Il valore aggiunto di Levosimendan nella
terapia dell’insufficienza cardiaca
Gian Piero Perna
Levosimendan in HF Guidelines
Recommendations
Reference
Class
Level
Decompensated HF
Acute Heart Failure
Worsening
Acute Onset
Chronic Heart Failure
“De Novo” HF
Slow onset
Stable
Strategia “a breve termine”
Strategia “a lungo termine”
Pochi Trial
Studi di piccole dimensioni
Registri
Mortalità (%) nel registro ADHERE
Nitrati
Diuretici
PDI
Dobutamina
FIRST Trial: Corretto per sopravvivenza
Frazione Sopravvissuti
1.00
No dobutamina
(n = 391)
0.75
dobutamina
(n = 80)
0.50
P=0.0001*
0.25
0
0
0.25
0.75
1.25
1.50
Follow-Up, anno
* Pazienti NYHA III-IV.
O’Connor CM, et al. Am Heart J. 1999;138:78-86.
Miglioramento parametri emodinamici, Sintomi
Aumento aritmie, ischemia miocardica, mortalità
Aumento Apoptosi e Miocitolisi, MVO2
↑ BNP ↑ TpI ↑ PCR
↑ Contrattilità
= MVO2
Stunning
Hibernation
Riacutizzazione
Ca++sensitization
Ischemia, Stress di parete,
Neuroormoni, Infiammazione,
Stress ossidativo
Remodeling
↑ Flusso
Coronarico
Perdita Miociti
Necrosi
Apoptosi
Preconditioning
Peggioramento dell’Insufficenza
Cardiaca
Vasodilatazione
Coronarica e Periferica
Levosimendan
KATP Mitocondriale
Miociti
KATP sarcolemma
VMC
↓Citokine,
↑Vie metaboliche AI
Stress ossidativo
↑ NO
Levosimendan : effetti emodinamici
Levosimendan : effetti emodinamici
Levosimendan : effetti vs placebo
Mortalità a 30 gg
Ipotensione ≈ 50% ; nitrati + diuretici in pompa in corso
No Ipotensione
 Sintomi – BNP - Durata Ospedalizzazioni
PORTLAND (Survey)
127 pts – ADHF ; LVEF < 40%
Efficacy and Safety at 24h and 5 days
S. Cardoso et al : J Cardiac Failure 2004
Metanalisi studi di confronto Dobutamina - Levosimendan
GP Perna et al ; It Heart J 2008
Mortalità a 30 gg
Mortalità a 180 gg
HR
CI
HR
CI
LIDO
0.41
0.15 – 1.07
0-58
0.30-1-10
CASINO
0.43
0.13 – 1.27
0.26
0.12-0.55
SURVIVE
0.81
0.51 – 1.26
0.91
0.71-1.17
Pooled (Fixed)
0.66
0.45 – 0.96
0.75
0.60-0.92
Pooled (Random)
0.62
0.38-0.99
0.75
0.27-1.11
Landoni et Al : Crit Care Med 2012; 40: 634-646
Mortalità (%)
p < 0.01
Metanalisi di 45 Trials (5480 pts) in:
• Cardiologia
• Cardiochirurgia
Levosimendan vs Controlli :
• Placebo
• Dobutamina
RR = 0.80 (0.72-0.89) p < 0.01
NNT = 17
Riduzione durata degenza :
-1.31 (-1.95 to – 0.31) giorni
p = 0.007
HR
CI
p
Controlli
0.80
0.72-0.89
0.01
Placebo
0.82
0.69-0.97
0.02
Dobutamina
0.75
0.63-0.91
0.003
Cardiologia
0.75
0.63 – 0.91
0.003
Cardiochirurgia
0.52
0.35-0.76
0.001
Landoni et Al : Crit Care Med 2012; 40: 634-646
Levosimendan 26%
Dobutamina 28%
5gg
2 settimane
1 mese
6 mesi
-6.4
-14
-13
Levosimendan 12%
Dobutamina 14%
Max riduzione BNP
SURVIVE
-27
SURVIVE
All cause mortality by
History of CHF
(75% of pts)
All cause mortality by
Baseline β-blocker use
(50% of pts)
Gli insegnamenti del SURVIVE :
1. No bolo ( aumento effetti avversi)
2. Uso preferenziale in Centri Esperti
3. Massima efficacia in ADHF
4. Eccellente effetto in fase intraospedaliera
GP Perna : G Ital Cardiol 2008
Parissis , 2007
160
140
Levosimendan
90
Dobutamine
Mortality at 30 days
(prior HF= 75%)
18% ADHF
Inotropic Agents
120
100
80
70
80
p < 0.05
60
60
50
40
40
20
30
0
20
5
10
14
31
90
0
ADHF
All Pts
Intermittent Levosimendan Infusion :
•Maintain Optimal Hemodinamic
•Attenuate HF worsening
•Improve outcome
SURVIVE
Levosimendan in infusione ripetuta
Change From Baseline
in BNP, pg/mL
0
Levosimendan
-200

Dobutamine
-400
OR-1896

-600
Effetto emodinamico
-800
0
1
2
3
4
5
6
7
14
31
Days Since Start of Study Drug Infusion
(Effetti infusione singola 24 h
Non interferenza (sinergia) con β – blocco
Effetto antiapoptotico
Effetto sul preconditioning
Riduzione stunning e hibernation
Miglioramento emodinamico “persistente”
Non aumento MVO2
Infusione ripetuta ogni 3-4 w
o secondo BNP
1,5
Analisi sottogruppo pazienti arruolati nello Studio LIDO
*
1,5
Variazione Gittata Cardiaca,
L/min
Variqzione Gittata Cardiaca,
L/min
LIDO: effetto dei b-bloccanti
1,3
1
0,9
1
*
0,5
0,5
+b
0
LEVO
DOB
+b
+b
-2
-2,3
-3
-4
†
-4,5
-6
-8
*P=0.01; †P=0.03
-7,5
†
LEVO, n = 103
DOB, n = 100
1
0,5
0,5
0
LEVO
DOB
0
Variazione PCWP,
mm Hg
0
variazione PCWP,
mm Hg
+b
1,3
-2
-2,3
-4
-6
-8
senza b-bloccanti
con b-bloccanti
-7,5
con b-bloccanti
Modificata da (33) Follath F, et al. Lancet. 2002;360:196-202.
Levosimendan dose ripetuta









Parissis JT (Heart 2006) 25pts
Parle NM (EJHF 2006) 93pts
Vassiliadis I (EJHF 2006) 12pts
Farmakis D (EHJ 2006) 25pts
Branzi G (EHJ 2006)
7pts
Mavrigeni (2007)
50pts
Parle NM (2008)
44pts
Bonios (2011)
62pts
Perna GP (ITHJ 2012)
48 pts








VTD e VTS del VSn *
NT-proBNP, BNP *
IL-6 *
CRP **
Sintomi e classe NYHA *
Tp-T **
TNF- *
PASP
Trattamento ben tollerato
Totale
366pts
*p < 0.01 ** p < 0.05
44 pts (EM = 50 aa, maschi 82%)
FEVS 23.7% ; 50% CAD
2008
International J Cardiology 2011
TRATTAMENTO INFUSIVO INTERMITTENTE CON
LEVOSIMENDAN IN REGIME DI “CICLO BREVE”
48 pts  3 esclusi dopo 1 ciclo , 2 per eccesso gravità, 1 per FEVS ↑







45 pts con Scompenso Cardiaco Avanzato, 35 in Classe NYHA IV
e 10 pts in classe NYHA III ;
LVEF ECHO 24  3.5%
37 maschi , 8 femmine ; Età media 66.8 ± 10 (38-80 aa)
29 CAD, 6 VHD, 10 NI-DCM ( 42 pts “no-option”)*
BNP persistentemente > 500 pg/ml
Instabilizzazioni Ripetute (>2 ospedalizzazioni per SC nei 6 mesi
precedenti l ‘ arruolamento)
Trattamento con Levosimendan in corso di ICA
*19 ICD-BIV, 11 ICD ; 12 BPAC/VS
IDCM, NIDCM, VDCM
NYHA III/IV
> 2 Ospedalizzazioni in 6 mesi
LVEF < 35%
CI < 2.2 l/min/mq
SBP > 85 mmHg
BNP > 500 pg/ml
“No options” per CRT/BPAC/MVR
Consenso informato
Levosimendan in corso di ADHF
Criteri inclusione
PAS < 85 mmHg
Creatinina > 2.5 mg/dl
Epatopatia cronica nota
Aritmie severe non controllate
Comorbilità grave
No consenso informato
Criteri esclusione
LEVOSIMENDAN IN DOSE RIPETUTA : protocollo
SIMDAX ® 1 FL IN 500 CC GLUCOSATA 5% PER 24 ORE
INFUSIONE PRIMO CICLO : 0.05-0.2 mcg/Kg/min
INFUSIONE CICLI SUCCESSIVI : 0.1 – 0.2 mcg/Kg/min
PA > 90-100 mmhg
PA < 90-100 mmhg
Levosimendan
Levosimendan
0.1 mcg/Kg/min
0.05 mcg/Kg/min
0.2 mcg/Kg/min
0.1 mcg/kg/min
No bolo
ECG-M
PA - M
LEVOSIMENDAN IN DOSE RIPETUTA






Ciclo infusione : 21- 28 gg con “aggiustamento” secondo
BNP/clinica (media attuale = 34.8 ± 3.5 gg)
Follow – up attuale : 28.5 mesi (6 – 36 )
Media giorni di ricovero/ciclo = 1.2 ± 1
Valutazione dati :
6 mesi “storici” vs primi 6 mesi di “intervento”
Mortalità e morbilità attuariali
Durata della terapia ?
Ospedalizzazioni a 6 mesi
Mortalità a 6 mesi < 10% , a 12 mesi : 16%
450
400
387
350
315
giorni
giorni/R
giorni (B)
giorni/R (B)
p < 0.001
300
250
200
150
72
100
50
33,2
28,9
0
Pre-LDR
Ospedalizzazioni “cliniche”
61
2,1
2,1
LDR
Ospedalizzazioni “programmate”
BNP, TpI, PAPS, NYHA, LVEF, SF a 6 mesi
TpI (pg/ml)
BNP (pg/ml)
0,8
1200
0,7
1000
0,6
800
0,5
600
0,4
400
0,3
200
0,2
0,1
0
Pre-LDR
LDR - 1
PAPS
LDR - 2
LVEF
LDR - 3
50
40
20
10
24
11
30
27
32
28
28
13
13
14
LDR-1
LDR-2
LDR-3
0
Pre-LDR
LDR-1
NYHA
55
30
Pre-LDR
SF
70
60
0
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
LDR-2
LDR-3
HFS
8,5
5,2
3,78
Pre-LDR
3
LDR-1
4,5
2,7
3,5
2,5
LDR-2
LDR-3
Levosimendan (25 pts)
Controls (25 pts)
T0
6M
T0
6M
P value
FS(%)
12±3
15±3
12±3
11±3
0.006
LVEF (%)
22±6
28±7
22±5
21±4
0.003
EDV (ml/m2)
138±20
120±20
145±30
157±25
0.0001
ESV (ml/m2)
98±25
82±20
99±28
107±21
0.044
MR grade
2.4±1
1.5±0.8
2.5±0.6
2.7±0.6
0.0001
RVSP
61±16
50±13
61±14
63±14
0.052
32% (8)
0.05
Mortality
8% (2)
S Mavrogeni - J Cardiac Failure 2007; 13: 556-559
Mortalità nei pazienti in “cure palliative”
I Battistoni et Al : It Heart J 2012
(41 pts)
(36 pts)
(50 pts)
Conclusioni
Levosimendan in ADHF
(Follath), 2005
• No bolo (6-12μg/Kg per effetto < 2 h)
• Infusione 0.05-0.2 μg/Kg/min’ in 24h “Personalizzata”
• Correzione ipovolemia dopo pretrattamento
con diuretici ad alte dosi e/o nitrati, per PVC <
12 mmHg , oliguria
• Monitoraggio diuresi , PVC , PA, ECG,
Elettroliti (K+ 4.5-5.5, Mg++ 1.0-1.3 mmol/l)
Levosimendan nella HF








Meccanismo di azione peculiare
Farmacocinetica e farmacodinamica peculiari
Disponibilità di studi sui parametri emodinamici
ed efficacia clinica a breve termine
Disponibilità di studi clinici su end-points hard
vs placebo e verso altri inotropi
Ampia casistica (> 5000 pts)  Survey
Efficace e sicuro in ADHF (pts in β-Bloccante)
Efficace e sicuro in Cardiochirurgia
Efficace e sicuro in infusione periodica
Levosimendan in dose ripetuta





Razionale “clinico”
Razionale “fisiopatologico”
“ Off Label ”
Sicurezza
Miglioramenti clinici
Riduzione delle Ospedalizzazioni e dei costi correlati
Uso “pilota” in HFU
 Studio Multicentrico (ELEVATE)
 Ospedalizzazione domiciliare
(telecardiologia per HF management)

Modalità di
attuazione
Modalità di
“rimborso”