DEFICIENZA DI ALFA-1
ANTITRIPSINA
Stefania Ottaviani
Centro per la Diagnosi del Deficit di Alfa1-Antitripsina
Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo
Pavia
Deficit di Alfa-1 antitripsina (DAAT)

Malattia genetica (eredità autosomica co-dominante)
DEFICIT SEVERO DI AAT
DEFICIT INTERMEDIO DI AAT

Malattia rara, comune fra i Caucasici

Prevalenza 1/2000-5000
RC0200
DAAT: è davvero così raro?
Prevalenza delle malattie orfane con manifestazioni cliniche
polmonari (c/ 100.000 ab.)
Deficit di Alfa1-antitripsina (DAAT)
Granulocita
neutrofilo
Alfa-1antitripsina
Protezione del
tessuto polmonare
per inattivazione di
elastasi neutrofila
Rilascio
di NE
95
Asn
46
Asn
41
His
88
358 Ser
Ile ProMet
Asp
359
Ser
360
361Ile
Pro
356
247
Asn
83
Asn

357
173
144
Asn
Elastasi
neutrofila
Ridotta o completa mancanza di secrezione di alfa1-antitripsina dagli epatociti nel
flusso sanguigno
Mean Decline in FEV1 (mL/year)
Negli individui con Deficit Severo di AAT il fumo accellera il declino
della funzionalità respiratoria?
N= 208
N= 697
N= 22
The Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158:49-59
Manifestazioni Cliniche del DAAT nel bambino
Interessamento epatico durante l‘infanzia
(Swedish newborn screening 1972 - 1974) (Sveger, N Engl J Med 1976):

17 % neonati presenta interessamento epatico alla nascita
nell’arco dei primi 6 mesi: 60 % mostra alterazioni a livello dei test
epatici

30 anni di follow-up (Bernspang, Resp Med, 2009) :
 adulti con AATD avevano normale funzionalità polmonare
 nessuno aveva sintomi clinici riconducibili ad interessamento epatico
Manifestazioni Cliniche del DAAT nell’adulto
Polmoni

Precoce comparsa di sindromi
ostruttive (età < 50)

Enfisema Panacinare

Rx torace: ipertrasparenza
basale
Altri organi

Epatopatie

Sindrome di Wegener
(vasculiti)

Panniculiti Necrotizzanti
Gene SERPINA1
Transcription
promoter
(macrophage)
Transcription
promoter
(hepatocyte)
TAA
ATG
16,000 bp
5’
Null
Deficient
Normal
Dysfunctional
3’
Ia Ib Ic
II
Signal peptide
III
IV
V
Active site
(Met358)
L’espansione vichinga ...e dell’allele Z
Stockley et al, COPD 2013
Arruolamento: caratteristiche
Giugno 1996 – Settembre 2014
250
200
Totale: 422 (87% dei casi
diagnosticati)
150
100
50
0
maschi 51%, femmine 49%
Malattie polmonari
Malattie epatiche
Altre malattie
Riscontro occasionale
Studio familiare
Altre
malattie
61%
8%
2%
9%
20%
Malattie
epatiche
Malattie Occasionale
polmonari
Casi indice 71%
Casi non-indice 29%
Studio
familiare
Registro italiano per il deficit severo di AAT
422 pazienti (settembre 2014)
Genotipo
SZ
17%
SS
1%
ZZ
62%
Null/Null
11%
RR
16%
RR
20%
ZR
61%
SR
12%
Distribuzione delle varianti in Italia
PI*ZZ
PI*SZ
PI*RR
Sottodiagnosi del DAAT

Frequenza di PiZZ in Europa1: appross.
1:5,000

Finora, solo dal 10 al 15 % di tutti i
portatori omozigoti sono stati
diagnosticati

Dalla comparsa dei primi sintomi fino
all’affermazione della corretta diagnosi di
deficit di alfa1-antitripsina:
• di solito è necessario il consulto di
diversi medici
10-15%
85-90%
Nessun
segno o
sintomo
Sintomi, ma
non
diagnosticati
• occorrono in media da 6 a 8 anni2
1Blanco
I et al., Eur Respir J 2006 ;
T et al., Ther Adv Respir Dis, 2010
2Khonlein
Ritardo diagnostico
(dati del registro italiano per il deficit severo di AAT)
Età alla diagnosi(anni),
media (IC)
Età al primo sintomo respiratorio (anni),
media (IC)
52,69 (50,93-54,44)
44,26 (41,99-46,51)
Tempo (medio) necessario per una diagnosi completa (calcolato dal 1
luglio 2006 al 30 giugno 2011):
20 giorni
28 giorni con sequenziamento
Greulich T. et al., Respir Med. 2013
Conoscenza del DAAT
Target per la rilevazione del Deficit di AAT
E’ lecito il sospetto di deficit di AAT in*:
• Enfisema precoce (prima dei 45 anni di età)
• Enfisema in assenza di fattori di rischio riconosciuti (fumo, esposizione
occupazionale a polveri)
• Enfisema con prominente ipertrasparenza alle basi
• Epatopatia altrimenti inspiegabile
• Panniculite necrotizzante
• Vasculite C-ANCA
• Storia familiare di almeno uno tra: enfisema, bronchiectasie, epatopatia,
panniculite
• Bronchiectasie senza eziologia
•Da Percorsi Diagnostici Terapeutici Assistenziali, regione Lombardia http://malattierare.marionegri.
Tasso diagnostico (%)
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
intermediate AATD
severe AATD
0.4
0.3
0.2
0.1
0
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
Cut-off
7
ZZ
6
SZ
100 mg/dL
Sensitivity =95.8
Specificity=94.0
5
110 mg/dL
Sensitivity =73.40
Specificity=88.05
SS4
MZ3
2
MS
1
MM
0
0
20
40
60
80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280
AAT (mg/dL)
Percorso diagnostico
 Test quantitativi: AAT (nefelometria)
Proteina C Reattiva (ELISA)
 Test qualitativi:
genotipizzazione alleli S e Z (TaqMan probes)
fenotipizzazione (IEF )
sequenziamento (exoni II,III, IV, V)
Ricerca allele Q0isola di procida
Perché la centralizzazione della diagnosi?
• Tecniche all’avanguardia
• Procedure standard
• Riduzione dei
costi
• Personale esperto
e dedicato
DAAT: terapia
Obiettivi:
1. Preservare la funzionalità respiratoria
2. Ridurre il tasso di esacerbazioni
3. Mantenere la qualità della vita
Interventi:

Smettere di fumare, evitare il fumo passivo

Cambiamento di ambiente per ridurre l‘esposizione agli inquinanti

Terapia anti-ostruttiva

Prevenzione delle infezioni

Regolare esercizio fisico (allenamento per migliorare la forza e la resistenza)

In casi selezionati: procedure chirurgiche (chirurgia dell’enfisema, trapianto di polmone)

Terapia sostitutiva per riportare le concentrazioni di AAT nei polmoni al di sopra della soglia di
protezione
Trattamento sostitutivo per DAAT in accordo con le
linee guida ATS/ERS*
terapia supplettiva per il deficit di alfa-1-antitripsina in accordo con le linee
guida ERS/ATS in caso di:

Livelli sierici di alfa1-antitripsina < 11 µM

FEV1 compreso fra 30 % e 65 % del predetto

Soggetti con un rapido declino della funzionalità polmonare (∆FEV1 > 120
ml/anno), indipendentemente dal FEV1basale

Pazienti con severa compromissione della funzionalità polmonare, già
trattati, dovrebbero essere mantenuti in terapia
*ATS/ERS, Am J Respir Crit Care Med 2003
GRAZIE PER L’ATTENZIONE