ANTIBIOTICI GLICOPEPTIDICI
(FAMIGLIA DELLA VANCOMICINA)
(FAMIGLIA DELLA VANCOMICINA-RISTOCETINA)
Nome alternativo proposto (J. Antibiotics, 42, 1882,1989]:
DALBAHEPTIDES (D-Alanyl-D-Alanine Binding Antibiotics Heptapeptides)
• Eterosidi; eptapeptidi con zuccheri legati
attraverso OH fenolici o benzilici;
R2
O
6
R9 O
O
H
N
N
H
O
O
NH
O
5
R1O
OR
7
R5O
76
OR
•BIOGENESI: condensazione di 7
a.a. seguita dalla formazione di
R3
OR8
legami (C-C, C-O-C) tra gruppi
O
aromatici e successiva
2
4
glicosilazione;
OR10
•MECCANISMO D’AZIONE:
O
O
H
interagiscono con la porzione DN
NHR4
Ala-D-Ala del NAMA pentapeptide
N
N
H
H
inibendo la sintesi del peptidoX3
O
X1
glicano;Inibizione indiretta della
trans-glicosilasi
•SPETTRO ANTIMICROBICO: sono
X1, X3: catene alifatiche (Vancomicine);
gruppi fenilici (Ristocetine, Teicoplanine) particolarmente attivi verso i
GRAM+, anche su ceppi MRSA
R1, R4: H, alchile
(resistenti a molti altri antibiotici)
R2, R3: H, CH3, OH, Cl
TOSSICITA’: oto- e nefrotossici
R5-10: H, zuccheri
(S)-tirosina
N-Me-(R)-leucine
modulo di
epimerizzazione
modulo di
condensazione
1.Epimerizzazione
2.Condensazione
(S)-asparagina
[(S)-4-idrossifenilglicina]2
(S)-tirosina
6 AA
7 AA
(S)-3,5-diidrossifenilglicina
7 ossidazioni
3 AA
Identificazione
strutturale:
primi studi di
degradazione.
Vancosamina
Vancomicina
Glucosio
Vancomicina aglicone
Acido actinoidico
Acido vancomicinico
OH
HO
V
NH2
HO
HO
O
G
OH
O
O
HO NH
HN
O
HO
O
Cl
NH
O
O
NH
O
OH
O
NH
NH
HO
O
O
O
O
O
H
NH
HN
O H H
N
N
H O
OH
OH
O
HO
HO
O
OH
OH
O
Vancomicina
N
H H
O
O
O
OH
OH OH
Ristocetina
OH
O
OH
O
O H H
N
O
O
NH2
HO
OH HO
O
H2N
Cl
O
O
O
HO
O
O
O
OH
OH
O
HO
HO
OH
OH
H
N
O
H
NH2
O
OH
G
VANCOMICINA
O
O
O
OH
Cl
H
N
O
O
N
H
O
NH2
5
HO
NHCH3
N
H
O
NH
O
O
H
N
N
H
O
2
4
6
Da Nocardia Orientalis
HO
P.ev. alte dosi
Cl
V
O
Zuccheri:
G= glucosio
M= mannosio
R= ramnosio
A= arabinosio
OH
OH
7
HO
RISTOCETINA A
G
O
Da Nocardia Lurida
Non in uso clinico
Amminozuccheri:
V= vancosamina
Ris= ristosamina
A
O
O
2
4
6
OH
O
Ris
O
O
H
N
O
O
H
N
N
H
N
H
NH2
N
H
O
NH
O
R
M
O
5
O
H3CO
OH
7
O
M
HO
HO
HO
DALBAHEPTIDES: STRUTTURA GENERALE
Y
OR
O
O
RO
O
H
N
X6
N
H
X5
NH
O
R
Y
O
O
2
4
6
O
H
N
X4
X2
N
H
O
NH2
N
H
X3
O
X1
5
X7
HO
7
Y
OH
OR
HO
TIPO
AMMINOACIDO
COOH-X7
X6
X5
X4
X3
X2
X1-NH2
Vancomicina*
m, m’-OH-Phg
β-OH-Tyr
p-OH-Phg
p-OH-Phg
-CH2CONH2
Asn
β-OH-Tyr
CH2CH(CH3)2
Leu
Ristocetina**
m, m’-OH-Phg
β-OH-Tyr
p-OH-Phg
p-OH-Phg
m, m’-OH-Phg
β-OH-Tyr
p-OH-Phg
Teicoplanina
m, m’-OH-Phg
β-OH-Tyr
p-OH-Phg
p-OH-Phg
m, m’-OH-Phg
β-OH-Tyr
p-OH-Phg
m, m’-OH-Phg = meta-diidrossifenilglicina
β-OH-Tyr = β-idrossitirosina
Asn = asparagina
Leu = leucina
* Il gruppo amminico terminale è N-CH3
** Il gruppo carbossilico terminale è COOCH3
NacG
NAG
M
Struttura dei principali componenti della
TEICOPLANINA (CTA)
Da Actinoplanes teichomyceticus.
iv., più attiva della vancomicina
NAG
R1-5OC
NH β – (D)
HO
HO
HO
31
OH
29
32
O β – (D)H
O
HO
HO
NAG
O
30
6
33
O
34
HN COCH
3
35
52
51
48
36
O
38
H
49
47
25
1
N
H H
41
O
M= mannosio
NAG= N-acilglucosammina
4
62
HO
OH
O
17
N
H H
NH3+
15
16
14
61
H
13
7
O
10
9
11
12
HO
OH
O
OH
HO
OH
O
8
α – (D)
HO
19
18
59
60
3
6
OH
40
H H
N
2
45
O
42
20
58
5
43
7
2
5
44
39
21
57
O
26a
50a
O
23
26
27
50
22
O
46
63
-
56
28
4
Cl
H
N
H
N cis
H H
53
37 NH
O
24
55
54
Cl
O
O
R
cis
M
1: -(CH2)2CH=CH(CH2)4CH3
2: -(CH2)6CH(CH3)2
3: -n-C9H19
4: -(CH2)6CH(CH3)CH2CH3
5: -(CH2)7CH(CH3)2
R1
Cl
O
O
O
O
R2
N
H
O
O
NH
O
OH
Cl
H
N
O
O
2
4
6
O
H
N
N
H
NH3+
N
H
O
5
O
-
O
HO
OH
7
HO
O
R3
HO
O
O-
H
H
N
N-Acetil-D-Ala-D-Ala
N
H
O
O
H
Interazioni a leg H tra D-Ala-DAla e Teicoplanina
INIBIZIONE DELLA TRANS-GLICOSILASI
Membrana
citoplasmatica
Lipide C55
Lipide C55
P
Parete
ciellulare
Lipide C55 P
P
Lipide C55
P
P
P
P
P
----GlcNAc-MurNAc
I
L-Ala
I
D-Gln
I
(Gly)5-L-Lys
I
D-Ala
I
D-Ala
----GlcNAc-MurNAc
I
L-Ala
I
D-Gln
I
(Gly)5-L-Lys
I
D-Ala
I
D-Ala
----GlcNAc-MurNAc -GlcNAc-MurNAc
I
I
L-Ala
L-Ala
Trans-glicosilasi
I
I
D-Gln
D-Gln
I
I
(Gly)5-L-Lys
(Gly)5-L-Lys
I
I
D-Ala
D-Ala
I
I
D-Ala
D-Ala
Catena in
allungamento
AB_glicop
Nuova
subunità
(?)
ANTIBIOTICI GLICOPEPTIDICI IN USO CLINICO
Struttura generale:
O
O
X
X31
2
4
6
O
O
H
N
N
H
O
O
5
OH
7
NHR1
N
H
NH
HO
O
H
N
OZ1
N
H
X1
X3
O
X2
X1
X
Teicoplanina
-CH2CONH2
R2
Z2O
O
Vancomicina
Cl
OZ3
Cl
HO
O
X
X1
2
CH2CH(CH3)2
R1
CH3
H
R2
OH
H
Z1
H
G
Z2
H
NAG
Z3
G-Az
N-AcilG
OH
HO
ATTIVITA’ : spettro AM Gram + (Stafilococchi Met. Resistenti, Enterococchi,Clostridium Difficile).
MECCANISMO D’AZIONE : Battericidi, bloccano la sintesi della parete cellulare inibendo la Trans-glicosilasi.
Resistenza di difficile insorgenza.
FARMACOCINETICA : poco assorbiti x os, somministrati per via p.e., distribuzione discreta, non attraversano
la BEE, eliminazione urinaria (filtrazione), in casi di insufficienza dosi ridotte.
EV
Vancomicina 0.5 g
6 μg/mL
LP 10-30%
EV 6 h
IM
Teicoplanina 0.2 g
7 μg/mL
LP 90%
EV 44 h
USI CLINICI : - orale nelle coliti pseudomembranose (2-3 g/die)
- p.e. nelle sepsi-endocarditi da Stafilococco Met. Res. e da Enterococco
Vancomicina 1-2 g/die (flebo)
Teicoplanina 0.4 g/die (IM - EV)
EFFETTI COLLATERALI :
Vancomicina nefro- e ototossica
Teicoplanina febbre da farmaco (alte dosi)
Basi molecolari della resistenza agli AB glicopeptidici
Biosintesi dell’ ac- Lattico ed
inserimento nella struttura del
peptido glicano al posto di una D-Ala
X
Un importante legH viene perso dal DAlaD-Lact nel binding con l’ AB glicop.
Nuove classi di antibiotici multivalenti approvati per
il trattamento delle infezioni MRSA e VRE
Ramoplanina
• Attiva vs Gram-positivi (Staphylococcus,
Enterococcus, Bacillus, Clostridium
difficile)
• Inattiva Gram-negativi (non penetra la
membrana)
Inibisce la transglicosilasi.
Usata per multiple antibiotic-resistant Clostridium difficile infection othe gastrointestinal
tract : CDAD infection (Clostridium difficile-associated diarrhea) may cause diarrhea,
fulminant colitis and may lead to death
C119H154ClN21O40
PM: 2554
Scheletro depsipeptidico;
anello 49 atomi; 17aa;
dimmanosile; catene
acilammidiche (acidi grassi
C8, 9, 10)
Hpg:
Idrossifenilglicina;
Chp:
3-chloro-4-hydroxy
phenylglycine
DIA ADDIZIONALI
Sintesi peptidica non-ribosomiale
(meccanismo multienzimatico tiotemplato)
adenilazione
Ricognizione AA e
modulo di attivazione
Pantoteina
(cofattore)
tioesterasi
tioesterasi
Vancomicina
• Isolata da campioni di terra raccolti nella giungla del Borneo.
• Il prodotto naturale purificato mostrò proprietà “letali” nei
confronti di tutti i ceppi batterici di Staphylococcus ed altri
Gram-positivi.
• Originariamente classificata con il numero O5865 la sostanza fu
successivamente denominata vancomycin (to vanquish).
• L’approvazione, da parte di FDA per l’uso clinico, fu rilasciata nel
1958.
VRSA
VRE
N2, glucosio, glicerolo, amido or destrine, oleati.
• produzione con basse rese;
• miscele complesse di glicosidi presenti sia nel brodo di fermentazione sia nel micelio;
• generalmente solubili in acqua, pH isolettrici da 3.2 a 8.1