seguito all’assunzione di un farmaco che predice
il pericolo di una somministrazione futura e richiede prevenzione o specifico
trattamento, o una variazione del regime terapeutico, o sospensione del prodotto.
Tipo A: Reazioni che possono colpire tutti
Tipo B: Reazioni che colpiscono solo gli individui suscettibili
Per molte reazioni il meccanismo sottostante non è ancora noto
ADEs  dovuti a non intenzionali errori di prescrizione o cattivo uso di un farmaco
Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and
management. Lancet 2000; 356:1255–9.
ALLERGIA A FARMACI
ADR con un ben definito meccanismo immunologico
Farmaci come antigeni (grosse molecole-piccole molecole)
Sensibilizzazione alla prima somministrazione
Reazioni allergiche alle successive somministrazioni del farmaco
ALLERGIA A FARMACI
ALLERGIA A FARMACI
REAZIONI ALLERGICHE DI I TIPO
MECCANISMO
CLINICA
TEST DIAGNOSTICI
Linfociti TH2
Anafilassi
SPT
Orticaria-Angioedema
Intradermic test
IgE specifiche
Mastociti e basofili
Broncospasmo
Istamina, fattori chemiotattici e
citochine pro-infiammatorie
IPERSENSIBILITA’ IMMEDIATA
IgE specifiche
Test di provocazione
ALLERGIA A FARMACI
REAZIONI ALLERGICHE DI II TIPO
MECCANISMO
CLINICA
TEST DIAGNOSTICI
Allergene-componenti cellulari
Test di Coombs
IgG-IgM
Anemia emolitica
Legame anticorpo-allergene
Fagocitosi-lisi mediata da
complemento o da citotossicità
anticorpo-mediata
SPT
Trombocitopenia
CITOTOSSICHE ANTICORPO-MEDIATE
ALLERGIA A FARMACI
REAZIONI ALLERGICHE DI III TIPO
MECCANISMO
Complessi farmacoanticorpo
CLINICA
TEST DIAGNOSTICI
Vasculiti
C3-C4
Attivazione complemento
Fattori chemiotattici
Amine vasoattive
Artropatia
Linfoadenopatia
Rash
DA IMMUNOCOMPLESSI
ANA-ASMA
ALLERGIA A FARMACI
REAZIONI ALLERGICHE DI IV TIPO
MECCANISMO
CLINICA
TEST DIAGNOSTICI
Linfociti TH1
Rash maculopapulare
Patch-test
IL2-IFNγ
Dermatite da contatto
Richiamo-attivazione cell
mononucleate
IPERSENSIBILITA’ RITARDATA
EPIDEMIOLOGIA
> 6.5% di tutti i ricoveri in ospedale
0.32%  decesso
La maggior parte sono prevedibili: effetti tossici- effetti avversi- interazioni tra
farmaci.
Le restanti sono considerate idiosincrasiche, meno frequenti, non prevedibili e
meno correlate alla farmacodinamica
>1/3: natura allergica o mimano clinicamente una reazione allergica
Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a
meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998; 279:1200–5.
EPIDEMIOLOGIA
NEI BAMBINI…
La prevalenza di allergia a farmaci self-reported varia tra 2.8% and 7.5%
Rebelo GE et al. Drug allergy claims in children: from self-reporting to confirmed diagnosis. Clin Exp
Allergy 2008; 38:191–8.
4.2%  storia clinica suggestiva di un meccanismo allergico
Ospedalizzazione 2.1%
Reazione pericolosa per la vita 39.3%
Impicciatore P et al. Incidence of adverse drug reactions in paediatricin/out-patients: a systematic
review and meta-analysi.
FATTORI DI RISCHIO
Il principale fattore di rischio di una ADR è una precedente reazione allo
stesso farmaco o a un farmaco simile
L’atopia non aumenta la probabilità di una ADR ma può contribuire ad una
più severa manifestazione allergica
CLINICA
REAZIONI SISTEMICHE
ANAFILASSI
Reazione acuta e violenta caratterizzata dal rilascio di
potenti mediatori biologicamente attivi da mastcellule
e basofili
CLINICA
REAZIONI SISTEMICHE
MALATTIA DA SIERO
Vasculite sistemica mediata da
immunocomplessi
• Febbre, malessere generale, and rash cutaneo orticarioide o morbilliforme,
frequentemente pruriginoso
• Bassi livelli dei fattori C3 e C4 del complemento
Pediatr Ann. 2010 Oct;39(10):618-25
Procainamide
Idralazina
Isoniazide
Clorpromazina
Infliximab
Etanercept
Pennicillina
Propanololo
FANS
CLINICA
REAZIONI SISTEMICHE
S. DI STEVENS-JOHNSON
Reazione acuta da ipersensibilità
che coinvolge la pelle e le mucose
Macule confluenti soprattutto su volto e tronco e severe erosioni mucosali,
accompagnata da febbre.
Coinvolgimento oculare frequente, oltre che epatico, renale, polmonare.
Diagnosi differenziale con necrolisi epidermica tossica.
Peyriere et all. Variability in the clinical pattern of cutaneous sideeffects of drugs with sistemic symptoms Br J Dermatol 2006
Enalapril
Lisinopril
Sulfadossina
Trandolapril
Allopurinolo
Cefaclor
Cotrimossazolo
Nimesulide
Nevirapina
CLINICA
REAZIONI SISTEMICHE
TEN
(TOXIC EPIDERMAL NECROLYSIS)
Apoptosi dei cheratinociti,
Estese aree di eritema confluente seguito da necrosi
dell’epidermide con sfaldamento e desquamazione severi.
Alto rischio di infezione e mortalità elevata.
Desquamazione epidermica <10% Stevens-Johnson
Desquamazione pari al 30% toxic epidermal necrolysis
10-30% detachment suggests overlap of the two syndromes.
Sulfonamidi
Anticonvulsivanti
FANS
Allopurinolo
Corticosteroidi
CLINICA
REAZIONI SISTEMICHE
DRESS (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms)
•
•
•
•
Chiamata “anticonvulsant hypersensitivity syndrome”.
Insorge 1-4 settimane dopo l’esposizione
Frequente triade febbre, rash, epatite.
Eruzione diffusa eritematosa o orticarioide,
pruriginosa.
• Edema peroprbitale, linfoadenopatia cervicale,
faringite, malessere generale.
• Eosinophilia nel 30% dei casi.
Anticonvulsivanti(soprattutto carbamazepina, fenobarbital, fenitoina)
Sulfonamidi
FANS
Allopurinolo
Dapsone
CLINICA
REAZIONI ORGANO-SPECIFICHE
• Cutanee (30%)
Orticaria, angioedema, rash
maculopapulare, pemfigo, porpora,
eritema multiforme
• Respiratorie
Edema laringeo, broncospasmo,
polmonite interstiziale
• Epatiche
Epatite colestatica
CLINICA
REAZIONI ORGANO-SPECIFICHE
Renali
Nefrite interstiziale
Ematologiche
Anemia emolitica, neutropenia,
trombocitopenia
Cardiache
Valvulopatia
Muscoloscheletriche
Polimiosite, miastenia gravis
CLINICA
PRINCIPALI FARMACI RESPONSABILI DI REAZIONI ALLERGICHE
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Antibiotici beta lattamici
A. non beta lattamici
Anestetici generali
Anestetici locali
Aspirina/FANS
ACE-inibitori
Plasma expanders
Altri (insulina, eparina, vaccini, ccs, clorexidina)
DIAGNOSI
ANAMNESI
Anamnesi personale e patologica remota
Dettagli sul farmaco
(composizione, dosaggio, via e tempi di
somministrazione)
Natura, insorgenza e risoluzione sintomi
Informerà sul più probabile meccanismo innumologico e indirizzerà gli
accertamenti futuri (GRADO DI RACCOMANDAZIONE A)
DIAGNOSI
 ESAME OBIETTIVO
 INDAGINI DI LABORATORIO
 SKIN TEST – INTRADERMAL TEST –
PATCH TEST
 TEST DI PROVOCAZIONE ORALE
INDAGINI DI LABORATORIO
Dosaggio TRIPTASI SIERICA
Serin proteasi rilasciata dai
mastociti in fase acuta
Necessario valore baseline
Dosaggio entro 6 ore dall’esordio della sintomatologia
Non distingue reazioni IgE mediate e non IgE mediate
Disponibile solo per pochi farmaci
IgE specifiche
Basso valore predittivo negativo
Possibilità di cross-reazioni tra farmaci somministrati
SKIN TEST
 Fornisce evidenza di sensibilizzazione ad uno specifico farmaco ma deve essere
interpretato alla luce del quadro clinico
 Viene praticato con farmaco a concentrazione terapeutica
 Non può essere utilizzato come screening di allergia a farmaci.
CONTROINDICATO IN CASO DI : s.di Steven Jonson, Reazioni
con sintomi sistemici ed eosinofilia, necrolisi epidermica tossica
(GRADO DI RACCOMANDAZIONE B)
SKIN TEST
INTRADERMIC TEST
Più sensibile ma meno specifico degli Skin Prick Test
Praticato con concentrazioni inferiori rispetto ai SPT 10-5 -10-1
Letti a 15-20 min
Maggior rischio di reazioni allergiche sistemiche, indicata
esecuzione in regime ospedaliero.
PATCH TEST
Lettura a 48 e 96 ore
Scarsa sensibilità: 11%-43%
Praticato con 1% del farmaco puro in paraffina
Basso richio di provocare s.di Steven Jonson o necrolisi epidermica
tossica
TEST DI PROVOCAZIONE ORALE
valutazione rischio-beneficio
sempre in ambiente ospedaliero
necessario consenso informato
GRADO DI RACCOMANDAZIONE C
FALSI NEGATIVI in caso di: infezioni virali, bassa
dose, terapia in corso o recente con antistaminici,
corticosteroidi, anti-leucotrieni, antidepressivi
CONTROINDICATO IN CASO DI : s.di Steven Jonson, Reazioni
con sintomi sistemici ed eosinofilia, necrolisi epidermica tossica
DIAGNOSI
ALGORITMO DIAGNOSTICO
TRATTAMENTO
DESENSIBILIZZAZIONE
 POSSIBILE IN CASO DI FARMACI CHE INDUCONO REAZIONI IgE MEDIATE
ED IN MANCANZA DI ALTERNATIVE
GRADO DI RACCOMANDAZIONE B
 DOSE INIZIALE: 10-1 -10-3 DELLA DOSE NECESSARIA PER UNA REAZIONE
INTRADERMICA POSITIVA
 INCREMENTO A INTERVALLI REGOLARI OGNI 20-30 MINUTI FINO A RAGGIUNGERE
LA DOSE TERAPEUTICA OPPURE OGNI 60-90 MIN SE EFFETTUATA PER VIA ORALE (Più
SICURA)
 LA TOLLERANZA AL FARMACO TERMINA DOPO LA SOSPENSIONE DELLA
TERAPIA. NECESSARIA NUOVA DESENSIBILIZZAZIONE IN CASO DI NUOVA
SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO.
ALLERGIA A FARMACI Più FREQUENTI
REAZIONI ALLERGICHE AI BETA LATTAMICI
•Frequentemente inducono reazioni IgE mediate
•Interazioni con agenti infettivie.e.s. mononucleosi
•Crossreattività con cefalosporine, soprattutto Igenerazione( omologia catena leggera
Se SPT o Intradermic test +
se è possibile farmaco alternativo,
altrimenti desensibilizzazione
Se SPT e Intradermic Test -,
test di provocazione
orale per individuare falsi negativi
soprattutto per reazioni immediate
o ritardate non IgE mediate
ALLERGIA A FARMACI Più FREQUENTI
NEI BAMBINI
REAZIONI ALLERGICHE AI NAISDs
•Generalmente si associano a reazioni cutanee
•Esistono poichi protocolli di provocazione orale per allergia ai NSAIDs
•Non dipende da un meccanismo IgE mediato e i SPT sono poco utili
•Si associa frequentemente ad intolleranza al paracetamolo
•Risulta essere più frequente nei bambini più grandi ( età media 7,4 anni vs 4,8 anni)
nei soggetti asmatici rispetto ai soggetti allergici agli antibiotici
REAZIONI AI FARMACI Più FREQUENTI NEI
BAMBINI
REAZIONI CUTANEE
•Sono la causa più frequente di ADRs con un ‘incidenza del 2,5 % per i bambini
trattati con ogni tipo di farmaco e del 12 % se trattati con antibiotico
•Bisogna riconoscere eventuali infezioni sottostanti come fattore scatenante
•SPT, Intradermic test e Patch test possono essere utili per confermare reazioni IgE
mediate e ritardate
SPT CONTROINDICATO IN CASO DI : s.di Steven Jonson,
Reazioni con sintomi sistemici ed eosinofilia, necrolisi epidermica
tossica
(GRADO DI RACCOMANDAZIONE B)