Levosimendan
Luigi Tritapepe
Università degli Studi di Roma “La Sapienza”
[email protected]
Insufficienza
cardiaca
Definizione: condizione fisiopatologica in
cui il cuore non è in grado di pompare una
quantità di sangue adeguata alle
richieste metaboliche dell’organismo o
può essere in grado di farlo solo a
discapito di pressioni di riempimento
ventricolare elevate (Braunwald)
fisiologia
Disponibilità di O2:
CaO2
– Hb, SO2%, curva
dissociazione Hb
Flusso ematico coronarico
– press. perf. coronarica
( DP - LVEDP )
– tempo riempimento
diastolico
– resistenze vascolari
coronariche
Richiesta di O2:
Frequenza cardiaca
Contrattilità
Preload
Afterload (wall tension)
– pressione intraventricolare
sistolica
– diametro ventricolare
– ispessimento ventricolare
parietale
02
02
Disponibilità
Richiesta
normale
Disp
02
onib
ilità
Rich
insuff. cardiaca
02
iesta
Cronica
INSUFFICIENZA CARDIACA
Acuta
(edema polmonare acuto, shock cardiogeno)
INSUFFICIENZA CARDIACA
• Incidenza: 0,4-2% nella popolazione
europea;
• l’incidenza aumenta con l’età;
• principale causa di ospedalizzazione e di
disabilità
INSUFFICIENZA CARDIACA:
EZIOLOGIA
45
CI= cardiopatia ischemica
IP= ipertensione polmonare
CMD= cardiomiopatia dilatativa
CV= cardiopatia valvolare
40
35
30
25
20
15
10
5
0
CI
IP
CMD
(SEOSI)
CV
FISIOPATOLOGIA DELLO SCOMPENSO CARDIACO:
ATTIVAZIONE NEURO-ORMONALE
Portata
cardiaca ↓
Perfusione renale ↓
Attivazione
neuro-ormonale
Renina, angiotensina II ↑
Attivazione SNS
Funz.
Ventricolare ↓
Apoptosi,
flogosi,
ipertrofia,
fibrosi
Aldosterone
Vasocostrizione
Aumento del pre-carico,
incremento del consumo di
ossigeno
Ritenzione
idro-salina
INSUFFICIENZA CARDIACA:
fisiopatologia
Insufficienza Cardiaca Destra
arteria
polmonare
cuore
destro
vene polmonari
circolo portale
Systemic
circulation(edema)
circolazione
sistemica
cuore
sinistro
OK
affetto
Insufficienza cardiaca sinistra
arteria
polmonare
cuore
destro
edema polmonare
vene polmonari
circolo portale
cuore
sinistro
OK
affetto
circolazione sistemica
INSUFFICIENZA CARDIACA:
classificazione secondo la New York Heart
Association (NYHA)
• Classe I: nessuna limitazione; l’attività fisica abituale non
provoca astenia, dispnea, palpitazioni;
• Classe II: lieve limitazione dell’attività fisica. Benessere a
riposo ma l’attività fisica abituale provoca affaticamento,
dispnea, palpitazioni o angina;
• Classe III: grave limitazione dell’attività fisica. Benessere a
riposo, ma attività fisiche di entità inferiore a quelle
abituali provocano sintomi;
• Classe IV: incapacità a svolgere qualsiasi attività senza
disturbi. Sintomi di scompenso anche a riposo.
bassa portata o bassa gittata
• Ipotensione
• Tachicardia
• Indice cardiaco < 2 l/min/m2
• Oligoanuria
• Alterazione del sensorio
• < SvO2
• > lattati
CO/EF
SV 100 ml
EF 60%
SV 100 ml
EF 40%
SV 100 ml
EF 25%
GOALS
• Farmaci Inotropi
• Terapia della bassa gittata
• Terapia dell’IMA
RAP RVP PAP
PCWP
Swan-Ganz
CO
PCWP
CI 2 L/min/m2
A
B
normale
ipervolemico
C
D
ipovolemico
shock cardiogeno
PCWP 18 mmHg
CI 2 L/min/m2
B
ipervolemico
Diuretici + vasodilatatori
PCWP 18 mmHg
CI 2 L/min/m2
Riempimento + inotropi
C
ipovolemico
PCWP 18 mmHg
CI 2 L/min/m2
Inotropi + vasodilatatori
(contropulsazione farmacologica)
IABP
D
shock cardiogeno
PCWP 18 mmHg
MECCANISMO
In un momento preciso del ciclo cardiaco il
pallone si gonfia andando quindi ad
occupare uno spazio
corrispondente al
VOLUME DI INFLAZIONE
solitamente 40 ml (range 30-50 ml)
Questa improvvisa occupazione di
spazio all’interno dell’aorta,
corrispondente al gonfiaggio del
pallone (inflazione)
Spostamento di sangue superiormente
e inferiormente al pallone stesso
INFLAZIONE
al contrario, l’improvviso sgonfiaggio del
pallone (deflazione) comporta uno
“svuotamento” di spazio in aorta
brusca caduta di volume
(40 cc) in aorta stessa
caduta di VOLUME
caduta di PRESSIONE
spostamento di sangue nelle aree
adiacenti al pallone per normalizzare la
pressione all’interno dell’aorta, dove si è
creato un “buco”
DEFLAZIONE
EFFETTI DEL CORRETTO TIMING DI
INFLAZIONE E DEFLAZIONE
Aumento perfusione
coronarica
120
C
GONFIAGGIO
PALLONE
mm
100
Hg
D
SGONFIAGGIO
PALLONE
B
IABP OFF
B
80
A
E
A = Ciclo cardiaco completo
Ridotta richiesta
B = Pressione di fine diastole SENZA IABP
di ossigeno
C = Pressione sistolica SENZA IABP
D = Aumento pressione diastolica CON IABP (gonfiaggio)
E = Diminuzione pressione di fine diastole CON IABP (sgonfiaggio)
Intra Aortic Balloon Pump
Hemodynamic effects
Coronary blood flow, aortic and left ventricular pressure wave form with / without IABP.
a) Inflation of the balloon during diastole (= augmentation of the aortic diastolic pressure) increases coronary blood flow
( DPTI ).
b) Deflation of the balloon occurs just prior to the onset of systole and reduces impedance to left ventricular ejection (TTI ).
This results in less myocardial work, decreased myocardial oxygen consumption and increased cardiac output
Cuore e arterie coronarie
Angina Instabile
Placca Ateromasica
Tessuto Infiammatorio
Deposizione Trombotica
Infarto Miocardico Acuto
Ateroma
Tessuto Infiammatorio
Dolore > 20’ (insensibile ai nitrati)
↑ ST > 0,2 mm in almeno 2
derivazioni o BBsn
Trombo
CS, 73 aa, AI classe IIIC
post-IMA
subendocardico diffuso
Migrazione di estesa massa
trombotica dal Tronco
Comune ad un Ramo
Marginale Ottuso
Obiettivi della Terapia dell’
IMA
• Ridurre il Consumo di O2 Miocardico
• Riperfondere la Coronaria Ostruita
• Prevenire la Disfunzione del VSn
Cuore e arterie coronarie
trombo
PTCA
(angioplastica percutanea)
Catetere Guida
Coronaria
Dx
Coronaria Sn
Catetere a Palloncino
Stenosi
Guida Metallica
RD, M, 46 aa, IMA anteriore esteso;
PTCA primaria su RDA a h 6
AM, 72 aa, IMA inf
Trombo
PTCA su CDx media
rT-PA a h 4, TIMI 1
Stent 35 mm
Risultato Finale
Bypass aorto-coronarico
scompenso
edema polmonare
Adx
Vdx
Apol
polmone
Asx
Vsx
AO
Ritorno Venoso
Inspirazione Meccanica
Adx
Vdx
Apol
Ritorno Venoso
polmone
Asx
Espirazione
Vsx
AO
LVPtm
100 mmHg
ne
o
i
s
res
P
to
n
e
em cica
r
c
In
ra
o
t
a
intr
100 mmHG
LVPtm
80 mmHg
+ 20 mmHg
100 mmHG
0 mmHg
Di
m
int inu
ra zio
to
ra ne P
cic re
ss
a
ion
e
100 mmHG
- 20 mmHg
Scharf SM. Curr Opin Crit Care 1997, 3: 71-7.
LVPtm
120 mmHg
The pressure-volume loop
Use of PV Loops to Determine
Cardiac Performance/Function
Disfunzione diastolica
Systolic vs Diastolic Dysfunction
Doppler echocardiography reveals physiology:
physiology
Method by which transmitral
Doppler flow velocity data
is acquired
UCLA/IPAM 2/6/06
Normal
Abnormal
PseudoRestriction Restriction
relaxation normalization (reversible) (irreversible)
40
0
Mean LAP
N-
TAU
NYHA
I-II
II-III
III-IV
IV
Grade
I
II
III
IV
UCLA/IPAM 2/6/06
Diastolic function by LV systolic
function in 556 patients with heart
failure
Diastolic function
LVEF <50%, LVEF >50%, All
patients
n=248
n=308
Normal (%)
5
10
8
Mild dysfunction (%)
4
7
6
Moderate dysfunction (%) 56
63
60
Severe dysfunction (%)
23
8
15
Indeterminate (%)
13
11
12
Bursi F et al. JAMA 2006; 296:2209-2216.
BNP and the Severity of Heart Failure
1600
1134
1400
BNP (pg/mL)
1200
Mean
1000
Confidence Intervals
800
525
600
178
400
200
270
23
0
No HF
NYHA I
NYHA II
Disease Group
Wu, et.al. Clin Chem 2004; 50(5) 867-73
NYHA III
NYHA IV
Maisel, Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S10-S17
BNP in Patients with Systolic or
Diastolic Dysfunction
Breathing Not Properly Multinational Study – 447 patients with acute dyspnea
Maisel et al. JACC 2003;41(11):2010-2017
A
Obesity
Diabetes
Hypertension
Abn. Sleep
Hypertension
Smoking
Lipids
Diabetes
B
LVH
MI
C D
Diastolic
Dysfunction
Systolic
Dysfunction
Heart
Failure
Syndrome
Death
LV Remodels
Time Decades
Time Months
Box Plots Showing Median Levels of B-Type
Natriuretic Peptide Measured in the Emergency
Department in Three Groups of Patients
Maisel, A. S. et al. N Engl J Med 2002;347:161-167
NT-proBNP:Utilità Clinica del test
Il valore di NT-proBNP aumenta con la classe NYHA
*
NT-proBNP (pmoli/l)
1800
800
*
400
*
0
Controlli
I
*
II
Classi NYHA
III
IV
* p < 0.05 vs. controlli
Dati da: Prof. M. Haass, Heidelberg, Germany
NT-proBNP: Utilità Clinica del Test
Stratificazione del rischio di morte nei
pazienti con CHF
(%) Sopravvivenza
100
0 - 105 pmoli/l
106 - 245 pmoli/l
75
246 - 613 pmoli/l
614 - 3245 pmoli/l
50
25
0
0
Valori di
NT-proBNP
(quartili)
6
12
18
24
30
36
Follow-up (mesi)
Dati da: Prof. M. Haass, Heidelberg, Germany
Trattamenti e.v. in acuto
dell’insufficienza cardiaca
• Diuretici
• Nitrati e/o qualsiasi altro vasodilatatore
e.v.
• Altre molecole (inotropi)
– Agonisti ß-adrenergici (dobutamina, dopamina)
– Inibitori della PDE III (enoximone)
Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology Eur Heart J 2001:22:15271560.
Hunt et al. J am Coll Cardiol 2001;38:2101-2113.
Cohn et al. N Engl J Med 1996;335:490-498.
Leier CV et al. Prog Cardiovasc Dis 1998;41:207-224.
Opasich et al. Eur J Heart Fail 2000;2:7-11.
Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3-S17.
Limiti degli Inotropi
Dobutamina
Enoximone
Dopamina
© Fabbisogno di O2
X
ND
ND
© Aritmie
X
X
ND
Inducono tolleranza
X
ND
X
© Rischio di mortalità
X
X
X
ND = Nessun dato disponibile
Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology Eur Heart J 2001:22:1527-1560.
Hunt et al. J Am Coll Cardiol 2001;38:2101-2113.
Leier et al. Prog Cardiovasc Dis 1998;41:207-224.
Opasich et al. Eur J Heart Fail 2000;2:7-11.
Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3-S17.
Levosimendan
Una nuova molecola
per il trattamento dell’insufficienza
cardiaca
• Capostipite di una nuova classe:
gli agenti “calcium sensitizer”
• Duplice ed esclusivo meccanismo d’azione
• Aumento della funzionalità cardiaca e
della vasodilatazione senza incremento
del fabbisogno di ossigeno
• Miglioramento emodinamico e
sintomatologico
• Riduzione del rischio di mortalità
Figgitt et al. Drugs 2001;61:613-627.
racemic Simendan,
a pyridazinone-dinitrile
derivative
Simendan
Chemistry
• Levosimendan is the active enantiomer of
simendan, a pyridazinone-dinitrile derivative
• It is a weak acid with pKa of 6.3
• It has poor solubility in distilled water
(0.04mg/ml) and high solubility in ethanol (7.8
mg/ml)
Pharmacokinetic parameters of Levosimendan
Profilo farmacocinetico
• Molecola madre (t1/2= 1 ora)
– Rapida insorgenza d’azione
– Titolabilità
• Metabolita attivo (t1/2= ~80 ore)
– Risposta emodinamica protratta
Figgitt et al. Drugs 2001;61:613-627.
Antila et al. Eur J Pharm Sci 1999;9:85-91.
Metabolismo di levosimendan
1/3 con le urine
1/3 con le feci
15-20% riduzione
intestinale
Orion Corp. Clinical written summary. 2000.
Il metabolita attivo
OR-1896
Il metabolita attivo
OR-1896
• La quota che si forma nell’intestino è pari
al 5% della dose totale
• Nei pazienti, l’emivita di eliminazione è di
circa 80 ore
• Circa il 40% si lega alle proteine
plasmatiche
• Il profilo emodinamico è simile a quello di
levosimendan
• OR-1896 è un “calcium sensitizer” potente
come levosimendan
Antila et al. Eur J Pharm Sci 1999;9:85-91.
Takahashi et al. J Cardiovasc Pharmacol 2000;36:118-125.
Effetto di sensibilizzazione al
calcio di OR-1896 nel muscolo
intatto
Takahashi et al. Eur J Pharmacol 2000;400:103-112.
La farmacocinetica del levosimendan e` lineare alla dose
terapeutica compresa tra 0,05-0,2 mcg/kg/minuto.
Simple Linear One-Compartment Pharmacokinetics
Pharmacokinetic of Levosimendan
Sandell EP, Hayha M, Antila S et al. Pharmacokinetics of levosimendan in healthy volunteers and in patients with
congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1995 26:S57-S62.
levosimendan potrebbe avere un lieve effetto inibitorio sul
CYP2D6 (Ki: 5 microM),
CYP3A4 (36%,
secondo alcune
stime potrebbero
superare il 50%)
CYP2D6 (19%)
CYP2C19
CYP2C9
CYP1A2
CYP2E1
CYP2B6
CYP2A6
Pharmacokinetic in patients with renal failure
• The clearance of unchanged drug in
patients with mild to moderate renal
failure was not statistically significantly
different from that in healthy controls
(CLtot 22.8 vs 16.7 L/h and AUC 0-∞ 27.8
vs 32.5 ng • L/h for patients vs healthy
group).
Sandell EP, Antila S, Koistinen H, et al. The effects of renal failure on the pharmacokinetics of levosimendan [abstract no.
495]. 1st Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics (EACPT); 1995 Sep 27-30;
Paris
Pharmacokinetic in patients with liver impairment
• The pharmacokinetic properties of levosimendan
as a loading dose were not statistically
significantly different in patients with mild to
moderate hepatic.
• However, since the metabolites are not formed
in detectable amounts after a single dose, the
pharmacokinetic properties of plasma
metabolites is unknown in these patient group.
Orion Corporation. SIMDAX (levosimendan): Written summary to the clinical documentation. Espoo, Finland: Orion
Corporation, 2000 May. (Data on file)
Pharmacokinetic, gender differences
• There were significant differences in plasma levels of
levosimendan between healthy male (n = 8) and female (n = 3)
volunteers given a single 0.5mg bolus injection over 10 minutes,
with women having a larger AUC (37.2 vs 52.6 ng • h/L, p <
0.05).
• However, when adjusted for bodyweight, there were no
statistical differences in pharmacokinetic parameters between
males and females.
• no dosage adjustments for gender are deemed necessary.
Pentikäinen PJ, Antila S, Kivikko M, et al. Pharmacokinetics of levosimendan in patients with severe congestive heart failure
[abstract no. 173]. J Card Fail 999; 5 Suppl. 1
Sandell EP, Aalto T, Antila S, et al. The effects of severe congestive heart failure on the pharmacokinetics of levosimendan
[abstract]. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52 Suppl.: 55
Pharmacokinetic Interactions
• Studies investigating potential pharmacokinetic
interactions between intravenous or oral
levosimendan and itraconazole, ethanol or
warfarin found no clinically significant effects of
concomitant administration on levosimendan
pharmacokinetics.
Antila S, Ja¨rvinen A, Honkanen T, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between the novel calcium
sensitiser levosimendan and warfarin. Eur J Clin Pharmacol 2000 Dec; 56 (9-10): 705-10
Antila S, Ja¨rvinen A, Akkila J, et al. Studies on psychomotoric effects and pharmacokinetic interactions of the new
calcium sensitizing drug levosimendan and ethanol. Arzneimittelforschung 1997 Jul; 47 (7): 816-20
Antila S, Honkanen T, Lehtonen L, et al. The CYP3A4 inhibitor itraconazole does not affect the pharmacokinetics of a new
calcium-sensitizing drug levosimendan. Int J Clin Pharmacol Ther 1998 Aug; 36 (8): 446-9
Un esclusivo
meccanismo
e duplice
d’azione
• Levosimendan possiede un esclusivo e
duplice meccanismo d’azione
– Aumenta la sensibilità della troponina C
– Induce l’apertura dei canali del potassio ATP
dipendenti nella muscolatura liscia vasale
Figgitt et al. Drugs 2001;61:613-627.
Lilleberg et al. Eur Heart J 1998;19:660-668.
Hasenfuss et al. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26 (suppl.1):S45-S51.
Hasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141-2147.
Lancaster et al. Eur J Pharmacol 1997;339:97-100.
Lilleberg et al. Clin Pharmacol Ther 1994;56:554-563.
Levosimendan
Il legame alla troponina C
Pollesello et al. J Biol Chem 1994;269:28584-28590.
Sensibilizzazione al calcio
nel cuore di cavia
Lancaster et al. Eur J Pharmacol 1997;339:97-100.
Sensibilizzazione al calcio nel cuore
umano affetto da insufficienza
funzionale in stadio terminale
Strisce di muscolo ventricolare
n=9 / gruppo
Hasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141-2147.
Effetti della sensibilizzazione
al calcio
• Aumento della funzionalità cardiaca
• Miglioramento della distensione
ventricolare
• Effetto cardioprotettivo
• Normale produzione di AMPc
• Non è potenzialmente aritmogeno
Effetti della sensibilizzazione
al calcio
levosimendan
dobutamina
enoximone
Incrementa l’AMPc?
No
Si
Si
Incrementa il consumo energetico
del miocardio?
No
Si
Si
Ha un effetto antagonista vs
i ß-bloccanti?
No
Si
No
E’ potenzialmente aritmogeno?
No
Si
Si
Assenza di effetti sull’AMPc
• Non incrementa le concentrazioni
intracellulari di calcio (vs inibitori della
PDE, ad es. milrinone)
• Possibile associazione ad un minor rischio
della mortalità per insufficienza cardiaca
Hasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141-2147.
Assenza di alterazioni sulla
distensione ventricolare
Haikala et al. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25:794-801.
Nessun incremento del
consumo energetico
Haikala et al. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25:794-801.
Nessun incremento del
consumo energetico
Orion Corp. Simdax NDA# 20-967 1998.
Effetti antistunning
Jamali et al. Anesth Analg 1997;85:23-29.
Assenza di antagonismo
con i ß-bloccanti
Haikala et al. Cardiovasc Res 1997;34:536-546.
Riduzione del rischio di aritmie
Variazioni dell’ECG dinamico
rispetto al basale
Singh et al. Am J Cardiol 1999;83:16(I)-20(I).
Levosimendan appears to be
unique among calciumsensitisers (pimobendan, EMD53998, MCI-154) in causing
inotropy primarily through a
calcium-dependent
interaction with troponin C
Dose-related effects of levosimendan
Systolic force development
Diastolic tension development
Apertura dei canali del
potassio sensibili all’ATP
• Riduzione del precarico e del postcarico
• Incremento del flusso ematico coronarico
(Lilleberg et al. Eur Heart J 1998;19:660-668)
• Effetto antischemico
(Kersten et al. Anesth Analg
2000;90:5-11; Kaheinen et al.
J Cardiovasc Pharmacol
2001;37:367-374)
Apertura dei canali del
potassio sensibili all’ATP
• Si basa su
– Registrazione basale della corrente in uscita dalla
cellula
(Yokoshiki et al. Eur J Pharmacol. 1997;283:375-383)
– Registrazione dei potenziali di membrana
(Yokoshiki et al. Eur J Pharmacol. 1997;333:249-259)
• Nel cane, protegge il miocardio ischemico
(Kersten et al. Anesth Analg. 2000;90:5-11)
• Nella muscolatura liscia vascolare coronarica,
attiva i canali KATP
(Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;37:367-374)
• Determina vasodilatazione venosa, arteriosa e
sistemica
Excised RAA
Force
Transducer
Trace Recorder
+
-
Voltage
Seals
Trabeculae
perfusate
free
Inotropic
stimulation
Tyrode’s
solution
Electrode
Block
Duration Frequency
Stimulator
Water-jacketed
o
bath (22° C)
Normoxia
O2/CO2
300
280
a: vs rolipram
b: vs dobutamina
300
a,b
260
240
a,b
220
180
250
levosimendan
a
a
200
dobutamina
a,b
200
a,b
levo+glib
levo+5-HD
50
120
-9
100
-9
-8
-7
-6
-8
-7
-5
LEVOSIMENDAN
n=6
DOBUTAMINA
-5
n=6
ROLIPRAM
n=6
DT basale
8.9±0.8
8.8±1.2
9.1±1.0
Emax
23.2±2.1
17.5±2.8a
15.0±1.0a,b
6.819±0.33
6.740±0.24
LEVOSIMENDAN
LEVO+GLIB
LEVO+5HD
DT Basale
8.9±0.8
8.7±1.4
9.2±0.3
Emax
23.2±2.1
20.14±3.71a
19.3±6.33a
6.819±0.33
6.05±0.69a
5.73±1.22a
pD2
-6
Log(M)
Log(M )
pD2
levosimendan
100
a
a,b
140
a,b
150
rolipram
a
160
a: vs levo+glib
b: vs levo+5-HD
a
n=6
6.502±0.25
a,b
a: p < 0.05 vs levosimendan
b: p < 0.05 vs dobutamina
n=6
a: p < 0.05 vs levosimendan
Glib 1μM e 5-HD 300μM sono privi di
effetto inotropo negativo
Developed Tension
(mN)
15
Basal
Glib 1μM
5HD 300μM
10
5
0
Basal
Glib
5HD
INHIBITION OF CARDIAC CONTRACTILITY BY 5HYDROXYDECANOATE AND TETRAPHENYLPHOSPHONIUM ION:
A POSSIBLE ROLE OF MITOKATP IN THE RESPONSE TO
INOTROPIC STRESS
Keith D Garlid, Paolo E Puddu, Philippe Pasdois, Alexandre D. T.
Costa, Bertrand Beauvoit, Anna Criniti, Liliane Tariosse, Philippe
Diolez, and Pierre Dos Santos
We conclude that opening of cardiac mitoKATP
is essential for an appropriate response to
positive inotropic stress and propose that its
involvement proceeds through the prevention
of stress-induced decrease in mitochondrial
matrix volume. These results indicate a
physiological role for mitoKATP in inotropy
and, by extension, in heart failure.
Am J Physiol Heart Circ Physiol (February 10, 2006).
Vasodilatazione venosa
Pataricza et al. J Pharm Pharmacol 2000;52:213-217.
Effetto antischemico in vivo
Kersten et al. Anesth Analg 2000;90:5-11.
Aumento del flusso ematico
coronarico
Lilleberg et al. Eur Heart J 1998;19:660-668.
CHANGE (%) IN HAEMODYNAMIC VARIABLES AT 24 HOURS
35
29
25 23
15
%
LIDO
P=0.26
-12
-25
2
-3
P=0.048
-15
-35
5 7
P=0.003
5
-5
Dobutamine
Levosimendan
22
16
P=0.22
P=0.002
HR
sBP
-26
CO
Follath et al. Lancet 2002
PCWP
SV
Efficacy and safety of intravenous Levosimendan compared with
Dobutamine in severe low output heart failure (the LIDO study):
A randomized double blind trial
F.Follath, JGF Cleland, H Just et al
Lancet 2002; 360:196-202
MORTALITY
MORTALITY 26%
26% for
for levosimendan
levosimendan and
and 38%
38% for
for dobutamine
dobutamine
p=0.029
RUSSLAN STUDY: RISK OF MORTALITY
6 MONTHS
SURVIVORS
Levosimendan
Levosimendan significantly
significantly lowered
lowered death
death rates
rates by
by 40%
40% during
during
the
the first
first 14
14 days
days after
after treatment
treatment (p=0.036)
(p=0.036)
1
p=0.031
0,9
Levosimendan
0,8
p=0.053
Placebo
0,7
180
150
100
50
14
0
0,6
DAYS
Patients with
with acute
acute heart
heart failure
failure after
after an
an acute
acute myocardial
myocardial infarction
infarction
Moiseyev V.S. European Heart Journal 2002; 23:1422-1432
Studio CASINO
Calcium Sintetizer or Inotrope or None
in Low
-Output Heart Failure
Low-Output
Studio CASINO
Progettato su 600 pazienti ma interrotto a 299 a causa di
un significativo beneficio di sopravvivenza dei pazienti con
levosimendan rispetto a quelli con placebo e dobutamina
Scompenso severo a bassa gittata
(FE
<0,35; CI<2,5; PWCP>15 mmHg)
(FE<0,35;
Levosimendan vs Dobutamina vs Placebo
Endpoint primario: combinazione di mortalit
à e
mortalità
nuova ospedalizzazione
Studio CASINO
Mortalit
à a 31 gg
Mortalità
6% dei pazienti con levosimendan
8,1% dei pazienti con placebo
14% dei pazienti con dobutamina
Mortalit
à a 180gg
Mortalità
18% dei pazienti con levosimendan
28,3% dei pazienti con placebo
42% dei pazienti con dobutamina
Studio Survive
SURVIVE trial:
““Comparison
Comparison of dobutamine and
levosimendan on survival in acute
decompensated heart failure
failure””
Studio Survive
1327 pazienti
Endpoint primario: riduzione del
25% della mortalit
à a 6 mesi
mortalità
Studio Survive
Levosimendan
• Hospitalized for ADHF
• LVEF ≤ 30%
• Clinical need for inotropic
therapy after IV diuretics
and/or IV vasodilators:
• Oliguria,
• And/or dyspnea at rest
12 µg/kg bolus
0.1 - 0.2 µg/kg/min, 24 h
Dobutamine
≥ 5 µg/kg/min, ≥ 24 h
180 Days
Randomization
Balanced by country and
previous heart failure
Studio Survive
180-Day All-Cause Mortality
5d
Probability of Surviv
1,0
31d
0,9
Levosimendan
Dobutamine
180d
0,8
0,7
0,6
Levosimendan (n = 664)
173 (26%)
Dobutamine (n = 663)
185 (28%)
∆ Deaths
- 12
Hazard Ratio (CI)
0,5
0.91 (0.74-1.13)
P-Value
0.401
0,4
0
30
60
90
120
Days Since Start of Study Drug Infusion
150
180
Studio Survive
All-Cause Mortality
5 d
31 d
180 d
Levosimendan (n = 664)
29 (4.4%)
79 (11.9%)
173 (26.1%)
Dobutamine (n = 663)
40 (6.0%)
91 (13.7%)
185 (27.9%)
∆ Deaths
Hazard Ratio (CI)
- 11
0.72
(0.441.16)
- 12
0.85
(0.63-1.15)
- 12
0.91
(0.74-1.13)
SURVIVE-W: Primary
endpoint
All-Cause Mortality at 6 months (% of treatment arm)
35%
30%
p = 0.401
26,1%
27,9%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
Levosimendan
• There was no
significant
difference in the
primary endpoint
of all-cause
mortality between
the levosimendan
and dobutamine
groups
Dobutamine
ESC
ESC 2005
2005
SURVIVE-W:
Secondary Endpoint
All-cause mortality at 31 days (% of treatment arm)
15%
HR 0.85; p = NS
13,7%
11,9%
10%
5%
0%
Levosimendan
There was no
difference in
all-cause
mortality
between
treatment
groups at 31
days
Dobutamine
ESC
ESC 2005
2005
SURVIVE-W: Post-hoc
Analysis
8%
All-cause mortality at 5 days (% of treatment arm)
p = NS
6%
6,0%
4,4%
4%
2%
0%
Levosimendan
In a post-hoc
analysis, allcause
mortality at 5
days was not
significantly
different
between
treatment
groups
Dobutamine
ESC
ESC 2005
2005
Eventi avversi (%)*
Levosimendan
(n=920)
Placebo
(n=256)
Dobutamina
(n=130)
Cefalea
7,4
1,6
5,4
Ipotensione arteriosa†
6,5
2,3
3,8
Morte e morte improvvisa
3,5
5,5
14,6
Aggravamento della condizione
3,2
4,7
13,1
Nausea
3,0
1,2
3,1
Tachicardia
2,3
1,2
3,1
Dolore nella sede dell’iniezione
2,0
2,3
1,5
*Riferiti da almeno il 2% dei pazienti trattati con levosimendan in 4 studi.
†Ipotensione cardiovascolare e ANS combinate.
Moiseyev et al. Eur Heart J 2002;23:14222002;23:1422-1432.
Orion Pharma.
Pharma. NDA# 2020-967 2000.
Orion Corp. Simdax Clinical written summary. September 2000.
Lechat.
Lechat. Simdax Expert report on clinical documentation. September 2000.
Levosimendan e shock settico
Aggressive fluid resuscitation induces
ventricular dilation in septic shock
Fluid therapy often fails to restore an
organ perfusion pressure in patients with
severe sepsis
Ognibene FP, Chest 1988; 93: 903-910
After 72 hrs Dobutamine
(5 γ/Kg/min)
+ 24 hrs
Levosimendan
(0.2 γ/Kg/min)
PAOP = 12 mmHg
+2000 ml Fluids infused
(p < 0.05)
END DIASTOLIC
VOLUME
DOBUTAMINE
102.7 ml
LEVOSIMENDAN
90 ml
Morelli A, Intensive Care Med 2005
Evidence is accumulating that splanchnic bed
perfusion and the integrity of the gut mucosa is
important in the perpetuation and pathogenesis of
multiple organ failure. Dobutamine improves the
adequacy of gastric mucosal perfusion in
catecholamine-treated septic shock.
Vincent JL, Am Rev Respir Dis 1990; 142:2-7
Gutierrez G, Am J Respir Crit Care Med 1994;150:324-329
Levy B, Crit Care Med 1997; 25: 1649-1654
Meier-Hellmann A, Crit Care Med 1997; 25: 399-404
Duranteau J, Crit Care Med 1999; 27: 893-900
Gastric Mucosal Perfusion assessed by laserDoppler flowmetry
Perfusion Units
72 hrs
Dobutamine 5 γ/Kg/min
96 hrs
P < 0.05
Perfusion Units
Levosimendan 0.2 γ/Kg/min
72 hrs
96 hrs
Morelli A, Intensive Care Med 2005
After 72 hrs Dobutamine
PAOP = 16 mmHg
Regional EDV
8 ml
Regional ESV
6.8 ml
After 24 hrs Levosimendan
PAOP = 12mmHg
Regional EDV
5 ml
Regional ESV
3 ml
Fluid Infused: + 2000 ml
After 72 hrs Dobutamine
Regional EF
20%
After 24 hrs Levosimendan
Regional EF
48%
P < 0.05
Levo
Dobu
Morelli A, Intensive Care Med 2005
Parker MM, Chest 1990; 97: 126-131
PRE
Morelli A, et al CCM 2006
POST
Morelli A, et al CCM 2006
LEVOSIMENDAN:
Esperienza “La Sapienza”
2003-2006
•
•
•
•
•
•
•
A) 75 pz. Coronarici x precondizionamento (t 0%)
B) “Profilattico” in 29 pz. FE < 0.25 (CI + Pl.M) (#
4 = t 13.7 %)
C) 26 pz. Post-CEC in Low Output Syndrome +
IABP (failure of standard therapy) (#6 = t 23.1
%)
D) 14 pz. Bassa FE (CABG + CRT) (t 0%)
E) 4 pz. Stunned post SVM (t 0%)
F) 1 pz. Pediatrico post-DIV (#1 = t 100%)
G) 25 pz, pat. Mix (casi iniziali) (#7 = t 24.0%)
Tot. 174 pz. Trattati:
99 “low output syndrome”
Mortalità 18.1% (# 18/99)
Mortalità totale 10.3% (#
18/174)
Caso Clinico
INSUFFICIENZA MITRALICA
ACUTA
POST-ISCHEMICA
Insufficienza Mitralica
Post-IMA
• Acuta (30-50% durante IMA)
– Funzionale (“stunned heart”)
– da rottura MP (0,5-1,5%)
Recupero
• MP Posteriore vs Anteriore: 3-6/1
• Malattia coronarica spesso Monovasale (25%)
• Compare nella prima settimana
• Cronica (10-15%) da disfunzione MP (rev. “miocardio
ibernato” od irreversibile) o da dilatazione
ventricolare (da dislocamento di MP).
– Post IMA inferiore
– Post IMA anteriore
3-5%
6-8%
Malattia coronarica spesso Trivasale Compare fino a
tre mesi post IM
• Recidivante (2-5%) da “Claudicatio” di MP
Papillary muscle rupture and
mitral valve insufficiency.
This patient developed
profound breathing problems
(congestive heart failure)
about one month before
surgery.
The congestive heart failure
was a result of a ruptured
mitral papillary muscle
(caused by a heart attack),
and fixed it by replacing the
mitral valve. The papillary
muscle and chordae typically
knot themselves up in a very
distinctive manner as seen
here.
Insuff. Mitralica senza rottura di MP
Infarction produces segmental dyskinesis of the p.muscle base
and some degree of ventricular dilatation at that level. Although
the infarcted muscle may elongate acutely a small amount,
healing by atrophy and fibrosis shortens the p.muscle and
displaces the base away from the mitral annulus to cause
incomplete mitral closure.
Storia Naturale
•Acuta
•Rottura completa di MP: sopravvivenza media 3-4 gg
•Rottura parziale di MP: sopravvivenza media 1-2 mesi
•Cronica
•3 and 4+
•1-year mortality of approximately 40 %
•2+
•1-year mortality of approximately 17 %
•1+
•1-year mortality of approximately 10 %
Overall 3/4+ IMR has a 30-day mortality of 24% and a 1year mortality of 52%.
The onset of cardiogenic shock reduces survival to a few
days.
Terapia
• PTCA
– Entro le 6 h dall’IMA
– Trattamento di IM ischemica da disfunzione reversibile di MP
• Chirurgica (associata a CABG):
– Urgenza (shock non trattabile farmacologicamente)
• Plastica Vavolare: (difficile da effettuare in acuto!) Mortalità
20%
• SVM con conservazione, se possibile, dell’apparato
sottovalvolare: riduce la mortalità dal 60% al 35%.
– Elezione: Insufficienze mitraliche 3-4+ da alterazione
anatomica dei MP (fibrosi o dislocazione per
rimodellamento VS)
• Plastica Valvolare (mortalità 15%)
»
»
»
Apparato Sottovalvolare (corde tendinee, muscoli papillari)
Lembi
Anulus
• Sostituzione Valvolare con “chordal sparing techniques”
(mortalità 30%)
Prognosi a distanza
(at 5-year survival)
• CABG + Plastica della Mitrale
91 ± 5 %
• CABG + Sostituzione Valvolare Mitralica
43 ± 13 %
Cohn LH, Rizzo RJ, Adams DH, et al: “The effect of pathophysiology on
the surgical treatment of ischemic mitral regurgitation: Operative and late
risks of repair versus replacement.” Eur J Cardiothorac Surg 1995; 9: 568.
Rappresenta una delle più gravi complicanze dell’infarto
miocardico acuto. Tcheng e coll., in una serie di 1480 pz.
con IMA, hanno osservato una sopravvivenza globale a 30
gg ed a 1 anno del 76% e 48% vs 92% e 86%, se presente
una IM 3+ o 4+.
Terapia
IABP
Chirurgia coronarica
Chirurgia valvolare
CASO CLINICO
A. M. pz. di 67 aa, ricoverato presso il ns. P.S. in edema polmonare
per IMA inferiore.
Pz. Diabetico con grave vasculopatia periferica, operato di AAA.
PA 83/50 mmHg, FC 110 bpm.
All’EGA, grave ipossiemia arteriosa con acidosi metabolica.
Anurico da ~ 10 hr.
Terapia d’urgenza
Inotropi (dobutamina 7 mcg/kg/min+dopamina 5 mcg/kg/min)
Vasodilatatori (nitroglicerina 0.75 mcg/kg/min)
Diuretici (lasix 250 mg)
O2 100%
Ma PA 80/58 mmHg e FC 124 bpm, PVC 11 mmHg e PaO2 55
mmHg
TTE
Ipocinesia globale
Acinesia inferobasale e
posteriore
IM 3+
DTDVS aumentato
LVEDD = 73 mm
FS = 26%
LVESD = 54 mm
LVEF = 36%
Moderate Mitral Regurgitation
Normal QRS duration
Viene inserito Swan-Ganz
La chirurgia viene rifiutata dal pz.
Il contropulsatore non è inseribile per la
presenza di protesi vascolari e per la
grave vasculopatia
Si ventila con casco in CPAP con FiO2
70%
Dobu+
Dopa
Parametri
Emodinamici
AP
HR
CI
PCWP
PaO2
diuresi
TTE
Hr
15.00
90/58
124
1.9
26
55
Anur.
IM 3+
Levosim 0.1
Levosim+
mcg/kg/min+
casco
Dopa 3 mcg
Hr
20.00
105/68
95
2.5
22
77
60/hr
Hr
08.00
112/79
89
2.8
16
120
150/hr
Levosim+
Ventimask
Levosim
sospeso
Dopo
24 hr
115/80
88
2.9
16
150
170/hr
IM ++/-
Dopo
48 hr
115/75
97
2.8
14
115
150/hr
Levosimendan
Contractility
IABP
+++
+
Coronary Flow
++
++++
Cardiac Output
++
++
---
---
PWCP
--
--
Heart Rate
=
-
Aferload
18
250
16
200
14
12
150
10
8
100
6
4
50
2
0
0
1
2
3
4
5
6
7
cTI ng/ml
BNP pg/ml
PTCA su ramo Cdx in 3° gg.
AM, 72 aa, IMA inf
Trombo
PTCA su CDx media
UK intracor, TIMI 1
Stent 35 mm
Risultato Finale
Il pz. ha goduto di
condizioni stabili per 1
settimana, poi episodio di
FA trattato con cordarone
Dimesso in 18° gg con IM
lieve e FE 41%
Caso clinico
Caso clinico
Pz. 82 aa si ricovera per dispnea dopo
episodio febbrile
Ipertensione arteriosa nella storia
clinica
PA 95/55
FC 100 bpm
oligoanurico
Si somministra lasix 40 mg ev
PA dopo 30 min 75/45
HR 105
Aumenta la dispnea (EPA?)
Si inseriscono inotropi ma la PA continua a
ridursi
Per la grave instabilità emodinamica ed in
attesa di echo si decide di monitorizzare con
S-G
Parametri
Emodinamici
AP
HR
CO
SVR
PVR
PAP
PCWP
CVP
Hr
11.00
75/45
105
3.3
1139
72
30/18
19
8
Dobu 5
mcg/kg/min
Parametri
Emodinamici
AP
HR
CO
SVR
PVR
PAP
PCWP
CVP
Hr
11.00
75/45
105
3.3
1139
72
30/18
19
8
Hr
12.00
70/40
125
2.6
1353
215
40/22
21
6
Dobu 5
mcg/kg/min
Parametri
Emodinamici
AP
HR
CO
SVR
PVR
PAP
PCWP
CVP
Hr
11.00
75/45
105
3.3
1139
72
30/18
19
8
Hr
12.00
70/40
125
2.6
1353
215
40/22
21
6
Dobu +
nitrogl
Hr
13.00
60/30
130
2.4
1166
133
31/16
17
5
Le condizioni non migliorano
La PaO2 è < 50 mmHg
Si ventila in CPAP con casco
Si esegue un ecocardiogramma che rivela
una EDA ridotta con segni di disfunzione
diastolica e cinesi globale conservata, ed
ipertrofia ventricolare sx
Cristalloidi+
Colloidi
Parametri
Emodinamici
AP
HR
CO
SVR
PVR
PAP
PCWP
CVP
Hr
15.00
95/55
100
4.1
1151
58
28/20
19
9
Cristalloidi+ Levosim 0.1
mcg/kg/min
Colloidi
Parametri
Emodinamici
Hr
15.00
Hr
16.00
AP
95/55
105/68
HR
100
96
CO
4.1
5.8
SVR
1151
1020
PVR
58
55
PAP
28/20
24/17
PCWP
19
15
CVP
9
6
Cristalloidi+ Levosim 0.1 Levo+
mcg/kg/min β blocc
Colloidi
Parametri
Emodinamici
Hr
15.00
Hr
16.00
Hr
17.00
AP
95/55
105/68 110/70
HR
100
96
88
CO
4.1
5.8
6.0
SVR
1151
1020
1000
PVR
58
55
66
PAP
28/20
24/17
25/16
PCWP
19
15
14
CVP
9
6
8
Miglioramento delle condizione cliniche
Ripresa della diuresi
Miglioramento della PaO2
Disfunzione diastolica
TEE
Wedge
LVEDA
18 mmHg
ESA
EDA
Diastolic dysfunction
Impaired relaxation
Ageing
ischemia
Cardiomyopathy
Reduced compliance
Hypertrophy
Myocardial fibrosis (ageing, CAD, LVH)
Altered collagen composition)
Restrictive cardiomyopathy
Pericardial constriction
Nella disfunzione diastolica va evitata:
1) un’errata valutazione delle condizioni di
riempimento (PWedge)
2) la perdita della pompa atriale
3) l’aumento della frequenza cardiaca
TERAPIA
• Ottimizzare il preload Ventr sx
• Ca antagonisti, β-bloccanti
• Attenzione ai diuretici
• Levosimendan e PDEi
• Evitare FA
• Evitare catecolamine
• PM biventricolare
CONCLUSIONI
•
•
•
•
•
•
•
•
Quando?:
Nel pz. con IMA e bassa portata
Nel pz. con insufficienza sistolica
Nel pz. con disfunzione diastolica
Nel pz. con insufficienza sisto-diastolica
Nel pz. con cardiomiopatia dilatativa
Nel pz. con miocardite
Nel pz. con shock settico e myocardial failure
CONCLUSIONI
•
•
•
•
Come?:
Evitare il bolo se pz. normo-ipoteso
Iniziare infusione con 0.1 mcg/kg/min x 24 hr
Se necessario 0.2 mcg/kg/min (per effetto +
rapido)
• Nei responders, ancora sintomatici, ripetere il
ciclo dopo 4-5 giorni (anche un terzo se
necessario)
• In P.S. in tutti i pz. descritti, ricordando che
proprio dal P.S. nasce l’early goal directed
therapy