Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Direttore Prof. Leonardo M. Fabbri
POLMONITI DA IPERSENSIBILITA’
Fabrizio Luppi - Stefania Cerri
CORSO DI FORMAZIONE PER PERSONALE MEDICO DI NYCOMED
Modena, 6-7/8-9 Settembre 2011
Polmonite da ipersensibilità (HP)
o alveolite allergica estrinseca
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
Malattia infiammatoria granulomatosa
Reazione immunologica localizzata nelle piccole vie
aeree e nell’interstizio polmonare in risposta ad
antigeni ambientali di diversa natura

Esordio variabile e spesso insidioso

Storia naturale variabile
Possibili agenti eziologici
Mohr LC Curr Opin Pulm Med 2004
Classificazione tradizionale

Acuta

Sub-acuta

Cronica
Esistono “overlap” tra sottotipi diversi
(in particolare tra le forme sub-acuta e cronica)
Patogenesi

Risposta immunologica “inappropriata”

Reazione di ipersensibilità di tipo III e IV

L’esposizione all’antigene causale è un
fattore necessario ma non sufficiente
(infezioni virali, livelli ridotti di IL-10, fattori genetici agiscono da
co-fattori)
Agostini C et al. Curr Opin Pulm Med 2004
Reazione di ipersensibilità
di tipo III (da immuno-complessi)

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

Tipica della forma acuta
Presenza di anticorpi specifici, IC, frazioni del
Complemento
Gli IC non sono un reperto frequente
Anticorpi precipitanti specifici (“precipitine”) sono
presenti anche in soggetti esposti ma asintomatici
Immunopatogenesi della HP acuta
Antigene + Anticorpo
(Immuno-complesso)
Complemento
Macrofagi alveolari
Fattori chemotattici per i neutrofili
(IL-8)
Proteasi
Radicali
tossici
dell’O2
Reazione di ipersensibilità
di tipo IV (T-cell-mediata)

Tipica delle forme sub-acuta e cronica

Linfocitosi (CD8+) nel BAL


Produzione di linfochine (da parte di cellule T
stimolate da antigeni specifici)
Modelli animali confermano l’importanza
patogenetica dell’immunità cellulo-mediata
Immunopatogenesi della HP
sub-acuta e cronica
Antigene + Anticorpo
(Immuno-complesso)
Macrofagi alveolari
IL-1 TNF-α
IL-8 MCP1
Linfociti
IFN-γ
Meccanismi di persistenza della
flogosi e di danno tissutale

Attivazione del Complemento

Rilascio di enzimi proteolitici

Rilascio di radicali liberi dell’O2

Rilascio di citochine (IL-8, IL-1, TNF-α, IFN-γ)
Patogenesi (sommario)
Fattori
esterni
Fattori
individuali
Antigeni
Fattori
genetici
Infezioni
virali
Fumo
Fattori
ormonali (?)
Polmonite da ipersensibilità
Fink JN et al. Am J Respir Crit Care Med 2005
Tuttavia…



Perchè la malattia non si sviluppa in tutti i soggetti
esposti?
Qual’è il ruolo dei fattori genetici?
A cosa è dovuto il ruolo protettivo del fumo di
sigaretta? (95% dei pazienti non sono fumatori)
HP e fumo di sigaretta
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Il fumo previene la esuberante risposta immunologica
che caratterizza la HP
Riduce i livelli di IgG specifiche contro Ag inalati
Altera l’attività fagocitica dei macrofagi alveolari
(MA)
Riduce la produzione di IL-1 e TNF-α da parte dei MA
Riduce la proliferazione T linfocitaria in risposta a
sostanze mitogeniche
Altera il rapporto CD4+/CD8+ nel BAL
Favorisce un decorso cronico e più insidioso (?)
HP acuta

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
E’ la forma più comune
Sintomi simil-influenzali 4-8 ore dopo l’esposizione
ad alte dosi dell’ antigene
Completa risoluzione dei sintomi dopo 48 ore
(se l’esposizione cessa)
CXR ed HRCT anormali (ground glass +/- pattern
reticolo-nodulare)
CXR ed HRCT generalmente normali tra un episodio
ed il successivo
Tipica radiografia (episodio acuto)
Tipica HRCT (episodio acuto)
HP sub-acuta




Episodi ricorrenti di HP acuta (febbre, dispnea da
sforzo, stanchezza, tosse)
Esposizione (persistente o ricorrente) a dosi
antigeniche minori
Risoluzione dei sintomi incompleta
CXR ed HRCT anormali anche tra un episodio ed il
successivo (ground glass +/- pattern reticolonodulare)
HP sub-acuta (HRCT)
Sahin H et al. Radiology 2007
Espiratoria
HP cronica

Esposizione (persistente o ricorrente) a dosi
antigeniche minori

Esordio insidioso. Diagnosi spesso difficile

Dispnea da sforzo, tosse, perdita di peso

CXR ed HRCT anormali (ground glass +/- pattern
reticolo-nodulare +/- fibrosi)
HP cronica/fibrotica
Caso clinico

Paziente di 56 anni con sintomi comparsi da circa 2

Tosse persistente ed intensa, dispnea da sforzo

RX torace normale; pattern restruttivo alle PFR

Precipitine negative

Altri esami di laboratorio ed esami colturali negativi
Biopsia trans-bronchiale e BAL

Biopsia transbronchiale: granulomi non necrotizzanti

BAL: linfocitosi 50% (fenotipo CD8+)
Trattamento

Allontanamento dal luogo di lavoro per 6 settimane

Tosse scomparsa

BAL ripetuto il giorno prima di tornare al lavoro: 9%
di linfociti
Diagnosi: indizi clinici


Anamnesi: lavoro, hobby, animali
domestici
Sintomi (che scompaiono nei periodi di
non-esposizione)
Sintomi in 116 pazienti con HP
Sintomo
Frequenza (%)
Dispnea
Tosse
Brividi
Febbre
Dolore toracico
Perdita di peso
Dolori articolari
98
91
34
19
35
42
24
Lacasse Y et al. AJRCCM 2003
Diagnosi: precipitine



Diagnostiche se associate ad un quadro clinico
compatibile
La positività rispecchia solo l’avvenuta esposizione
(molti soggetti esposti sono asintomatici)
Un test negativo delle precipitine non esclude la
diagnosi
Prove di funzionalità respiratoria
Diagnosi: lavaggio broncoalveolare
(BAL)

Marcato aumento del numero totale di cellule
(> 4 volte)

Linfocitosi (> 50%)

Rapporto CD4+/CD8+ generalmente < 1. Talvolta
normale o invertito
Significato clinico del BAL




Una conta linfocitaria normale esclude la diagnosi di
HP
Il BAL è il mezzo più sensibile per individuare i segni
di una alveolite
Il BAL non permette di distinguere tra patologia
interstiziale sintomatica ed alveolite subclinica
Nel follow-up, la presenza di linfocitosi CD8+ nel BAL
indica una persistente esposizione
Diagnosi: HRCT (aspetti tipici)
Sub-acuta
Cronica

Opacità a ground glass

Aspetto reticolare - fibrosi

Noduli scarsamente definiti

Background di ground glass

Aspetto a mosaico

Air trapping (in espirazione)
Silva CI et al. Am J Roentgenol 2007
Diagnosi: sommario





Esposizione
Precipitine sieriche positive
Reperti HRCT tipici
Linfocitosi (CD8+) nel BAL
Granulomi alla biopsia transbronchiale (raramente
necessaria)
Lacasse Y et al. Am J Respir Crit Care Med 2003
Trattamento

Evitare l’esposizione (purchè si conosca l’antigene!)

Corticosteroidi

Immunosoppressori (?)
Lacasse Y Orphanet J Rare Dis 2006
Corticosteroidi ed HP

Utilizzati comunemente ma mancano trials
randomizzati

Miglioramento clinico ++ nelle forme sub-acuta e
cronica (non fibrotica)

Dose di 1 mg per Kg seguita da una dose di
mantenimento di 10-15 mg

Terapia interrotta in assenza di risposta clinica o
funzionale
Kokkarinen JI et al. Am Rev Respir Dis 1992
Corticosteroidi ed HP (2)



Non migliorano l’outcome a lungo termine
Rischio di riacutizzazione maggiore se l’esposizione
continua
Gli steroidi inalatori non vengono comunemente
utilizzati (tranne che nei soggetti con concomitante iperreattività
bronchiale)
Lacasse Y, Orphanet J Rare Dis 2006
Evoluzione

Variabile e dipende da numerosi fattori

Guarigione con restitutio ad integrum

Risoluzione parziale (con danno polmonare residuo)

Progressione verso la fibrosi polmonare
Fibrosi alla HRCT e prognosi
Sahin H et al. Radiology 2007