Lavaggio Broncoalveolare nelle
Pneumopatie Infiltrative Diffuse
Alberto Pesci
[email protected]
Università degli Studi di Milano - Bicocca
Dipartimento di Medicina Clinica e Prevenzione
Azienda Ospedaliera San Gerardo - Monza
Quando il mal di pancia
ti fa respirare male
Caso Clinico
Lionello S, 72 anni, pensionato non
fumatore
A. P. Remota: indifferente
A. P. Recente: febbre, nausea, vomito e
forti dolori addominali
Laboratorio: leucocitosi, spiccato
aumento amilasi e lipasi sieriche
Ecografia compatibile con pancreatite
acuta
All’ingresso in gastroenterologia
Dopo 3 giorni
• il quadro addominale è in remissione, gli enzimi in riduzione e la
febbre scomparsa, quando compare tosse secca, dispnea a riposo, stato
di agitazione/confusione ed importante desaturazione
TAC ad Alta Risoluzione
TAC ad Alta Risoluzione
Chest Radiology
in Acute Pancreatitis
Approximately one-third of patients with acute
pancreatitis have abnormalities visible on the chest
roentgenogram such as elevation of a
hemidiaphragm, pleural effusions, basal atelectasis,
pulmonary infiltrates, or acute respiratory distress
syndrome. Left-sided or bilateral pleural effusions
suggest increased risk of complications.
Talamani, G, et al. Gut 1997; 41:136
Il paziente viene trasferito in UTIR
PaO2/FIO2 < 300
Viene iniziata ventilazione non invasiva in
C-PAP con casco
Si decide di praticare fibrobroncoscopia con
Lavaggio Broncoalveolare (BAL)
Il paziente viene trasferito in UTIR
PaO2/FIO2 < 300
Viene iniziata ventilazione non invasiva in
C-PAP con casco
Si decide di praticare fibrobroncoscopia con
Lavaggio Broncoalveolare (BAL)
Lavaggio Broncoalveolare
Lavaggio Broncoalveolare
20% Cellule Oil Red O +
% > 5 nel BAL è diagnostica di Embolia
Grassosa - Ann Intern Med 1990;113:583
Condizioni associate con l’embolia
grassosa
UpToDate 2009
BAL in PID
• BAL will help to reveal “secrets” still in the lungs
Lavaggio Broncoalveolare
 Il BAL è ampiamente utilizzato in diverse
malattie polmonari ed ha un importante
ruolo nel management delle pneumopatie
infiltrative diffuse:
 Eccellente nella diagnostica delle infezioni
opportunistiche e delle forme neoplastiche
 Fornisce dati utili per la diagnosi nelle
forme idiopatiche
 Permette di ridirigere la diagnosi
BAL Pattern
Alveolite Linfocitaria
Alveolite Eosinofila
Alveolite Mista
Neutrofilo-eosinofila
Neutrofilo-linfocitaria
Alveolite Neutrofila
Il BAL è diagnostico:
Forme Infettive
 Neoplasie
 Proteinosi Alveolare
 Granulomatosi a Cellule di
Langerhans

Forme Infettive
 Germi il cui isolamento è diagnostico:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Pneumocystis carinii
Toxoplasma Gondii
Strongyloides
Legionella
Histoplasma capsulatum
Coccidioides Immitis
Blastomyces dermatididis
Mycobacterium Tuberculosis
Mycoplasma Pneumoniae
Respiratory Sincitial Virus
Pneumocystis
Carinii
Pneumonia
Metodica elettiva per la diagnosi di
infezione da P. Jiroveci in pazienti
immunocompromessi
Sensibilità > 90%
Specificità 100%
Baughman RP et al. Am J Med, 1994
Levine SJ et al. Am Rev Resp Dis. 1992
Mycobacterium
Tuberculosis
Strongyloides Stercoralis
Forme Infettive
 Germi il cui isolamento non è diagnostico ma
può orientare la diagnosi ed il trattamento:
•
•
•
•
•
•
•
Herpes Simplex
Cytomegalovirus
Aspergillus Fumigatus
Candida Albicans
Cryptococcus
MOTT
Batteri (cfu > 105)
Virus
Virus
Micosi Invasiva
45°
90°
Micosi Polmonari
Candida A
Aspergillus
Cryptococcus N
Mucor
Galattomannano su BAL
Autore
Rivista
Hong M
Nguyen
JCM 2007
Meerssema W Am J Respir Crit
Care Med 2008
Francesconi A
JCM 2006
Husain S
Transplantion
2007
Musher
JCM 2004
Penack
Annals of
Oncology 2008
Clancy
JCM 2007
OD index
Cutoff
Sensibilità
%
Specificità
%
>1
100
88
0.5
88
87
0,75
100
100
0.5
60
95
1
60
98
1
61
98
0.5
76
94
0.5
100
100
1
100
90.8
Istoplasma
MOTT
Batteri
La colorazione di Gram
non deve guidare il
trattamento
Diplococcus Pneumoniae
Raghavendran K et al, J Trauma
2007;62:1377-82
Kopelman TR, Am J Surg.
2006;192:812-6
Stafilococco
Batteri
Diagnosi di polmonite infettiva tramite la conta degli
ICO (organismi intracellulari) > 2-5%
Sensibilità 37-100% - Specificità 89-100%
Marquette C.H. et al, Am J Resp Crit Care Med 1995
Chastre J. et al. , Am J Med 1988
Batteri
BAL ( > 104 cfu/ml)
Sensibilità 50% Specificità
47%
91%
45%
100%
78%
Chastre J. Am J Resp Crit Care Med, 1995
Marquette C.H. Am J Resp Crit Care Med, 1995
Torres A. Am J Resp Crit Care Med 1994
Combined measurement of procalcitonin
and soluble TREM-1 in the diagnosis of
nosocomial sepsis.
Gibot S et al, Scand J Infect Dis. 2007;39(6-7):604-8.
Conclusions: the combined measurement of
serum Procalcitonin (PCT) and BAL soluble
triggering receptor expressed on myeloid cells-1
(sTREM-1) concentrations could be of interest in
detecting the presence of a nosocomial sepsis
and in discriminating VAP versus extrapulmonary
infection.
Pulmonary infiltrates in non-HIV
immunocompromised patients
200
150
n° Totale
100
n° Positivi
Cambio Terapia
50
0
Sangue
Sputo
PSB
BAL
Rano et al. Thorax 2001;56:379
Il BAL è diagnostico:
Forme Infettive
 Neoplasie
 Proteinosi Alveolare
 Granulomatosi a Cellule di
Langerhans

Carcinoma Bronchiolo-Alveolare
Diagnostico nel 70-93% dei casi
Chest 1983;83:278
Acta Cytol 1995;39:472
Linfangite Carcinomatosa
Diagnostico nel 65-83% dei casi
Chest 1988;94:1028
Acta Cytol 1995;39:472
Il BAL è diagnostico:
Forme Infettive
 Neoplasie
 Proteinosi Alveolare
 Granulomatosi a Cellule di
Langerhans

Proteinosi
Alveolare
Il BAL è diagnostico:
Forme Infettive
 Neoplasie
 Proteinosi Alveolare
 Granulomatosi a Cellule di
Langerhans

Granulomatosi Polmonare a
Cellule di Langerhans
CD1+ > 3%
Il BAL è di aiuto
diagnostico:
 Sarcoidosi
 Polmonite da Ipersensibilità
 Pneumoconiosi (asbestosi, silicosi, berilliosi, cobalto)
 Alveolite Emorragica
 Polmonite Eosinofila
 Polmonite Organizzativa Criptogenetica (COP)
 Polmonite da Farmaci
 Danno Alveolare Diffuso (DAD)
Sarcoidosi
 Alveolite T linfocitaria
(>16%)
a prevalenza di CD4+ con
ratio CD4+/CD8+ aumentata
 Ratio CD4+/CD8+ > 3.5
(sensibilità 53%, specificità 94%)
 Ratio CD4+/CD8+ < 1
predittivo negativo del 100%)
 Neutrofili > 2% ed
Eosinofili > 1%
improbabile)
(diagnosi
(valore
Polmonite da Ipersensibilità
 Alveolite T linfocitaria
a
prevalenza di CD8+ con
ratio CD4+/CD8+
ridotta (< 1%)
 T linfociti a fenotipo
(>20%, spesso > 50%)
CD3+/CD8+/CD56+/CD 57+
 Mastociti > 1%
 Macrofagi Schiumosi
Alveolite Linfocitaria nel BAL
ratio CD4/CD8
Aumentata
Uguale
Ridotta
Sarcoidosi
Tubercolosi
Polmonite Iper.
Berilliosi
LAM
Silicosi
Asbestosi
Malattia Crohn
Artrite
Reumatoide
Farmaci
Indotta
BOOP
Infezione HIV
Eur Respir Rev 1992;2:75
Pneumoconiosi
Cobalto
Amianto
Silice
Berillio
Alveolite Emorragica
Siderofagi > 5%
Polmonite Eosinofila
Eosinofili > 25%
Cryptogenic
Organizing Pneumonia
COP
90
80
70
60
1,5
50
Controlli
BOOP
40
30
1
0,5
20
10
0
0
Ma. Li. Ne. Eo.
CD4/CD8
Lavaggio Broncoalveolare
80
70
60
50
BOOP
IPF
CEP
HP
40
30
20
10
0
macrofagi
linfociti
neutrofili
eosinofili
Costabel U et al, ERJ 1992;5:791
Danno da Farmaci
Reazione Citotossica
Atipie cell. (citomegalia,
bizzarria, nucleoli e
nucleo ipercromasici,
multinucleazione)
Bleomicina, Metotrexate
nitrosourea, busulfan,
ciclofosfamide
Emorragia Alveolare
Siderofagi
Emazie
D-penicillamina, olio
minerale, anfotericina B
Alveolite
Linfocitaria
40-50% linfociti
Aumento CD8+
Metotrexate, sali d’oro
nitrofurantoina,
azatioprina, amiodarone,
ciclofosfamide, busulfan
Alveolite Neutrofila
Aumento neutrofili
Bleomicina, Busulfan
Alveolite Eosinofila
Reazione eosinofila
allergica
Nitrofurantoina,
penicillina, sulfasalazina
Polmonite Lipidica
Macrofagi con ampi
vacuoli vuoti (Oil Red+)
Gocce nasali oleose,
lassativi
Danno da Radioterapia
BAL Findings in
Idiopathic Interstitial Pneumonia
S.Veeraraghavan et al. Eur Respir J 2003;22:239
BAL in IPF
Clinical Setting
• Diagnosis
• Differential Diagnosis
• Comorbidity
• Prognosis
BAL in IPF
Am J Respir Crit Care Med Vol 161. pp 646–664, 2000
Am J Respir Crit Care Med Vol 165. pp 277–304, 2002
BAL Cell Counts in IPF/UIP
Source
N°
Pts
Cell/ml
x 10^5
Ly %
Neu %
Eo %
Welker L
2004
112
3.4
11.0
6.0
2.0
Kinder BW
2008
156
-
8.0
6.0
2.0
Veeraraghavan
35
2.4
4.0
9.0
7.0
Tabuena RP
2005
81
1.74
3.2
1.0
0.4
Ryu YJ
2006
67
-
5.5
7.0
-
Mean
451
2.51
6.34
5.8
2.85
S 2003
Predictive value of BAL cell differentials in
the diagnosis of ILD
L.Welker et al. Eur Respir J 2004;24:1000
Significance of
Bronchoalveolar Lavage for
the Diagnosis of IPF.
Ohshimo S et al.
Am J Respir Crit Care Med
2009
[Epub ahead of print]
CONCLUSIONS:
BAL lymphocytosis changed
diagnostic perception in six of 74
patients who would have been
misdiagnosed as having IPF without
BAL.
BAL in IPF
Diagnostic Value
A finding of raised neutrophils (>3-4%) and
raised eosinophils (>2%) is characteristic of
IPF, but not diagnostic
A lone increase in BAL lymphocytes or
eosinophils is uncommon and these
observations may influence diagnostic
confidence
BAL in IPF
Clinical Setting
• Diagnosis
• Differential Diagnosis
• Comorbidity
• Prognosis
NSIP
NSIP/UIP ?
UIP
BAL Findings in Idiopathic NSIP and UIP
S.Veeraraghavan et al. Eur Respir J 2003;22:239
19 patients
35 patients
BAL in Fibrotic Idiopathic Interstitial Pneumonia
Ryu YJ et al. Respir Med 2007;10:655
BAL in IPF
Differential Diagnosis
The BAL cell count does not differentiate
between fibrotic NSIP and UIP
An increase in BAL lymphocytes is in favor
of NSIP (idiopathic or secondary)
Acute Exacerbation of IPF
Reactive type II pneumocytes,
their atypia may be severe enough to mimic carcinoma
Danno Alveolare Diffuso (DAD) in
corso di ARDS o AIP
BAL in IPF
Acute Exacerbations of IPF
No evidence of pulmonary infection by BAL
BAL neutrophilia (>50%)
Presence of reactive type II pneumocytes
Grotte D et al. Diagn Cytopathol 1990; 6: 317-322.
Biyoudi-Vouenze R et al.Am Rev Respir Dis 1990; 142: 686-690.
Nakos G et al. Intensive Care Med 1988; 24:296-303.
BAL in IPF
Clinical Setting
• Diagnosis
• Differential Diagnosis
• Comorbidity
• Prognosis
BAL in IPF
BAL and IPF Outcome
Studies performed before the ATS/ERS
reclassification of IPF demonstrated that
higher BAL fluid neutrophilia and/or
eosinophilia predicted a subsequent
deterioration in pulmonary function test
result parameters, whereas BAL fluid
lymphocytosis was associated with
responsiveness to therapy
BAL Findings in Idiopathic NSIP and UIP
S.Veeraraghavan et al. Eur Respir J 2003;22:239
35 IPF/UIP and 19 NSIP. The median follow-up
time was 3.4 yrs (NSIP 4.56, UIP 3.17). Twentynine (83%) ofthe UIP patients and 11 (58%) of the
NSIP patients died during follow-up.
None of the constituents of BAL cell counts
predicted survival
BAL in Fibrotic Idiopathic Interstitial Pneumonia
Ryu YJ et al. Respir Med 2007;10:655
87 UIP/IPF
BAL is an useful noninvasive tool in fibrotic
IIP, not only for excluding
a variety of specific nonIIP diseases but also for
narrowing the differential
diagnosis and predicting
the prognosis in the
absence of the
histopathologic diagnosis.
Baseline BAL neutrophilia predicts early
mortality in IPF
Kinder BW et al. Chest 2008;133:226
156 UIP/IPF
Increased BAL fluid
neutrophil percentage is an
independent predictor of
early mortality among
persons with IPF
67% had a neutrophil level >3%
Cell profiles of BAL fluid as prognosticators
of IPF/UIP among Japanese patients
Tabuena RP et al. Respiration 2005;72:490
41 non current smokers (NCS) and 40 current
smokers (CS) affected by IPF/UIP
The increase in BAL neutrophils is related to a
favorable prognosis in CS
The increase in BAL eosinophils is related to a
favorable prognosis in NCS
The increase in BAL CD4/CD8 ratio is a
favorable prognostic factor in NCS
IPF rapid progressors do not have more BAL neutrophils and or eosinophils
than slow progressors
BAL in IPF
Recommendations for BAL in IPF
BAL is not required as a diagnostic tool in
patients with clinical features and HRCT
appearances typical of IPF
In patients with uncertain diagnosis, typical
BAL cellular profiles may allow a diagnosis
of HP or sarcoidosis
BAL should be considered in all patients with
suspected infection, malignancy or acute
exacerbations. In such cases, BAL may be
diagnostic
The clinical utility of BAL at the time of
diagnosis of IPF should be reconsidered
Alveolite Neutrofila
Fibrosi Polmonare Idiopatica (UIP)
Polmonite Interstiziale Desquamativa (DIP)
Connettiviti
Asbestosi
Polmonite Interstiziale Acuta (AIP)
Alveolite Linfocitaria
Sarcoidosi
Berilliosi
Polmonite da Ipersensibilità
Silicosi
Polmonite Interstiziale Linfocitaria (LIP)
Alveolite Eosinofila
Polmonite Eosinofila Acuta e Cronica
Churg Strauss Syndrome
Sindrome Ipereosinofila
Eosinofilia Polmonare Tropicale
Alveolite Mista
(linfociti e neutrofili)
Polmonite Organizzativa Criptogenetica
(COP o BOOP)
Connettiviti
Polmonite Interstiziale Nonspecifica
(NSIP)
Alterata Morfologia dei
Macrofagi Alveolari
Polmoniti da Ipersensibilità
Proteinosi Alveolare
Bronchiolite Respiratoria-ILD
Alveolite Emorragica
Polmonite Lipoidea
Polmonite da Ipersensibilità
Polmonite Lipoidea oil-red
MOTT
Proteinosi Alveolare - PAS
Alveolite Emorragica
Il BAL come Metodica di Staging
e Monitoraggio nelle PID
 L’utilizzo del BAL come metodica di
staging per valutare l’attività di malattia
ed ottenere informazioni prognostiche è
ancora dibattuto
 Non è ancora provato se BAL seriati
abbiano un ruolo nel monitoraggio
dell’evoluzione della malattia e nel
guidare il trattamento
Conclusioni
 Il BAL è diventato una metodologia sicura
nella diagnostica delle pneumopatie infiltrative
diffuse
 A conferma di questo, recentemente, in due
statements internazionali il BAL è stato
considerato di aiuto nel rafforzare la diagnosi
di Sarcoidosi in assenza di biopsia e necessario
nella diagnosi clinica di IPF (uno di quattro
criteri maggiori) per escludere altre malattie
Grazie a tutti i presenti della cortese attenzione
Un sentito ringraziamento
Alberto Pesci
Immunofluorescenza e
Immunocitochimica
 Il fenotipo e lo stato di attivazione dei linfociti
del BAL può essere studiato facilmente in
citofluorimetria. I markers più utilizzati sono CD3
(T-linfociti), CD4 (T-helper), CD8 (T-citotossici/suppressor),
CD20 (B-linfociti)
 A livello di ricerca possono essere ricercate
citochine intracellulari
 La ricerca delle cellule di Langerhans (CD1+) può
essere fatta con microscopio a fluorescenza o con
immunocitochimica su citocentrifugato
Componenti Normali del BAL
Popolazioni Linfocitarie
70
60
50
40
Fumatori
30
Non Fumatori
20
10
0
CD3+
CD4+
CD8+ CD20+
Am Rev Respir Dis 1990;141:S169