Sole, Cheratosi e tumori
Pietro Santoianni
Università di Napoli Federico II
Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia
Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale
UV
Az. diretta
Az. indiretta
produzione di ROS
DNA
aminoacidi
altre
molecole
DNA
enzimi
lipidi
G.Monfrecola
UV / effetti
Radiazione UV
assorbita da
basi del DNA
NADH-NADPH, riboflavine
citocromi
triptofano e altri aminoacidi
proteine enzimatiche
acido urocanicoUCA
* Hanson KM. ProcNatl.AcadSci USA 1998 * Sander CS. J InvestDermatol 2002
UV / effetti
Radiazione UV
agenti comuni dell’azione UV
Specie Reattive Ossigeno (ROS)
(ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido)
•
riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti
• ossidazione di lipidi e proteine
•
alterazioni geniche
*Wlaschek et al. J Photochem Photobiol B 2001
**Sander CS. J Invest Dermatol 2002
UV / effetti
UVA
320-400 nm
•
danno indiretto del DNA
mutazioni *
immunodepressione **
* Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 2001
** Vermeer BJ et al. Eur J Dermatol 1996
UV / effetti
alterazioni da UVA
maggiori
di quelle da UVB
nelle prolungate esposizioni
Hersey P et al. Lancet 1983
Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print]
Agar NS, et al. : The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA
than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis.
UVA fingerprint mutations
were detectable in human skin squamous cell
carcinomas and solar keratosis,
mostly in the basal germinative layer,
which contrasted with a predominantly suprabasal localization
of UVB fingerprint mutations
We hypothesized that a substantial portion
of the mutagenic alterations
produced in the basal layer of human skin by sunlight are
induced by wavelengths in the UVA range
UV / effetti
Gli effetti della irradiazione UV
si esplicano a livello:
•
Proliferazione cellulare
•
Attività funzionali degli epidermociti
•
Immunomodulazione
sistemi di controllo
Funzioni di controllo e protezione
- geni oncosoppressori
- e altri sistemi
sistemi di controllo riparativo
•gene p53
codifica
per una proteina responsabile della
•
riparazione del danno del DNA
•CDKN2
oncosoppressore
sistemi di controllo riparativo
CD95
(Fas)
proteina di membrana
- controllo del danno
indotto dalla luce solare*
Filipowicz E et al.Cancer. 2002
sistemi di controllo riparativo
UV
CD 95 (Fas)
- innesca apoptosi
(importante meccanismo di difesa
verso la carcinogenesi UV indotta)
*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
sistemi di controllo riparativo
UV
modifica espressione
Ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL
molecole
che preservano l'integrità cellulare
e ne prevengono la trasformazione
*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
sistemi di controllo riparativo
UV solare
danno DNA
attiva
il sistema riparativo MSH2
(mismatch repair protein)
*Liang SB et al. Virchows Arch 2001
sistemi di controllo riparativo
geni ed altre molecole
coinvolti nel processo riparativo
sono anche potenziali bersaglio
della radiazione UV
sistemi di controllo
mutazioni di p53
eventi precoci
nelle alterazioni della proliferazione
degli epidermociti
e carcinogenesi UV indotta
Nelson MA et al. Cancer Lett 1994
sistemi di controllo
mutazioni del gene p53
cute danneggiata dal sole 38,5%
cute normale
14%
elevata incidenza
- cheratosi attinica
54%
- carcinoma squamocellulare 69%
Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999
sistemi di controllo riparativo
CD95 (Fas)
- frequen. assente
nella cheratosi attinica
-
espresso focalmente
nel carcinoma invasivo*
* Filipowicz E et al.Cancer 2002
sistemi di controllo
CD 95 (Fas)
irradiazione
intensa e prolungata
alterazione
down-regulation della apoptosi *
*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
UV
La maggior parte delle lesioni
UV-indotte sono riparate
per i sistemi di controllo messi in atto
precocemente
ma per la irradiazione ripetuta
possono risultare
mutazioni ed altre alterazioni
sistemi di controllo riparativo
Nelle cheratosi attiniche
l’espressione di queste molecole
è bassa o assente precocemente
La down-regulation
di queste molecole
aumenta il rischio che cellule aberranti
non siano efficientemente eliminate
UV
molte cellule in cui si è verificato il danno
continuano a crescere e a dividersi
con cheratinizzazione disordinata
che corrisponde
alla comparsa clinica
Immunomodulazione
Uv indotta
Gli effetti della irradiazione UV si esplicano a
livello:
• Controllo della proliferazione cellulare
• Immunomodulazione
• Attività funzionali degli epidermociti
Immunomodulazione
UV indotta
UV
cromofori cutanei fotorecettori
(DNA, UCA etc)
cascata alterazioni immunologiche
•immunomodulazione
•depressione risposta immunitaria
(locale e sistemica)
Immunomodulazione
UV indotta
acido urocanico =importante componente del corneo
irrad. solare + UCA
isomer. a cis - UCA
• la cute fotoesposta
forma acido cis-UCA
Schauer E et al. J Clin Invest 1994
Fotoimmunomodulazione
UV
cis-UCA
innesca attività di
immunomodulazione **
• coinvolto nella inibizione
della immunità tumorale
*de Fine Olivarius et al. Br J Dermat 1998
**Noonan FP. Immunol Today 1992
Fotoimmunomodulazione
Cis-UCA
• riduce funzionalità delle Langerhans
• prod. PGE 2
• inibizione ipersensibilità ritardata
Duthic et al. Br J Dermatol 1999
Fotoimmunomodulazione
la formazione di cis-UCA è più alta
nei soggetti a cute chiara
fototipo I e II : elevata isomerizzazione
* de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999
Fotoimmunomodulazione
UV
- soggetti a pelle chiara e bambini
producono più cis-UCA
- a più alto rischio
di immundepressione UV indotta ?*
* Norval M. J Photochem Photobiol B 2001
* de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999
Fotoimmunomodulazione
il livello di cis-UCA è un marker di
recenti esposizioni solari
ritorna ai valori normali in 2-3 sett.*
* Jansen C et al. Acta Derm Venereol. 1991
Fotoimmunomodulazione
metaboliti acido arachidonico
UV
COX
2
prostaglandine
(dati sperim. e in vivo)
infiammazione
Fotoimmunomodulazione
metaboliti acido arachidonico
•inibizione dell'apoptosi
- inibizione della immunosorveglianza
- conversione di- pro carcinogeno in
carcinogeno
ed altri effetti mutageni
Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002
Gli effetti della radiazione UV
si esplicano a livello:
• Controllo della proliferazione cellulare
• Immunomodulazione
• Attività funzionali degli epidermociti
Radiazione UV
assorbita da
basi del DNA
NADH-NADPH, riboflavine
citocromi
triptofano e altri aminoacidi
proteine enzimatiche
UCA
* Sander CS et al. J Invest. Dermatol 2002
* Hanson KM, Simon JD. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1998
Capacità fotoprotettiva
La cute possiede
numerosi
sistemi di fotoprotezione
antiossidanti endogeni
scavengers radicali liberi
capacità fotoprotettiva
•
•
•
•
•
•
•
SOD
GSH perossidasi
catalasi
GSH - S-transferasi
citocromo P450
glutatione
Ceruloplasmina,etc
interagenti tra loro
attivati dall’irradiazione UV
capacità fotoprotettiva
Es.
Catalasi
controllo delle mutazioni da UVA
(provocate dal perossido di idrogeno)
Miyachi Y et al. J Invest Dermatol 1987
capacità fotoprotettiva
“Heat shock proteins (HSP)”
emossigenasi, HSP 72
(espressione aumentata preval.da UVB)
protezione cellulare dal danno UV-indotto *
prevenzione di cancerogenesi e
photoaging *
* Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999
UV non solo danneggia il DNA
dei cheratinociti
ma diminuisce anche
la risposta immunitaria
e la capacità di riparazione del danno*
* Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 1994
capacità fotoprotettiva
Questi sistemi di protezione
sono attivati dalla radiazione UV
ma per la maggior parte
divengono insufficienti
dopo intensa e prolungata
irradiazione UV
Danno irradiativo solare
La esposizione solare
è sufficiente a provocare
danno cutaneo
in una significativa percentuale di soggetti
circa l’80% dell’esposizione totale UV
viene accumulata fino ai 20 anni
Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000
irradiazione
continuativa
SCC
intermittente
intensa
BCC
CMM
Trasformazione in Epitelioma
cheratosi attiniche
carcinoma
• periodo di latenza è di 10-20 anni
•probabilmente non più del 5%
delle C A si trasforma
Parisi AV et al. Photoderm Photoimmunol Photomed 2001
Trasformazione in Epitelioma
nella progressione dello stato displastico
di cheratosi attiniche verso carcinoma*
è
evento precoce
l’espressione di MMP-1 mRNA
(metalloproteinasi)
* Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999
Trasformazione in Epitelioma
la progressione della cheratosi
a carcinoma
correla
con la delezione della regione 9p21
che codifica per
p16 (INK4a) tumor soppressor
Mortier L et al. Cancer Lett 2002
Fattori costituzionali
Reattività cutanea
alle radiazioni UV
modulata da
fattori costituzionali
Memon AA. Br J Dermatol 2000
Fattori costituzionali
le caratteristiche
fenotipiche
(colore, fototipo, etc)
sono indice di
rischio di possibile fotodanno
Snellman E et al. Photochem Photobiol 1995
Pigmentazione / Fattori di rischio
sensibilità UV
correla con
rapporto
eumelanine / feomelanine
sensibilità ad UV
=
feomelanine
* Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998
Pigmentazione / Fattori di rischio
il rapporto tra tipi di melanine
costituirebbe
base molecolare
di fotosensibilità
e di fototipo
Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Res
Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998
Pigmentazione / Fattori di rischio
rapporto
feomelanine / eumelanine
parametro indice di
rischio per
NMSC e MC*
* Snellman E et al. Photochem Photobiol1995
*Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998
Pigmentazione / Fattori di rischio
L’ identificazione
del tipo e del livello di melanine
potrebbe rappresentare uno strumento
più efficace di valutazione nella individuazione
dei soggetti a rischio per melanoma*
*Prota G.10th Meeting European Society of Pigm Cell Res
Pigmentazione / Fattori di rischio
tipi di melanine
marker di feomelanine °
(microanalisi su capelli)
TTCA *
BTCA **
* 1,3-thiazole 2,4,5 – tricarbossilic acid
** benzothiazole carbossilic acid
° Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Res
Modalità di esposizione
•
La capacità di fotoprotezione naturale della cute è
elevata
•
La intensa irradiazione solare la riduce o annulla
La esposizione moderata nel tempo
in alcuni casi e alcuni soggetti
costituisce elemento di protezione
Modalità di esposizione solare
l'esposizione occupazionale
continuativa
non
risulterebbe un fattore di rischio
anzi fattore di protezione *
* Osterlind A et al. Int J Cancer 1988
Modalità di esposizione solare
le esposizioni solari durante l’ infanzia
costituirebbero
elemento di protezione
nei soggetti capaci di una buona abbronzatura *
che sarebbero più protetti
con l’aumento dell’esposizione
*White E, et al. Am J Epidemiol 1994
Modalità di esposizione / controllo del danno
CD95
(Fas)
proteina di membrana
controllo del danno
indotto dalla luce solare
è incrementata
nei cheratinociti cronicamente
esposti alla luce solare *
Filipowicz E et al.Cancer. 2002
Modalità di esposizione / controllo del danno
la irradiazione UV cronica
aumenta l’attività di
Catalasi
Miyachi Y et al. Clin Exp Dermatol 1983
Fotoprotezione naturale
La fotoprotezione naturale della cute
verso le radiazioni è assicurata:
a) dallo spessore del corneo
b) dal contenuto di melanine
e dal tipo di pigmentazione
c) numerosi sistemi di protezione
Incremento capacità fotoprotettiva
Come può essere elevata
questa capacità
di fotoprotezione naturale ?
Fotoprotezione naturale
La cute irradiata pone in atto un
SOS-like response
• regolando ad un livello maggiore i
sistemi di difesa per le successive
esposizioni
Vile GF et al. Proc Natl acad Sci.USA 1994
Incremento capacità fotoprotettiva
I sistemi
possono essere integrati
ad es. da
antiossidanti topici:
vit E, catalasi,etc.
e anche FANS
P. Santoianni. G Ital Dermat 2003
Incremento capacità fotoprotettiva
•
interdipendenza
dei vari antiossidanti
il sistema antiossidante endogeno
può essere modulato
cambiando un singolo parametro del pool
con incremento della totale capacità
antiossidante
Incremento capacità fotoprotettiva
•Es:
applicazione alfa tocoferolo:
aumento di
SOD
ascorbato
GSH
Jurkiewicz BA et al. J Invest Dermatol 1995
Strategie di prevenzione
Potenziamento della fotoprotezione naturale
Studi di fotoprotezione topica
catalasi
prevenzione delle
(studi in vitro)
SOD
effetto protettivo (dati sperimentali
su topi)
sunburn
cells
derivati
cisteina
Prevenzione
dell’immunosoppressione
UV indotta (topi)
ascorbato
effetto protettivo (instabile)
taurina
effetto protetivo verso eritema
-carotene
risultati negativi
-tocof. acetato
effetto protettivo (toc.)
 -glucano
diminuisce la immunosoppressione UV
Potenziamento della
fotoprotezione naturale
gli schermi fisici riducono
la formazione di
cis-UCA marcatamente **
*Pasanen P et al.Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990
*Kammeyer A et al.PhotochemPhotobiol 1997
**de Fine Olivarius et al. Acta Derm Venerol 1999
Fotoprotezione sistemica
-Tocoferolo
supplementazione orale
-non aumenta concentrazione cutanea (topo) *
-non protegge da eritema e danno da UV
(valutazione clinico-istologica (uomo) **
Ascorbato
(dose insufficiente?)
somministrazione combinata di vit C ed E
protegge dal danno acuto solare
*Przybilla B et al. J Am Acad Derm 1998
**Gilchrest et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991
Fotoprotezione sistemica
-Carotene
una parte ridotta è assorbita
effetti collaterali ad alte dosi
Licopene
protezione verso eritema UV (dieta ricca)*
I carotenoidi
influenzano il parametro MED solo ad alte dosi
Ubichinone (Coenzima Q)
aumenta MUD
e fototest iterativo **
Derivati Cisteina (esteri,etc.)
*Stahl W et al. J Nutr 2001
*Monfrecola G et al. Ann Ital Dermatol Clin Sper 1996
Fotoprotezione sistemica
La supplementazione orale con sistemi
antiossidanti
è interessante
ma mancano ancora dimostrazioni sicure
-per la complessità delle variabili
e dei fattori in causa
-perché sono pochi gli endpoint determinabili
(MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione,
etc.)