L’EDEMA
che vien
dal rene
1
SINDROME NEFROSICA
 proteinuria
 ipoalbuminemia
 edemi
 iperlipidemia
“caratteristiche minime”:
Proteinuria>40 mg/h/m2
Alb sierica<2.5 g%
nelle urine della notte
• Primarie 90%
• Secondarie 10%
• Prevalenza 15/100.000
•
Incidenza:2 casi/100.000
2
Proteinuria > 40 mg/h/m2
ipoalbuminemia
Bassa pressione oncotica
Trasudato nell ’interstizio
ipovolemia
EDEMA
Stimolazione renina-aldosterone
Assorbimento distale di Na e H2O
3
L’edema
• All’esordio è presente in >90% dei casi
periorbitale
arti inferiori
scroto
• Più raramente diffuso
ascite
versamento pleurico e/o pericardico
• Può essere aggravato da un ipoaldosteronismo secodario
all’ipovolemia
4
Proteinuria
proteine “piccole”
•
albumina
•
transferrina
“grandi”
• IgG
INDICE DI CAMERON
IgG urinarie x transferrina sierica
< 0.1 “lesioni minime”
IgG sieriche x transferrina urinaria
>0.2 corticoresistente
Ipogammaglobulinemia: perdite + difetto di sintesi
5
Patogenesi della proteinuria
Pediatric Neprology, May 2003
Endotelio
Membrana basale
podociti
6
COLESTEROLO
e
TRIGLICERIDI
stimolazione della
sintesi epatica delle
proteine di trasporto
dei grassi
ipoalbuminemia
(elevato PM non
vengono perse con le
urine)
Fibrinogeno
aumento sintesi epatica
Fattore VIII
AT III
perdite urinarie
7
P.A. (moderato)
DIURESI
L’ematuria
ipovolemia
..cioè in fase acuta sono espressione in genere
di IRA funzionale (prerenale) e non
preoccupano dal punto di vista prognostico.
Indice di danno istologico rilevante quando
sono persistenti
Se modesta e transitoria non ha significato prognostico
Importante se macroematuria o> 300/mm3
FDP
presenti nella SN a “lesioni minime” solo se complicata da
trombosi
sono frequenti invece nelle SN corticoresistenti
8
Quando e come
Albumina e furosemide?
9
Proteinuria > 40 mg/h/m2
ipoalbuminemia
recupero
Bassa pressione oncotica
rientra
Trasudato nell ’interstizio
ipovolemia
si corregge:
DIURESI
EDEMA
Stimolazione renina-aldosterone
Assorbimento distale di Na e H2O
10
Efficacy of albumin and diuretic therapy
in children with nephrotic syndrome
Pediatrics 93
Retrospettivo 35pt
• Peso -1,2+-0,2% efficacia transitoria
• Ipertensione 46%-----terapia antidiuretica
• Distress respiratorio 4/35
• 1 insufficienza respiratoria grave, 1 scompenso cardiaco
congestizio
• Iponatriemia 40%, ipocaliemia 17% ipercalcemia 11%
11
Diuretic effect of furosemide in
patients with nephrotric syndrome: is it
potentiated by intravenous albumin?
BMJ 95
• 12 b LM
• prospettico
Alb da sola poco
Alb+furosemide
=
furosemide
12
Does albumin an furosemide therapy effects
plasma volume in nephrotic children?
Pediatric Neprology 2001
14b, prospettico
Grave edema in SNLM
volemia
13
Combined furosemide and human albumin
treatment for diuretic-resistant edema
Ann Pharmacother 2003
• Review Medline 1966-2002
• Risultati contrastanti
• Conclusioni: indicato in pazienti selezionati
-con edema recalcitrante o ascite
-con ipoalbuminemia grave
14
Pro e contro
• In casi selezionati se ne
avverte la necessità:
• Efficace, anche se per poco
• In infusione lenta seguita
da furosemide ben
tollerato
• Costosa
• Collaterali potenziali:
trasmissione infezioni
-edemi importanti: anasarca, ascite,
versamento pleurico, edema scrotale grave
-edemi ingravescenti
-fissurazioni cutanee, con rischio infezione
15
FUROSEMIDE DA SOLA
• Rischio ipovolemia e shock
(che puo’ essere anche presentazione d’inizio SN)
Ma…
Dimostrata anche SN con ipervolemia :
Diversa istologia? Ritenzione primaria Na
…riguarderebbe di più gli adulti
16
ANTIALDOSTERONICI
• Non indicati:
L’iperladosteronismo è una risposta
utile all’ipovolemia
• Inefficaci
17
Adulti e bambini
Bambini
N=1066
Adulti
N=428
Lesioni minime
66%
21%
Glomerulosclerosi focale
8%
8%
Proliferativa mesangiale
diffusa
3%
2%
Membranosa
4%
32%
Membranoproliferativa
9%
5%
Proliferativa endocapillare
6%
30%
varie
4%
2%
18
Distribuzione geografica
ISKDC (1978)
n=521
Indiani
N=56
Africani
N=74
Lesioni minime
76.4%
75%
13.5%
Glomerulosclerosi focale
8.6%
1.8%
5.4%
Membranoproliferative
7.5%
3.6%
8.1%
Proliferative
4.6%
10.6%
27%
Membranose
1.5%
3.6%
36.5%
Varie
1.4%
5.4%
9.5%
19
Possibili modificazioni in quadri istologici
(biopsia iterativa):
Proliferativa mesangiale diffusa
Lesioni minime
Lesioni minime con GSF
Proliferativa mesangiale diffusa + GSF
20
Andamento clinico e risposta agli steroidi dei
bambini con SN a “lesioni minime”
100%
Corticosensibili
Corticoresistenti iniziali
93%
7%
Non
recidive
36%
Infreq
Freq
Recidive
Recidive
18%
39%
Cortico
Cortico
Sensibili
Resistenti
5%
2%
Non risposta successiva 5%
21
Corticoresistenza
Classificazione
Istologica
pazienti
Corticoresistenti
% Corticoresistenti
Lesioni minime
363
25
6.9%
37
26
70.3%
9
4
44.4%
29
27
93.1%
Glomerulosclerosi focale
Ipercellularita’ mesangiale
diffusa
Membranoproliferativa
Sul totale: 16% corticoresistenti
22
FATTORI DI PROGRESSIONE
PROTEINURIA ED IPERTENSIONE
SONO I FATTORI PIU’ IMPORTANTI, PRESENTI
IN ASSOCIAZIONE NELLA GRAN PARTE DELLE
NEFROPATIE CRONICHE GLOMERULARI.
Ma la proteinuria…
DERIVA dalla malattia evolutiva oppure
CAUSA l’evolutività
?
23
DATI SPERIMENTALI:
Glomerulosclerosi focale in ratti di ceppo “FH”
Sono ratti che sviluppano spontaneamente prima un
quadro di proteinuria elevata (10a settimana) e solo in
seguito (35a settimana) ipertensione arteriosa.
L’iperfiltrazione e L’AUMENTO DELLA PRESSIONE
INTRAGLOMERULARE SONO IL MOVENTE DELLA
PROTEINURIA E DELL’ESPANSIONE DEL MESANGIO
CON GLOMERULOSCLEROSI.
24
i RATTI “fh” TRATTATI CON ACE-INIBITORI
SVILUPPAVANO
MINORE
PROTEINURIA
E
RIDUZIONE DELLA GLOMERULOSCLEROSI
L’EFFETTO
ANTIPROTEINURICO
E
DI
LIMITAZIONE
DELLA
SCLEROSI
NON
SI
VERIFICAVA
SE
TRATTATI
CON
ANTIIPERTENSIVI
DIFFERENTI
DAGLI
ACEINIBITORI
25
ACE inibitori
26
Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the
progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis of
randomized trials. Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition and
Progressive Renal Disease Study Group.
Ann Intern Med 1997 Sep 1;127(5):337-45
•
•
•
Metanalisi RCT con 1 anno follow up
Esclusi il diabete ed i trapianti renali
Inclusi 10 studi, 1594 pazienti
• Gruppo in terapia con ACE inibitori (806p)
IRC terminale
52 (6.4%)
Decessi
17 (2.1%)
•
•
Controlli (788p)
72 (9.1%)
12 (1.5%)
RR 0.70 (95% CI, 0.51 to 0.97) per IRC terminale
RR 1.24 (CI, 0.55 to 2.83) per morte
Sulla pressione: valori di PA media sistolica –4,9 mmHg inferiori ai controlli
diastolica-1,3 mmHg inferiori ai controlli
CONCLUSIONI: Gli ACE inibitori sono efficaci nel ridurre la progressione
dell’IRC e non aumentano la mortalità
Non è determinabile se l’effetto è dovuto all’efficacia antiipertensiva o ad un
altro effetto degli ACE inibitori.
27
Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of
nondiabetic renal disease.
A meta-analysis of patient-level data.
Ann Intern Med 2001 Jul 17;135(2):73-87
•
•
Metanalisi RCT
Escluso il diabete ed i trapianti
Inclusi 11 studi, 1860 pazienti Durata media di follow up 2,2 aa
Valori di PA inferiori: sistolica (-4.5 mm Hg [95% CI, 3.0 vs -6.1 mm Hg])
diastolica (-2.3 mm Hg [CI, 1.4 e -3.2 mm Hg]
Proteinuria inferiore: (-0.46 g/d [CI, 0.33 vs -0.59 g/d])
Dopo aggiustamento per caratteristiche di partenza, valori di PA e
proteinuria:
• RR per IRC terminale 0.69 (CI, 0.51 to 0.94)
• RR per tempo di raddoppio della creatininemia 0.70 (CI, 0.55 to 0.88)
Pazienti con maggior proteinuria beneficiano di più (P = 0.03 vs P = 0.001)
CONCLUSIONI:
• Gli ACE inibitori sono efficaci nel ridurre la progressione dell’IRC
• La loro efficacia è mediata da effetti anche diversi ed in aggiunta a
quello ipetensivo e anti proteinurico
• Sono indicati nel trattamento dei pazienti con IRC non diabetica e
proteinuria, ed eventualmente anche in pazienti senza proteinuria
28
Effect of ACE inhibitors in diabetic and nondiabetic chronic
renal disease: a systematic overview of randomized placebocontrolled trials
Am J Kidney Dis 2000 Apr;35(4):695-707
• Metanalisi RCT, almeno 1 anno follow up, escluso il diabete
9 studi:
• RR per albuminuria 0.35 (95% confidence interval [CI], 0.24 to 0.53)
7 studi (30% diabetes, 70% nondiabetes):
• RR per tempo di raddoppio della creatinina o sviluppo IR terminale 0.60
(95% CI, 0.49 to 0.73)
• Conclusioni: gli ACE inibitori rallentano il tempo di progressione dell’IRC
29
Ace inibitori + Sartani
COOPERATE Study, Lancet Jan 2003
*Endpoints: IR terminale+tempo30
raddoppio creatinina
Il caso di Luca S
Esordio a 11 mesi
deltacortene
Ig ev a dose “ 2 g/Kg
minimal change disease “con prominenza mesangiale”
Ciclofosfamide
tre boli di metilprednisolone (30 mg/Kg) ev
Ciclosporina +Cibacen 2.5 mg/die
nuova infusione di Ig ev(1 g/Kg)
Tacrolimus (1 mg/die)
Aumenta ACE-inibitore fino alla dose di 7,5 mg x 2/die
Novembre 2002: associamo al captopril il losartan,
antagonista recettoriale dell’angiotensina (Losaprex 12.5
mg/die)
31
La proteinuria cala gradualmente
Prot/creat = 14.9 11.6 8.7 4
3.06
0.69
Le IgG si mantengono stabili su valori di circa 550 mg/dl
protidemia sui 6 g/dl
P.A. sempre nella norma
prot/creat
45
40
prot/creat
35
30
25
20
15
10
5
0
32
Altre novità
sulla
patogenesi?
33
Tumor necrosis factor alfa production
from mononuclear cells in nephrotic
syndrome
Ped Nephrology April 2003
•54b
•ITF (ELISA) in monociti sierici
Predittivo per la risposta allo steroide
Al cut off di 50pg/ml valore predittivo negativo 93,2%
34
Pathogenesis of proteinuria
Pediatr Nephrology, May2003
35
Diabetic nephropathy in children and adolescents:
a critical review with particular reference to
angiotensin-converting enzyme inhibitors.
Acta Paediatr Suppl 1998
• La microalbuminuria è l’indice più precoce di nefropatia
diabetica
• Quando si rileva in un bambino o adolescente una
microalbuminuria, e se non recede dopo 6-12 mesi di
controllo metabolico, si dovrebbe iniziare terapia con
ACE inibitore, anche es il bambino è normoteso.
36