Fotoprotezione
In Oncodermatologia
Pietro Santoianni
Università di Napoli Federico II
Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia
Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale
fotoprotezione (post-terapeutica)
nei soggetti
che hanno sviluppato
neoplasie cutanee
Fotoprotezione post-terapeutica
Uguale fotoprotezione
nei pazienti trattati per
basalioma
cheratosi attinica
spinalioma
melanoma ?
TUMORI CUTANEI :
multistep carcinogenesi
Iniziazione (reversibile)
prima modificazione genica
Promozione (reversibile)
cambiamenti proliferativi
Progressione (irreversibile)
trasformazione neoplastica
Fotoprotezione post-terapeutica
• Fotodanno preesistente
• Tipo di neoplasia
e irradiazione
solare
Variabili individuali
fototipo
eta’
• Variabili comportamentali
frequenza - modalità
esposizione
•Fotodanno preesistente
UVB
290-320 nm
azione diretta sul DNA
effetti indiretti
mutazioni
UVA
320-400 nm
danno indiretto DNA
e
mutazioni
Carcinogenesi UV
Geni Oncosoppressor
UV
mutazioni di p53
eventi precoci
elevata incidenza
mutazioni del gene p53
• cute normale 14%
• cute danneggiata dal sole
Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999
38,5%
elevata incidenza
mutazioni del gene p53
- cheratosi
attinica
54%
- carcinoma squamocellulare 69%
Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999
progressione
cheratosi
carcinoma
- p16 (INK4a) tumor soppressor
- espressione di MMP-1 mRNA
(metalloproteinasi) evento precoce
Mortier L et al. Cancer Lett 2002 -Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999
UV
modifica espressione di alcuni
sistemi molecolari cellulari
( ligando CD05
TRIAL e recettori TRIAL, etc.)
che prevengono la trasformazione *
*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
sistemi alterati
aumento cellule aberranti
cheratosi attiniche
• periodo
5%
carcinoma
di latenza : 10-20 anni
UV
modulazione
Skin Associated Lymphoid Tissues
cascata alterazioni immunologiche
depressione risposta immunitaria
locale e sistemica
UV
Sorveglianza immunitaria
Tumori cutanei
(promozione)
G.Monfrecola
UV
acido transurocanico
UCA
importante componente del corneo
assorbe UV
fotoisomerizzazione
cis-UCA
* Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997
•
cis-UCA
immunomodulazione *
coinvolto nella inibizione della
immunità tumorale
* Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997
UV
Metaboliti Acido Arachidonico
- inibizione della immunosorveglianza
- inibizione dell'apoptosi
- conversione di pro carcinogeno in
carcinogeno, etc.
Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002
Fotoprotezione post-terapeutica
• Tipo di neoplasia
e irradiazione
solare
irradiazione
continuativa
SCC
intermittente
intensa
BCC
CMM
lentigo maligna
aree fotoesposte
relazione anche con
esposizione solare cumulativa
Fotoprotezione post-terapeutica
• Variabili individuali
eta’
Nei primi 20 anni
viene accumulata
circa l’80% dell’esposizione totale UV *
*Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000
UV
cis-UCA
formazione
Iniziazione
più alta nei bambini
Promozione
Progressione
•Variabili individuali
Le caratteristiche fenotipiche
(colore, fototipo, etc)
relazione con
rischio fotodanno
soggetti
scarsamente
pigmentanti
soggetti che
pigmentano
bene
Melanoma

Melanoma

formazione di cis-UCA è più alta
nei soggetti a cute chiara
fototipo I e II *
Modalità di esposizione solare
Nei soggetti capaci di una
buona abbronzatura
l’aumento dell’esposizione solare
(anche durante l’ infanzia)
costituirebbe
elemento di protezione *
*White E, et al. Am J Epidemiol 1994
fattori costituzionali
tipi di melanine
Tipi di melanine
sono correlati con
sono correlati con
fotosensibilità
fotosensibilità
Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research
Prota
G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell
Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998
Research
fenilalanina
fenilalanina-idrossilasi
tirosina
tirosinasi
diidrossifenilalanina (DOPA)
dopachinone
eumelanine
cisteinildopa
feomelanine
G.Monfrecola
Pigmentazione / Fattori di rischio
rapporto
eumelanine / feomelanine
sensibilità ad UV
=
feomelanine
* Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998
Fotoprotezione post-terapeutica
•
Variabili comportamentali
• frequenza di esposizione
• modalità e tempi di esposizione
• sede anatomica
viso tronco
estremità inferiori,etc
Modalità di esposizione solare
Esposizione occupazionale continuativa
non fattore di rischio
anzi
fattore di protezione *
* Osterlind A et al. Int J Cancer 1988
Recidive e/o nuove neoplasie
correlate
•caratteristiche biologiche
e genetiche
•dose e modalità
di irradiazione
Quale
protezione?
• Cheratosi solare
• Carcinoma squamoso
protezione
necessaria
continuativa
molto alta
Protezione solare
Cheratosi solare
Carcinoma squamoso
• necessaria
nella età adulta
prevenire la promozione
cancerosa iniziata
nell’infanzia e/o nell’età adulta
•non indispensabile
nei paz. 70 +
Basalioma
Melanoma
- esposizione
intermittente e intensa
-scottature solari
• Basalioma
• Melanoma
•protezione in tutte le età
•non necessariamente continuativa
•molto alta
UV / Strategie di Prevenzione
 potenziamento della fotoprotezione
naturale:
incremento dei sistemi di difesa
(antiossidanti, etc)
Capacità naturale di fotoprotezione
della cute
spessore del corneo
contenuto di melanine
Capacità fotoprotettiva
-
geni oncosoppressori
molecole di protezione
antiossidanti endogeni
scavengers radicali liberi
Capacità fotoprotettiva
antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi
 tocoferolo
ascorbato
(riserva attività antiossidante)
 carotene
Licopene
Ubichinone
GSH
Ac.alfalipoico
Taurina
 pool antiossidanti
GSH perossidasi
Catalasi
SOD
Altri sistemi riducenti
-NADPH-NADP+
-NADH-NAD+
Capacità fotoprotettiva
UV
“Heat shock proteins (HSP)”
emossigenasi ,HSP 72
protezione cellulare dal danno UV-indotto *
prevenzione di cancerogenesi e photoaging *
* Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999
citocromo P450
alcune citochine
…….
interagenti tra loro
Fotoprotezione naturale
La cute irradiata pone in atto un
SOS-like response
regolando ad un livello maggiore i sistemi di
difesa
Vile GF et al. Proc Natl acad Sci.USA 1994
UV
La capacità antiossidante
è più alta
nelle cellule cheratinizzate
rispetto agli strati germinali
UV
Questi sistemi endogeni
•sono attivati dalla radiazione
esposizioni
intense
intermittenti
non progressive
inefficacia
dei sistemi di
fotoprotezione naturale
G.Monfrecola
UV / Strategie di Prevenzione
 SCHERMO DELLA RADIAZIONE
agenti fisici e chimici
radiazione solare
UVA
penetra più profondamente
20-50% della radiazione solare UVA
che arriva sulla cute
raggiunge i melanociti e il basale
Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print]
Agar NS, et al. : The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA
than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis.
UVA fingerprint mutations
were detectable in human skin squamous cell
carcinomas and solar keratosis,
mostly in the basal germinative layer,
which contrasted with a predominantly suprabasal localization
of UVB fingerprint mutations
We hypothesized that a substantial portion
of the mutagenic alterations
produced in the basal layer of human skin by sunlight are
induced by wavelengths in the UVA range
oltre il 90%
della energia
che raggiunge la Terra
è
UVA
solo il 5-10% è UVB
Fotoprotezione Topica
schermi fisici
riducono marcatamente
la formazione di
cis-UCA**
*Pasanen P et al.Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990
*Kammeyer A et al.PhotochemPhotobiol 1997
**de Fine Olivarius et al. Acta Derm Venerol 1999
Fotoprotezione Topica
 TOPICI ANTIOSSIDANTI
Studi di fotoprotezione topica
catalasi
SOD
ascorbato
cisteina
derivati
taurina
-tocoferil
acetato
 -glucano
-carotene
Fotoprotezione Topica
Vit E
UV +
alfa tocoferolo 1%
- prevenzione del fotodanno DNA
riduzione del 50 % dimeri timina*
- riduzione immunosoppressione UV**
*
Mc Vean M, Liebler DC. Carcinogenesis 1997
** Gensler , Magdaleno et al.Nutr Cancer 1991
Fotoprotezione Topica
Vit E
•
tocoferolo acetato 10%
- riduce l’eritema da UV
prima e dopo
irradiazione UVB (uomo)*
*
Nino M. et al. Ann It Dermatol 2002
Fotoprotezione Topica
Ascorbato
rigenera radicali tocoferolo
riserva attività antiossidante
Fotoprotezione Topica
Il sistema antiossidante endogeno
può essere modulato
cambiando
un singolo parametro del pool
con incremento
della capacità antiossidante totale
Fotoprotezione Topica
• controllo dei meccanismi molecolari
che inducono il fotodanno
- sviluppo di induttori* per aumentare l’espressione di
- Heat Shock Proteins
- Citochine
- applic.enzimi di riparazione DNA **
(Photolyase incapsulata in liposomi)
* Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001-StegeH. J Photochem PhotobiolB 2001**
UV / Strategie di Prevenzione
Antiossidanti somministrabili per os
(tocoferolo,ascorbato,carotenoidi,glutamilcisteina,etc)
-interessanti sistemi
-mancano ancora dimostrazioni sicure
complessità
- delle variabili
- dei fattori in causa
pochi gli endpoint determinabili
(MED,elastosi,sunburn cells,pigmentazione,etc.)
Fotoprotezione Sistemica
-Tocoferolo
supplementazione orale
-non
protegge
da eritema e danno da UV
(valutazione clinico-istologica (uomo) **
(dose insufficiente?)
Ascorbato
somministrazione combinata di vit C ed E
protegge dal danno acuto solare
**Gilchrest et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991
Fotoprotezione Sistemica
Ubichinone (Coenzima Q)
chinone liposolubile
attività bioenergetica (mitocondri)
e stabilizzante membrane
• L’assunzione prima della fotoesposizione
aumento valori fototest iterativo *
* Ann.Ital Dermatol Clin Sper 1996
Fotoprotezione Sistemica
Licopene
protezione verso eritema
UV (dieta ricca)*
-Carotene
una parte ridotta è assorbita
effetti collaterali ad alte dosi
*Stahl W et al. J Nutr 2001