Mini Dossier Prevenzione N. 3/07 Allergie L’allergia è una reazione esagerata del sistema immunitario a una o più sostanze (allergeni) normalmente innocue nella maggior parte dei soggetti, i cui effetti si manifestano in differenti organi. Il meccanismo coinvolge una produzione abnorme di anticorpi IgE specifici che innescano una cascata infiammatoria, con l’attivazione di diversi tipi cellulari (basofili, eosinofili, mastociti, linfociti, cellule di Langherans) e mediatori (istamina, metaboliti dell’acido arachidonico, chinine, citochine, chemochine, molecole di adesione, ossido nitrico). Gli allergeni sono solitamente proteine presenti nelle piante, pollini, pelo degli animali, polvere, cibo. La sindrome può presentarsi come rinite allergica, asma, dermatite atopica e altri disordini cutanei, congiuntivite, allergia a farmaci ed alimenti, shock anafilattico. Sebbene le reazioni allergiche possano manifestarsi a tutte le età generalmente sono i bambini ad essere colpiti in misura prevalente. La malattia in questi soggetti si presenta principalmente come dermatite ed è associata ad una predisposizione genetica e/o a una esposizione ad inquinanti ambientali (interni ed esterni). La sindrome può progredire da dermatite atopica, a rinite allergica e poi a asma. Questa evoluzione deve essere attentamente seguita e trattata. Una precoce e accurata diagnosi è importante per poter prevenire gravi complicazioni. Le sindromi allergiche e l’asma sono malattie globali non solo per essere ampiamente diffuse dal punto di vista geografico, ma anche perché interessano l’intero organismo. Nel novembre del 2006 il Parlamento europeo ha votato il settimo Research Framework Programme (FP7) che specifica le malattie respiratorie e le allergie come priorità di ricerca nell’ambito della EU per i prossimi 7 anni a iniziare da gennaio 2007, con un budget totale di circa 55 bilioni di euro (http://ec.europa.eu/research/fp7/). In Europa più di 80 milioni di persone sono affette da qualche forma di malattia allergica e circa 30 milioni di persone soffrono di asma. La malattia allergica può in qualche maniera essere controllata, ma non curata. Sebbene sia raramente letale porta ad una riduzione della qualità di vita dei pazienti ed ha un considerevole costo economico, sia in termini di assistenza sanitaria (costi diretti) che di giorni di scuola e di lavoro perso (costi indiretti). Le previsioni sono che nel 2015 un Europeo su due e circa un terzo dei bambini probabilmente soffrirà di una qualche forma allergica. Questa patologia è ancora sottostimata, poco diagnosticata e spesso non sottoposta ad adeguati trattamenti. La diagnostica è stata migliorata con l’introduzione di estratti allergenici standardizzati e con la disponibilità di allergeni ricombinanti. La qualità di questi preparati è di importanza critica sia in questo settore che nell’allestimento dei vaccini (vedi oltre). I test disponibili consistono in test cutanei (skin prick test – SPT) e prove sierologiche (RAST, altre metodiche radiometriche e immunoenzimatiche) per determinare la reattiv ità IgE, mentre meno usati nella pratica clinica sono il dosaggio di altri markers e il challenge test, teso a valutare la risposta nasale alla provocazione con allergeni ed impor- -1- Mini Dossier Prevenzione N. 3/07 tante soprattutto nella diagnosi di rinite occupazionale, allergie ad additivi, alimenti e farmaci. Dal punto di vista patogenetico, diversi sono i fattori determinanti che agiscono probabilmente su una base genetica. È noto che bambini nati da madre allergica hanno il 40 % di probabilità di ereditare la patologia, percentuale che sale al 70 % nel caso in cui entrambi i genitori ne siano affetti. I fattori ambientali (inquinamento, abitudini di vita, uso di materiali sintetici, ecc.) agirebbero quindi come fattori scatenanti su individui già predisposti. Gli allergeni più comunemente implicati sono attualmente pollini e acari, mentre sono ridotte le condizioni provocate da virus, batteri o parassiti. Questo a causa del miglioramento delle condizioni igieniche (vedi la cosiddetta “ipotesi igienica” che stabilisce una relazione inversa tra diffusione delle infezioni batteriche e presenza di allergie) che ha portato il sistema immunitario ad orientarsi verso antigeni diversi. Un recente lavoro condotto dal Global Allergy and Asthma European Network (GA2LEN, un network inteso a sviluppare una ricerca integrata nell’ambito della EU sulle malattie allergiche – vedi FP7) sottolinea l’importanza della modificazione di tre fattori nella nostra dieta, nei passati 20-40 anni, che ha esposto bambini ed adulti ad un maggior rischio di allergie: i) allattamento al seno, ii) svezzamento precoce e iii) probiotici. Nutrire il neonato esclusivamente con latte materno secondo i ricercatori ha una importanza vitale nel ridurre in seguito lo sviluppo di allergie. Nei casi in cui ciò non sia possibile raccomandano di utilizzare formule ipoallergeniche, evitando l’assunzione di cibi solidi. Essi suggeriscono come seconda strategia di preferire cibi vegetali. Frutta e verdura hanno un possibile effetto protettivo sullo sviluppo di future reazioni allergiche per la loro ricchezza in sostanze antiossidanti come le vitamine C e E. Probiotici e prebiotici possono avere un ruolo importante nella dieta del bambino. Essi stimolano il sistema immunitario e possono ridurre il rischio di atopia. Ma il problema di come i fattori dietetici influenzino lo sviluppo dell’apparato digerente richiede ulteriori studi che devono chiarire il perchè diveniamo allergici. Nel campo della prevenzione primaria, quindi, ancora poco può essere fatto, mentre diversi sono gli strumenti di prevenzione secondaria, principalmente sotto forma di controllo ambientale, che limitano l’esposizione agli allergeni (fumo di sigaretta, acari della polvere, muffe). Queste strategie non sono sempre facilmente attuabili (allergie a pollini), ma di provata efficacia, ed attualmente tutte le linee guida sull’asma e la rinite considerano l’allontanamento dell’antigene come parte integrante della strategia terapeutica. Sul fronte preventivo, nelle forme in cui è possibile identificare il fattore sensibilizzante, è possibile intervenire con vaccini antiallergici (immunoterapia specifica – ITS). L’immunoterapia consiste nel desensibilizzare il soggetto con una serie di dosi gradualmente crescenti di allergene una volta a settimana per un periodo di alcuni mesi seguite -2- Mini Dossier Prevenzione N. 3/07 da una dose di mantenimento che i pazienti ricevono una volta al mese per un periodo di 3-5 anni. Accanto alle forme tradizionali di somministrazione sottocutanea, la ITS offre oggi nuove valide possibilità di utilizzo per via sub-linguale (SLIT) e, nelle forme nasosinusali, anche sotto forma di spray (LNIT, locale nasale). La ITS è in grado di modificare la storia naturale della malattia (riconosciuta dall’OMS), prevenendo le complicanze e assicurando il controllo della sindrome a lungo termine. Nei bambini con rinite allergica riduce la comparsa dell’asma in età avanzata. È un importante approccio terapeutico nel caso di allergopatie da allergeni inalanti e da punture di insetti soprattutto se è possibile attuare la cosiddetta “rush therapy” (la metodica prevede la riduzione dei tempi di contatto con l’antigene a soli tre giorni contro i tre mesi della tecnica tradizionale). Trattamento della rinite allergica È attualmente classificata come intermittente o persistente e la sua gravità da lieve a moderata/grave (vedi tab. 1). La rinite allergica rappresenta una condizione Tab. 1. Classificazione della rinite predisponente all’asma Sintomi presenti Intermittente e le due malattie sono in - meno di 4 giorni alla settimana realtà considerate come - o per meno di 4 settimane consecutive unica manifestazione, Sintomi presenti con linee guida dedica- Persistente - più di 4 giorni alla settimana te. La rinite si associa - e per più di 4 settimane spesso a congiuntivite. Se non è presente alcuno dei seguenti: L’identificazione di que- Lieve - alterazioni del sonno sta sindrome e la pre- limitazioni del tempo libero o attività sportiv a venzione delle - limitazioni rendimento scolastico o lavorativo - sintomi molto fastidiosi complicanze rappresenta un proble- Moderata-grave Se è presente almeno uno degli aspetti riportati ma di salute pubblica a sopra causa del notevole aumento dei tamento dovuto costi alle del complicazioni. tratNonostante negli ultimi anni sono stati introdotti nuovi farmaci antiallergici e sono stati compiuti progressi nelle conoscenze immuno-allergologiche, il numero di casi di asma bronchiale e la severità della malattia è in costante aumento. La rinite allergica colpisce il 10-30% della popolazione in vari paesi, percentuale che sale al 40% nei bambini < 6 anni. Le cause dell’aumento sono da ricercarsi nell’inquinamento ambientale e nello stile di vita (igiene, vaccinazioni, antibiotici). Secondo una indagine Eurisko del 2006 (14000 pazienti >15 anni, 1000 per regione), in Italia la rinite allergica è presente in circa 9 milioni di persone soprattutto nella fascia di età 25-34 anni; di allergia soffre quindi poco meno di un italiano su cinque (circa il 20%). Inoltre circa il 30% dei bambini italiani è allergico (dati Società italiana di allergologia e immunologia pediatrica). I pazienti vengono suddivisi in due grandi gruppi: quelli in cui -3- Mini Dossier Prevenzione N. 3/07 prevalgono gli starnuti e rinorrea (sneezers, runners) e quelli in cui prevale l’ostruzione nasale (blockers) (vedi tab. 2). Tab. 2. Caratteristiche dei pazienti Sneezers -runners - starnuti rinorrea abbondante e acquosa rinorrea anteriore e posteriore prurito ostruzione variabile ritmo circadiano (migliora la notte) congiuntivite spesso associata Blockers - starnutazione scarsa muco nasale denso rinite prevalentemente post eriore scarso prurito ostruzione grave sintomi costanti ma peggiori la notte Il corretto inquadr amento diagnostico è importante per valutare i risultati della terapia. Il trattamento farmacologico si avvale di prodotti per uso topico o sistemico. L’effetto dei farmaci cessa alla loro sospensione per cui nella patologia persistente è necessaria una terapia di mantenimento. Non si verifica tachifilassi nei trattamenti a lungo termine. La somministrazione intranasale permette di ottenere un’azione più rapida e il raggiungimento di elevate concentrazioni locali, alcuni farmaci poi non sono assorbiti per os (cromoni) o hanno effetti collaterali sistemici (steroidi, anticolinergici), tuttavia presenta gli svantaggi di una distribuzione non ottimale del principio attivo (soprattutto non si raggiunge la mucosa dei seni) e un effetto irritante (dovuto a propellenti, additivi, conservanti); inoltre non può essere utilizzata se è presente una forte ostruzione nasale. Alcuni farmaci possono dare sanguinamento (corticosteroidi), secchezza nasale (ipatropio bromuro), o rinite medicamentosa vasocostrittori. Per via orale i nuovi antistaminici presentano il vantaggio di essere molto selettivi (antiH1) con minori effetti sedativi, rapida insorgenza d’azione e lunga durata (fino a 24 ore) (vedi tab. 3 a pag. 5). Le molecole più efficaci presentano l’addizionale azione antiallergica che inibisce il rilascio di mediatori da mastociti e basofili. L’effetto aritmogeno sembra sia limitato a astemizolo e terfenadina che sono state ritirate dal commercio quasi ovunque. È oggi disponibile una formulazione sublinguale a rapida insorgenza d’azione di ebastina. Una recente meta-analisi ha mostrato che gli steroidi nasali topici (INS) sono più efficaci degli antistaminci per os nel controllo dei sintomi nasali (ostruzione in particolare) e dovrebbero essere associati o utilizzati come trattamento di prima linea, continuativ o e profilattico. L’azione è legata all’effetto locale, infatti se somministrati per os non si ottiene alcun beneficio clinico. Essa insorge tuttavia più tardivamente e raggiunge il massimo effetto nel giro di giorni o settimane. Anche se gli effetti sistemici sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene sono scarsi, nei bambini e negli adulti dovrebbero essere mantenuti alle dosi minime efficaci. La loro indicazione rimane nella rinite moderata-severa. Attiva è la ricerca tesa ad ottimizzare le formulazioni. -4- Mini Dossier Prevenzione N. 3/07 Tab. 3. Farmaci antiallergici Categoria Antistaminici Principio attivo Note Acrivastina Astemizolo Azelast ina Cetirizina Ebastina Emedastina Epinastina Fexofenadina Levocabastina Loratadina Mequitazina Mizolastina Terfenadina Ketotifene Oxatomide Breve durata 4-6 h Azione ritardata, cardiotossicità Antistaminici per uso topico Azelastina Levocabastina Azione rapida, disponibili anche colliri Somministrati due volte al giorno Corticosteroidi topici Beclometasone dipropionato, Budesonide, Flunisolide, Fluticasone propionato,Mometasone furoato, Triamcinolone acetonide Spray nasali. Elevata potenza Danno secchezza della mucosa, epistassi, perforazione del setto (raramente) Corticosteroidi sist emici Prednisolone Metilprednisolone Per os e preparati depot Ultima scelta nella rinite allergica Cromoni Disodiocromoglicato Sodio nedocromile Rinite stagionale Somministrazione nasale e congiuntiv ale Decongestionanti Fenilefrina Oximetazolina, Xilometazolina, Nafazolina Efedrina, Pseudoefedrina, Amfetamina Cocaina, TCA, Fenilpropanolamina Agonista alfa1 Agonisti alfa2 Rilascianti NA Inibitori re-uptake NA Anticolinergici topici Atropina, Ipatropio bromuro Efficacia nella rinorrea, azione rapida (15-30 min.) Antileucotrienici Zafirlukast, Montelukast, Zileuton Prevenzione e trattamento cronico dell’asma Uso congiuntivale Studiata in vitro Solo uso topico Anche collirio, sedazione Controindicato in pazienti con problemi cardi aci Cardiotossicità Sedazione, incremento dell’appetito Additivi e conservanti possono provocare irritazione e secchezza o possono conferire un gusto o odore sgradevole. La pressione osmotica o la tonicità di una formulazione INS possono modulare l’assorbimento o la durata d’azione, influenzando l’efficacia clinica. I dispositivi di cessione (inalatori di polvere secca) e il v olume degli spray possono influire sulla compliance dei pazienti verso una particolare forma INS. -5- Mini Dossier Prevenzione N. 3/07 Altri farmaci utilizzati sono: cromoni azione preventiva, sicuri in gravidanza, meno efficaci degli antistaminici e corticosteroidi topici; decongestionanti nasali azione sintomatica, scarso effetto su starnuti, prurito, rinorrea; vanno usati per brevi periodi, se usati per più di 10 giorni danno tachifilassi, ostruzione di rimbalzo, rinite medicamentosa; effetti collaterali: bruciore, secchezza, raramente perforazione del setto; possono essere usati in associazione con antistaminici e steroidi INS; anticolinergici topici riducono la rinorrea, nei soggetti resistenti ad altri trattamenti, rinite da freddo; anti leucotrienici somministrati una volta al giorno rappresentano una valida opzione ai cortisonici; sono da valutare in associazione agli antistaminici; broncodialtatori utilizzati nelle crisi asmatiche Sul fronte della ricerca, la clonazione del gene per il recettore H1 rende possibile l’esplorazione di nuovi bersagli d’azione. Tra le novità nel trattamento delle complicazioni si deve evidenziare la disponibile in Italia del primo farmaco biotecnologico per la cura dell'asma allergica grave non controllata, una forma che colpisce nel nostro Paese, secondo le stime, più di 200 mila persone. Il principio attivo (omalizumab) è un anticorpi monoclonale che agisce contro le IgE. L'omalizumab è indicato come terapia adiuvante in malati di asma allergica che non traggono sufficienti benefici da corticosteroidi inalatori e “Laba” (Long-Action Beta Agonist). Omalizumab interviene prima che le IgE si e l ghino ai loro recettori e previene in questo modo la crisi all'origine. Nel mondo l'asma colpisce 300 milioni di persone, di cui 30 milioni nella sola Europa e circa 3 milioni in Italia. Inoltre nell'Europa occidentale il numero di casi è raddoppiato negli ultimi 10 anni, e si prevede che entro il 2025 nel mondo si registreranno altri 100 milioni di casi. In Italia ogni anno 2.500 malati muoiono per cause correlate all'asma, e sembra che le forme allergiche gravi non controllate interessino il 7-8% del totale asmatici: cioè oltre 200 mila abitanti (Molecularlab.it - 2007) Importanti considerazioni sulla gestione e il trattamento (con linee guida pratiche, sulla qualità di vita e sull’impatto socio-economico della rinite allergica e delle sue complicazioni sono presenti nel Workshop Report della Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (suppl al n. 108 del J Allergy Clin Immunol 2001). Per saperne di più www.asmaitalia.it www.isac.cnr.it www.ga2len.net www.siaic.org www.progetto-aria.it www.informazionisuifarmaci.it È possibile consultare il calendario pollinico EU network Linee guida della Regione Piemonte per le Prestazioni Allergologiche ad Elevata Complessità (PAEC) contenute nel Giorn It Allergol Immunol Clin 2005; 15: 96-105 Progetto ARIA in Farmacia È possibile scaricare le linee guida OMS e la pocket guide Numero di “Sani & in forma” sulle allergie respiratorie -6-