Lo scompenso cardiaco acuto e riacutizzato oggi I nuovi inotropi Mariantonietta Cicoira Divisione di Cardiologia Università degli Studi di Verona Scompenso cardiaco acuto Definizione “..rapid onset of symptoms and signs secondary to abnormal cardiac function. It may occur with or without previous cardiac disease. The cardiac dysfunction may be related to systolic or diastolic dysfunction, to abnormalities in cardiac rhythm, or to preload or afterload mismatch. It is often lifethreatening and requires urgent treatment..” ESC guidelines, 2005, Eur Heart J Scompenso cardiaco acuto Definizione “..rapid onset of symptoms and signs secondary to abnormal cardiac function. It may occur with or without previous cardiac disease. The cardiac dysfunction may be related to systolic or diastolic dysfunction, to abnormalities in cardiac rhythm, or to preload or afterload mismatch. It is often lifethreatening and requires urgent treatment..” ESC guidelines, 2005, Eur Heart J Obiettivi clinici a breve termine del trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta • Stabilizzare il paziente • Ripristinare le funzioni emodinamiche • Garantire il miglioramento dei sintomi Obiettivi emodinamici del trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta • • • • • Portata cardiaca >3.5 l/min Indice cardiaco >2.0 l/min/m2 Pressione capillari polmonari <18 mm Hg Frequenza cardiaca 60–80 bpm PA sistolica: valori normali bassi (>80 mm Hg) Terapia corrente per via venosa dell’insufficienza cardiaca acuta • • • Diuretici Nitrati e/o altri vasodilatatori e.v. Inotropi – Dopamina, dobutamina – Inibitori delle fosfodiesterasi – levosimendan Profilo emodinamico a riposo Adeguata perfusione No congestione Congestione “Warm and dry” “Warm and wet” A B “Cold and dry” Ipoperfusione critica L “Cold and wet” C Stevenson LW, Am Heart J 1998; 135: S293-S309 ↑ NEUROHORMONES Inotropi nello SCA: Dobutamina Le linee guida ESC guidelines, 2005, Eur Heart J Inotropi nello SCA: Dobutamina Le linee guida ESC guidelines, 2005, Eur Heart J Inotropi nello SCA: Dobutamina Le linee guida ESC guidelines, 2005, Eur Heart J Inotropi nello SCA: Dobutamina Le linee guida ESC guidelines, 2005, Eur Heart J Inotropi nello SCC Effetto della dobutamina sui sintomi Thackray S, Eur J Heart Failure 2002; 4: 515-29 Inotropi nello SCC Effetto della dobutamina sulla prognosi In una metanalisi di 21 trials su pazienti trattati con inotropi e.v., viene evidenziato un trend verso un eccesso di mortalità per gli inodilatatori nei confonti del placebo Thackray S, Eur J Heart Failure 2002; 4: 515-29 Cosa non va in corso di terapia con dobutamina ? • Effetto cronotropo positivo ed effetto proaritmico • Effetti collaterali dose-dipendenti • Meccanismo d’azione recettoriale criticamente dipendente dalla sensibilità e densità dei recettori β-adrenergici • Antagonismo con il concomitante trattamento con β-bloccanti • Ischemia e necrosi a carico di miocardio ibernato Scompenso cardiaco cronico Catecolamine e prognosi Anand I, ValHeFT Study, Circulation 2003 Scompenso cardiaco cronico Effetti dell’ attivazione adrenergica Attivazione adrenergica Mantenimento della portata cardiaca (breve termine) Progressione della malattia e (lungo termine) mortalità Dopamina • Catecolamina endogena che recluta varie tipologie di recettori in rapporto al dosaggio: – < 2 μg/kg/min F recettori dopaminergici – 2÷5 μg/kg/min F recettori β1 – > 5 μg/kg/min F recettori α e β • Viene utilizzata soprattutto per il supporto pressorio • Induce tachicardia ed aritmie in misura maggiore rispetto alla dobutamina • Dosaggio corretto difficile da determinare Inotropi nello SCA: dopamina Le linee guida ESC guidelines, 2005, Eur Heart J N Engl J Med 1998;339:1810-6. N Engl J Med 1998;339:1810-6. Limiti degli inotropi Dobutamina Dopamina Milrinone ↑ richiesta O2 7 ND ND ↑ aritmie 7 7 7 tolleranza 7 7 ND ↑ R di morte 7 7 7 ↑ NEUROHORMONES Come aumentare la contrattilità miocardica ? • Aumento della [Ca++] attraverso 2 meccanismi: intracellulare – cAMP - dipendente: dobutamina, inibitori della PDE – cAMP - indipendente: [Ca++ ] extracellulare, digossina • Miglioramento della risposta miocellule cardiache alla intracellulare delle [Ca++] Farmaci inotropi impiegati in clinica Dobutamina Digossina [K+] β-recettore Gs Gi [Ca2+] scambiatori Na+/K+ [Na+] ATP scambiatori Na+/Ca2+ cAMP (attivo) PDE Milrinone AMP (inattivo) × Calcio intracellulare Levosimendan: caratteristiche della Ca++-sensibilizzazione Stabilizzazione della conformazione troponina C indotta dal Ca++ Nessun aumento del consumo di energia Nessuna aritmogenicità Nessun peggioramento del rilasciamento Effetto anti-stunning Nessun antagonismo con i β-bloccanti Nessuno sviluppo di tolleranza Indipendente dal cAMP Apertura dei canali del K+ sensibili all’ATP Riduzione di precarico e postcarico Incremento del flusso ematico coronarico Effetto antischemico Myocardial Oxygen Consumption with PET 0.12 Baseline 0.1 (mean and SEM) Treatment (2 hrs infusion) 0.08 p<0.0001 (95% CI vs. LS: +0.020-0.047, vs. NP:+0.024-0.052 0.06 0.04 0.02 0 Dobutamine Levosimendan Nitroprusside 6 µg/kg/min N=5 0.3 µg/kg/min N=6 1 µg/kg/min N=5 Ukkonen et al., Clin Pharmacol Ther 1997 Studio LIDO: il levosimendan nell’insufficienza cardiaca severa • Pazienti ricoverati per insufficienza cardiaca instabile, in bassa portata • Randomizzazione a levosimendan vs dobutamina • Endpoint primario: – % di pazienti che presentava miglioramento emodinamico (↑ portata cardiaca, ↓ pressione di incuneamento capillare polmonare) • Endpoint secondari: – – – – – altre variabili emodinamiche miglioramento dei sintomi % di pazienti che non richiedevano altre terapie nelle 24 ore sopravvivenza senza terapia e.v. nel primo mese Durata della sopravvivenza e libertà da recidive Follath F, Lancet 2002; 360: 196-202 Caratteristiche basali dei pazienti dello studio LIDO Presentazione clinica Dobutamina Levosimenda (N=103) n (N=103) 92% 84% PAS (mm Hg) 117 ± 19 112 ± 18 FC (bpm) 81 ± 16 82 ± 15 PCWP (mm Hg) 24 ± 7 25 ± 8 1.91 ± 0.44 1.94 ± 0.36 Insufficienza cardiaca ingravescente Emodinamica basale Indice cardiaco (l/min/m2) Follath F, Lancet 2002; 360: 196-202 Levosimendan e sopravvivenza nello studio LIDO Mortalità a 31 giorni: levo 8% vs dobut 17% p =0.049 HR: 0.43 (0.18-1.00) Mortalità a 180 gg: Levo 26% vs dob 38% p=0.029 HR: 0.57 (95% CI 0.34-0.95) Follath F, Lancet 2002; 360: 196-202 Variazioni dei parametri emodinamici nello studio LIDO Follath F, Lancet 2002; 360: 196-202 Concentrazione plasmatica media di levosimendan Kivikko M, Circulation 2003; 107: 81-6 Concentrazione plasmatica del metabolita OR-1896 Kivikko M, Circulation 2003; 107: 81-6 Effetti della concomitante terapia BB nello studio LIDO p=0.01 2 1.5 1 0.5 0 Levosimendan Dobutamine Change in wedge pressure (mmHg) Change in cardiac output (L/min) With Beta-blockers Without Beta-blockers Levosimendan Dobutamine 0 2 4 6 8 p=0.03 Follath F, Lancet 2002; 360: 196-202 9 Pazienti 9 IMA nei 5 giorni precedenti 9 evidenza di disfunzione ventricolare 9 necessità di inotropi 9 Disegno 9 randomizzato, doppio cieco, controll. Placebo 9 levosimendan (bolo+infusione a diversi dosaggi per 6h) 9 Endpoint: 9 primario: ipotensione o ischemia miocardica 9 secondari: mortalità e peggioramento dello SC a 6 e 24h Moyseiev, Nieminem Eur Heart J 2002 R di eventi durante le prime 24 ore di infusione studio RUSSLAN 6 h: 2.0% vs. 5.9%, p=0.033 24h: 4.0% vs 8.8%, p=0.04 Moyseiev, Nieminem Eur Heart J 2002 Prognosi a medio termine studio RUSSLAN A 14 gg: 11.7% vs 14% p=0.031 A 180 gg: 22.6% vs 31.4% p=0.053 Moyseiev, Nieminem Eur Heart J 2002 Levosimendan e cardiopatia ischemica De Luca L, Eur Heart J 2006 Effetti neuroendocrini ed antiinfiammatori del levosimendan NT-proBNP TNF-a sFAS 2000 p<0.01 16 1800 14 1600 12 6 1400 10 5 Pre Post Pre Post Dob Levo 8 p<0.05 Pre Post Pre Post Dob Levo p<0.05 p<0.01 7 Pre Post Pre Post Dob Levo Adamopoulos S, Am J Cardiol 2006 Levosimendan nelle linee guida ESC Aspetti economici relativi all’utilizzo del levosimendan Durata del ricovero (gg) % riammissione a 30 giorni p<0.001 p=0.08 8 40 8 30 4 20 2 10 Dobutamina Levo Dobutamina Levo Eur J Heart Fail 2003; 2 (suppl 1): 163 Aspetti economici relativi all’utilizzo del levosimendan Giorni di ricovero 12 p<0.0001 Ospedalizzazioni p<0.0001 2.0 10 1.5 8 1.0 6 0.5 Prima di L Dopo L Prima di L Dopo L Eur J Heart Fail 2003; 2 (suppl 1): 167
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