Veduta di Amsterdam dal sito www.travely.biz
Sintesi della 9ª Conferenza Internazionale
delle Organizzazioni che rappresentano i pazienti affetti da GIST
e Leucemia Mieloide Cronica (LMC)
Amsterdam 13-15 maggio 2011
Erano presenti 137 rappresentanti di associazioni (41 per i GIST e 96 per la LMC)
provenienti da 48 paesi in Europa, Nord e Sud America, Asia.
Per i GIST hanno partecipato i seguenti esperti:
 Dr. Paolo G. Casali, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
 Dr. Peter Reichardt, Klinik für Innere Medizin III, Hämatologie, Onkologie und
Palliativmedizin – Sarkomzentrum Berlin, Germania
 Dr. Jean-Yves Blay, Centre Léon-Bérard, Departement de Médicine, Francia
 Dr. Jonathan A. Fletcher, Brigham and Women's Hospital, Boston, USA
Erano altressì presenti esponenti dell’azienda farmaceutica Novartis, che ha organizzato e
sponsorizzato l’incontro, provenienti da diverse sedi internazionali.
Si è svolto ad Amsterdam, dal 13 al 15 maggio 2011, la 9a Conferenza Internazionale delle
Organizzazioni dei pazienti affetti da LMC e GIST, “ NEW HORIZONS in TREATING CANCER”.
Tra gli argomenti trattati:
• La Ricerca nel GIST
• Linee Guida europee (ESMO) ed americane (NCCN ) sulla diagnosi, trattamento e
follow-up nei GIST
• Prevenzione della resistenza nei GIST
• Trattamento della resistenza nei GIST
Il dott. Jonathan A. Fletcher, del Brigham and Women's
Hospital di Boston, US, ha parlato dello stato della ricerca nei
GIST e dell'impegno assiduo che la comunità medica dedica
allo studio per arrivare a trattamenti efficaci nella malattia
avanzata.
Alcune osservazioni:
1) Nel 30% della popolazione generale si riscontrano dei
“Micro-Gist (lesioni inferiori a 1cm), che vengono
rilevanti in modo del tutto accidentale (spesso nel corso di operazioni chirurgiche per cause
diverse o nel corso di autopsie nella popolazione generale, per i piu' svariati motivi). Si
tratta di un fenomeno inspiegabile perchè questi piccoli tumori, veri e propri GIST sotto il
profilo istologico, rappresentano la prima fase di sviluppo del GIST e, dalla frequenza con
la quale vengono trovati accidentalmente, si deduce che devono essere presenti in una
percentuale alta della popolazione, ma evolvono fino a diventare vera e propria malattia
solo in una piccolissima parte della popolazione, tanto da essere un tumore “raro”
(incidenza: 1-1,5 nuove diagnosi all'anno ogni 100.000 abitanti); i ricercatori come il Dr.
Fletcher stanno studiando il fenomeno dei Micro-Gist con l'intento di capire l'origine della
malattia e trarne utilità scientifica.
2) Altro tema è l'eterogeneità nella resistenza al trattamento farmacologico (un solo paziente
può sviluppare diverse mutazioni secondarie che lo rendono resistente alle cure). I
meccanismi di resistenza ad Imatinib e Sunitinib sono svariati, in genere dovuti ad una
seconda mutazione; ci sono evidenze preliminari che nel GIST le mutazioni secondarie
che portano a resistenza al farmaco si sviluppano anche prima del trattamento
farmacologico e non siano quindi una conseguenza dello stesso.
3) Continua lo studio delle Heat Shock Proteins HSP90 e la possibilità di inibire questo
bersaglio nei GIST, ma il farmaco ottimale non è ancora disponibile. Varie strategie per
distruggere KIT/PDGFRA resistenti ad imatinib nei GIST potrebbero riguardare inibitori di
HSP90 più selettivi e più efficaci.
Le strategie per superare i meccanismi eterogenei di resistenza al farmaco consistono oggi:
a) nella combinazioni di farmaci
b) nella ricerca di farmaci a più ampio spettro simili ad Imatinib
c) nell'inattivare KIT con nuovi metodi - immunoterapie (anticorpi)
d) inattivare la crescita di KIT/PDGFRA e le vie di sopravvivenza (mediante PI3K, mTOR, MEK)
La ricerca scientifica è impegnata nell'identificare nuove cure nei GIST, ma gli studi
clinici richiedono ingenti investimenti. Le associazioni dei pazienti con GIST
dovrebbero attivarsi per contribuire a reperire le necessarie risorse economiche.
Il Dott. Paolo G. Casali, Fondazione IRCCS Istituto
Nazionale dei Tumori di Milano, ha parlato
dell'importanza delle linee Guida Europee ESMO e delle
linee guida Americane NCCN (Clinical Pratctice
Guidelines in Oncology), per la diagnosi, il trattamento e
follow up del Tumore Stromale Gastrointestinale.
Sostanzialmente non ci sono grandi differenze tra le due
linee guida: esiste infatti consenso nella comunità
medica internazionale per quanto riguarda la diagnosi e il
trattamento dei GIST.
In Europa, le linee guida ESMO rappresentano uno strumento importantissimo che i pazienti affetti
da GIST dovrebbero conoscere per primi: ogni due anni queste linee guida vengono riviste e
aggiornate, sono il frutto di un lavoro di ampio consenso dei medici esperti in GIST facenti parte
della comunità medica internazionale e contengono perciò tutte le istruzioni (dalla diagnosi, al
trattamento, al follow-up) che dovrebbero essere osservate dai centri di cura locali per una corretta
presa in carico dei pazienti con GIST. La criticità di questo importante documento medico risiede
nel fatto che, giuridicamente, i centri di cura non sono obbligati ad adottarlo nella loro pratica
clinica e la sua osservanza (che invece è fondamentale per il paziente effetto da GIST) rimane
una facoltà dei medici curanti. Viene quindi raccomandato ai singoli pazienti di adoperarsi
perchè le linee guida vengano seguite dai loro medici: la prima necessità è pertanto la
conoscenza di queste raccomandazioni (a questo proposito, vi ricordiamo che la nostra
associazione traduce in italiano e pubblica le linee guida ESMO nel sito alla sezione
Informazioni sui GIST > Linee guida cliniche sui Gist:
http://www.gistonline.it/default.aspx?c=3&s=12&t=2
La prossima revisione delle linee guida ESMO sarà effettuata negli ultimi mesi del 2011. Dalla
presentazione e dalla discussione tra i medici ed i rappresentanti dei pazienti con GIST sui diversi
argomenti compresi nelle linee guida, è emersa l'esigenza di insistere perchè l'analisi
mutazionale, raccomandata dalle linee guida, ma oggi effettuata a meno del 20% dei pazienti e
solo in centri specializzati, sia estesa al 100% dei casi in quanto necessaria alla completezza
della diagnosi e, quindi, predittiva dei trattamenti.
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Il Dr. Jean Yves Blay ha parlato della resistenza nei GIST, distinguendo
tra la resistenza primaria per quei Gist per i quali la terapia con Glivec
non è efficace (per es. mutazione di PDGFRA D842V) e la resistenza
secondaria, dovuta a mutazioni subentrate in una fase successiva.
Ha ricordato che la chirurgia resta il principale trattamento nella malattia
primaria localizzata e può essere curativa in un GIST operabile, là ove si
ottenga una resezione con margini microscopicamente negativi (R0). A
volte è necessaria una resezione ampia che sacrifica organi adiacenti. La
linfadenectomia non è necessaria nella maggior parte dei casi, ma è
necessaria una esplorazione addominale approfondita.
Quali sono le strategie per prevenire la progressione?
 aderenza alla terapia
 verificare l'esposizione al farmaco (livello di Imatinib nel plasma)
 chirurgia della malattia residua in risposta a Imatinib
 combinazione di farmaci inibitori della tirosina chinasi (TKI)
 rotazione dei farmaci (TKI)
L'aderenza alla terapia dovrebbe essere del 100% ed invece, dagli studi condotti, risulta che essa
si attesta su valori più bassi, intorno al 75%, o anche meno, compromettendo cosi l'efficacia della
terapia stessa. Occorre verificare sempre l'esposizione al farmaco. Ridurre chirurgicamente il
volume del tumore può essere anche una strategia per prevenire la resistenza.
Le combinazioni di farmaci possono essere molteplici: Imatinib + Everolimus, PKC412, Sunitinib,
Nilotini, + Doxorubicin, e altre da valutare caso per caso.
Questi farmaci possono essere utilizzati in sequenza, anziché in combinazione, oppure in
alternanza. Il prof. Blay ha suffragato la sua presentazione con i risultati degli studi finora condotti
e in conclusione ha affermato che il trattamento corretto del GIST primario, l'aderenza alla terapia,
la chirurgia del residuo, le combinazioni di farmaci, la comprensione dei meccanismi di resistenza
e la ricerca traslazionale (n.r. quando la ricerca pre-clinica riesce a produrre risultati rapidamente
trasferibili all'attività clinica, quella che in altre parole, rappresenta l'integrazione tra l'attività di
ricerca sperimentale e la pratica clinica) sono tutte strategie che aiutano la prevenzione della
resistenza.
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Il dott. Peter Reichardt ha parlato del trattamento della resistenza nei GIST.
Bisogna essere innanzitutto certi che ci si trova dinnanzi
ad una progressione di malattia, perchè ci possono
essere “false progressioni” durante il trattamento con
Imatinib. Occorre avere la conferma istologica ed esser
certi che ci sia stata piena osservanza della terapia da
parte del paziente; occorre valutare i sintomi, valutare
l'urgenza clinica e tenere in considerazione le opzioni di
trattamenti locali.
In caso di progressione generale del tumore trattato
con 400mg/giorno di Imatinib, la prassi corrente è quella
di aumentare la dose a 800mg/giorno. Probabili spiegazioni per una progressione sono lo stato
della mutazione nell'esone 9 (per il quale la dose di 400 mg è insufficiente) e non adeguati livelli di
Imatinib nel sangue. I pazienti con GIST con più bassi livelli di Imatinib nel sangue hanno avuto un
più alto rischio di progressione rapida di malattia.
Quando e per chi occorre eseguire il test dei livelli plasmatici di Imatinib? Quando ci sono effetti
collaterali insoliti, sospette interazioni tra farmaci, mancanza di risposta; per verificare l'aderenza
alla terapia; per scopi di ricerca.
In caso di progressione focale (quando una sola lesione è in progressione mentre le restanti
continuano a rispondere al farmaco), si possono valutare interventi loco-regionali, quali:
embolizzazione (utilizzata come terapia non-standard per mancanza di dati pubblicati, come parte
di un approccio interdisciplinare, in caso di tumore inoperabile o resistente alla terapia) e chemioembolizzazione;
ablazione con radiofrequenza: terapia mininvasiva, cauterizzazione guidata da TC delle lesioni
nel fegato o in altri organi interni, nel polmone; la dimensione del tumore deve essere ≤ 5 cm; il
numero delle lesioni da uno a cinque. Anche l'ablazione con radiofrequenza è utilizzata come
terapia non-standard per mancanza di dati pubblicati, come parte di un approccio interdisciplinare,
in caso di tumore inoperabile o resistente alla terapia.
La resistenza secondaria nei GIST si ha per mutazioni secondarie in un gene già bersaglio di
terapia molecolare mirata. Si hanno diverse mutazioni secondarie di KIT in GIST resistenti ad
Imatinib. In caso di progressione o intolleranza ad Imatinib il trattamento standard di seconda linea
è il Sunitinib; dopo il fallimento di Sunitinib dovrebbe essere presa in considerazione la
partecipazione del paziente con GIST metastatico ad uno studio clinico di nuove terapie o di nuove
combinazioni di farmaci.
L'aderenza alla terapia
Uno dei temi trattati nella conferenza è stato quello dell'aderenza alla terapia. Il paziente a volte
non si rende conto di quanto sia importante Osservare la cura per ottenere efficacia dal
trattamento e per salvare la propria vita.
Un terapia come Imatinib, da fare a casa propria per tempi
lunghi (come nel caso della cura adiuvante) o per sempre (nella
inoperabile o diffusa) è certamente un vantaggio che evita
l'ospedalizzazione e tutti i disagi che ciò può comportare.
Glivec è una terapia ben tollerata dalla maggior parte dei
pazienti, che conduce quindi una vita lavorativa e sociale del
tutto normale: paradossalmente, questo stato di “benessere”
può indurre il paziente a “dimenticare” di essere malato,
sottostimando il rischio insito nel sospendere
ingiustificatamente o “saltare” dosi di medicina.
malattia
I pazienti devono responsabilmente comprendere che essi
giocano un ruolo attivo nel trattamento e che esercitano una
vera influenza sulla probabilità di successo del trattamento
stesso. Per questo motivo, le associazioni dei pazienti con
GIST nel mondo sono impegnate a diffondere questo
importante messaggio.
Come A.I.G. abbiamo sempre sottolineato l'importanza di una
buona Osservanza della cura, ne abbiamo parlato in tutti gli incontri dedicati ai pazienti ed
abbiamo pubblicato l'opuscolo dal titolo 'Osservare la cura' che si trova al seguente link
http://www.gistonline.it/Files/Doc/AFPG%20compliance%20finale%20opuscoloGIST7.pdf
Spazio associazioni
Nel corso della conferenza,
uno spazio è stato riservato ai
rappresentanti delle diverse
associazioni GIST nel mondo
per presentare i progetti ai
quali stanno lavorando e i
campi di attività che li vedono
presenti in qualità di Advocacy
groups.
Come associazione italiana,
abbiamo illustrato ciò che
stiamo facendo con le autorità sanitarie del nostro paese affinchè il GIST sia incluso nell'elenco
delle Malattie Rare di cui al DM 279/2001 che offre specifiche tutele e benefici ai malati affetti da
queste patologie.
Siamo lieti di informarvi che il nostro progetto è stato riconosciuto di grande valore per i pazienti
con GIST in Italia ed ha ricevuto la targa di “Miglior Poster” dell'edizione New Horizons 2011.
Ringraziamo la società Novartis
per aver organizzato e reso possibile questo incontro.
Come associazione di pazienti, siamo
dell'opinione che la conoscenza della
malattia sia la base per un migliore
percorso terapeutico: pazienti informati e
consapevoli possono interagire con i
medici che li hanno in cura, assumendo un
ruolo attivo e partecipe. Lo scopo di AIG è
quello di aiutare a diffondere la conoscenza
di questa malattia, promuovendo il dialogo
tra i pazienti e i loro medici e oncologi di
riferimento.
A.I.G. Associazione Italiana GIST
Maggio 2011