SIGNIFICATO E RISULTATI DELLO
SCREENING PRECOCE DELLA
PREECLAMPSIA
Rosita Fratto
Preeclampsia : Definizione
Sindrome caratterizzata da insorgenza ex novo di ipertensione (PD >
90) e proteinuria ( > 300 mg /24h) dopo la 20a settimana di
gestazione in donne normotese;
Incidenza: 2-5 % delle gravidanze ( 1/50- 1/20)
Maggiore causa di mortalità e morbilità materna e neonatale ( WHO
2005)
Si classifica in:
a) <34 settimane (early onset);
b) ≥34 settimane (late onset);
c) Durante in travaglio;
d) Postpartum;
LIEVE O SEVERA
Early vs Late PE
Early-onset PE (<34 settimane) è comunemente associata a Doppler
alterato delle arterie uterine ( indice pulsatilità elevato con incisura
dicrota) , restrizione di crescita intrauterina del feto (IUGR),
evidenza di lesioni ischemiche all’esame placentare e outcome
materni e neonatali avversi. Legata soprattutto a un fallimento del
rimodellamento vascolare placentare.
Late-onset PE (≥34 settimane) è comunemente associata a normale o
lieve incremento dell’indice di resistenza delle arterie uterine, una
bassa incidenza di coinvolgimento fetale e ad outcome perinatali
più favorevoli (assenza di IUGR). Legata soprattutto a fattori
costituzionali materni.
Ultimi studi tendono a considerare la PE come una unica patologia
con espressione differente in base alla gravità delle alterazioni placentari.
Preeclampsia : Fattori di rischio materni
Screening della preeclampsia nel I trimestre
: possibili strategie
Fattori di rischio multipli materni (RRs 1.50-9.70)
Fattori biofisici : MAP,Doppler delle arterie uterine
Markers biochimici
Markers molecolari (mRNA circolanti)
Proteomica
Metabolomica
Micro mRNA
Algoritmo
statistico per il
calcolo del
patient-specificrisk
Rischio a-priori in base a fattori materni
Erly on set PE
Late on set PE e GH
Razza nera
Età materna avanzata
FATTORI MATERNI HANNO UNA DR DEL 30-40%
Ipertensione cronica
BMI elevato
Precedente PE
Familiarità o anamnesi positiva
per PE
Farmaci per IVF
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Letteratura della Fetal Medicine Foundation per la
predizione della preeclampsia al I trimestre
Meglio al II trimestre che al I trimestre
Bassa sensibilità per la PE in generale
Alta sensibilità per la PE severa
Alto tasso di falsi positivi
Non tutti raccomandano lo screening col Doppler
Preeclampsia: Patogenesi
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PATOGENESI DELLA PREECLAMPSIA
Nelle gravidanze normali le arterie spirali
vengono
Doppler
arterieinvase
uterinedal trofoblasto che “si
sostituisce “ alle normali cellule della
parete vascolare rendendo tali arterie
ampie e non responsive al controllo
vasomotorio materno. Fattori biochimici
circolanti
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FATTORI BIOCHIMICI
Fattori modulatori dell’impianto e della
risposta infiammatoria
hCG,Inibina A, PAPP-A
Activina
Fattori di crescita
Flt-1 , PlGF, Endoglina
Fattori angiogenetici legati alla
placentazione
PP-13
Mediazione della interazione leucocitiendotelio
P-Selectina
Pregnancy-associated plasma protein A:
PAPP-A
E’ una zinc-binding protein che agisce come un enzima
(metallopeptidasi)
Donne con bassi livelli ematici di PAPP-A tra 8-14
settimane hanno un aumentato rischio oltre che di
aneuploidie, di eventi avversi materno-fetali ( IUGR,
parto pretermine, preeclampsia e morte endouterina)
Rischio di PE significativamente
alto solo
per valori di PAPP-A molto
bassi (0.1-0.2 MoM)
Basso Rischio di PE
2
Rischi estremamente diversi fra
le donne a basso vs quelle ad
alto rischio (precedenti PE)
Placental Growth Factor: PlGF
Prodotto dalla placenta
Appartiene alla famiglia dei fattori di crescita vascolari
(VEGF) e si lega principalmente al VEGFR-1 (recettore 1
per VEGF)
E’ un fattore angiogenico: è un vasodilatatore che
aumenta il diametro di arterie preformate
Livelli molto bassi di fattori angiogenici liberi circolanti
possono contribuire alla disfunzione vascolare
endoteliale, che è uno dei sintomi della preeclampsia.
PlGF DR = 60%
sENG DR = 20%
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La PI si riduce con l'avanzare dell'epoca gestazionale e con BMI crescente
Le gravidanze complicate da PE la PI delle arterie uterine è maggiore
Tale alterazione è più marcata nelle pazienti che svilupperanno ePE
La Low PI è maggiormente alterata nelle ePE probabilmente perchè l'arteria con
PI inferiore è quella in corrsipondenza della zona di placentazione ( dx o sn)
pertanto riflette meglio il grado di alterazione della invasione del trofoblasto delle
arterie spirali.
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e-PE
l- PE
GH
La lowPI è maggiormente alterata nelle ePE ( non statisticamente significativo)
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Mean Arterial Pressure: MAP
Cnossen JS, Vollebregt KC, de Vrieze N, et al. Accuracy of Mean Arterial Pressure and Blood Pressure Measurements in Predicting
Pre-Eclampsia: Systemic Review and Meta-Analysis. BMJ 2008;336:1117–1120.1120.
Riflessioni
Il Biochimico da solo sembra raggiungere il 50% di DR
La MAP è sostitutiva del Biochimico se aggiunta ai fattori
anamnestici (62.5%)
$$ COSTI $$
I fattori anamnestici e biofisici vanno ancora meglio (77.8%)
L’aggiunta del biochimico migliora la DR del 10% circa ma solo
per la Early PE (86.7%)
Dalla DR al rischio: la più
importante variabile
I modelli di calcolo del rischio sono in sostanza
due:
1.Regressione Logistica
2.Modello Life Table / Cox (Competing Risks
Model)
Tratta la gravidanza come una variabile continua e non
dicotomica
Identifica una relazione continua tra i livelli dei marker e la
severità ( MAP , PI, PAPP-A, PlGF)
Se la gravidanza continuasse all'infinito tutte le pazienti
avrebbero la PE
Permette di aggiornare continuamente il rischio man mano che
passa il tempo
Fattore di rischio (MAP, PlGF..)
LR è funzione della settimana
1.4
1.3
1.2
LR
1.1
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
20
25
30
35
Settimana di Gravidanza
40
45
cv
Rischio vs Counseling
•
Secondo gli ultimi dati si considera ad alto rischio una donna che superi 1:300 circa
•
Apparente incongruenza fra alto rischio di 1:300 e rischio in generale di 1:50 o 2%
•
Se si utilizza lo screening non si dovrebbe più parlare di rischio generico di PE ma di
rischio stratificato (come per la S. di Down)
•
Essendo il rischio calcolato da una equazione che calcola un rapporto fra presenza
e assenza di fattori di rischio si dovrebbe conoscere il rischio di PE in assenza dei
fattori di rischio che, secondo le equazioni della FMF, è molto basso da 1:300 a
1:1500 circa in base alle variabili usate
•
Pertanto un counseling completo dovrebbe tener conto del rischio di base prima
ancora della DR e/o del FPR.
Take Home
Lo screening per la PE è estremamente complesso e
prevede ulteriori valutazioni scientifiche e cliniche
I modelli della FMF sono gli unici disponibili pertanto non
verificati
E’ sicuramente in grado di selezionare delle donne ad alto
rischio ma i dati effettivi sulla sua efficacia clinica sono
ancora modesti.
POSSIBILE TERAPIA PREVENTIVA
IN PAZIENTI A ALTO RISCHIO
MIGLIORE VALUTAZIONE DEL RISCHIO
PER LA GESTIONE DELLA
GRAVIDANZA
( Medico vs Osterica:DGR 533 )
Grazie......