PATOGENESI
delle
CHERATOSI ATTINICHE
Pietro Santoianni
Università di Napoli Federico II
Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia
Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale
Le cheratosi attiniche
risultano da una complessa sequenza
di eventi
che inizia con la esposizione alla luce
ultravioletta solare
la prevalenza è correlata all'età
e a segni di esposizione solare
continuativa
( elastosi e lentigo )
Cheratosi attiniche
fattori di interazione
tra
radiazione solare e cute
UV
- danno del DNA dei cheratinociti
– diminuzione della
capacità di riparazione
delle alterazioni dannose
-diminuzione della immunità locale
UV
az. diretta
az. indiretta
produzione di ROS
e altri radicali liberi
UV
assorbita da fotorecettori endogeni
cromofori
NADH-NADPH, riboflavine, citocromi
triptofano e altri aminoacidi
proteine enzimatiche
basi del DNA
UCA, etc
UV
Specie Reattive Ossigeno (ROS)
(ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido)
• riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti
• ossidazione di lipidi e proteine
• alterazioni geniche
La maggior parte delle lesioni
del DNA
UV-indotte
sono riparate
ma possono risultare
mutazioni
Molte cellule in cui si è verificato il danno
continuano a crescere e a dividersi
e mostrano cheratinizzazione disordinata
che corrisponde alla comparsa
clinica di un'area a superficie rugosa
UVA
320-400 nm
danno indiretto del DNA
• immunodepressione
(mutazioni)°
(in condizioni sperimentali)*
*Vermeer BJ et al Eur J Dermatol 1996
° Wang SQ et el J Am Acad Dermatol 2001
UVA
+ porfirine
riboflavina
NADPH
Reazione fotodinamica
ossigeno-dipendente
ROS
Maccarone et al. Photochem Photobiol 1997
alterazioni da UVA
maggiori
di quelle da UVB
nelle prolungate esposizioni
UV
cascata alterazioni immunologiche
immunosorveglianza
verso cancerogenesi
UV indotta
•Acido urocanico + irrad. solare
fotoisomerizzazione
• la cute fotoesposta forma acido cis-UCA
immundepressione
UV indotta
Metaboliti acido arachidonico
costituiti in seguito ad infiammazione
UV indotta
- inibizione della immunosorveglianza
- inibizione dell'apoptosi
-conversione di pro carcinogeno in carcinogeno
ed altri
effetti mutageni
Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002
multistep carcinogenesi
TUMORI CUTANEI
iniziazione
(reversibile)
promozione
(reversibile)
progressione (irreversibile)
Aspetti patogenetici:
sistemi di controllo riparativo
sistemi di controllo riparativo
Le funzioni di protezione
verso le radiazioni sono assunte da
geni oncosoppressori
e altri sistemi cellulari
interagenti tra loro
coinvolgenti strutture molecolari del
citoplasma e di membrana
sistemi di controllo riparativo
I geni coinvolti nel processo riparativo
sono anche potenziali bersaglio
della radiazione UV
UV ha effetti pertanto sulla funzione di
geni oncosoppressori
sistemi di controllo riparativo
gene p53
= espressione
stimolata
dal danno DNA
codifica
per una proteina responsabile
tra l’altro della
riparazione del danno del DNA
indotto dalla radiazione UV
sistemi di controllo riparativo
mutazioni di p53
costituiscono eventi precoci nella
nella proliferazione delle cellule
epidermiche
e carcinogenesi UV indotta
della cute umana
sistemi di controllo riparativo
elevata incidenza
di mutazioni del gene p53
nella cheratosi attinica
e carcinoma squamocellulare
cute danneggiata dal sole
cute n. 14%
Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999
54%
69%
38,5%,
sistemi di controllo riparativo
Tra i sistemi di protezione
sarebbe coinvolto un altro
oncosoppressore: il CDKN2
Nei cheratinociti cronicamente esposti alla luce
solare
è incrementata*
la espressione della proteina di membrana
CD95 (Fas)
controllo del danno
indotto dalla luce solare*
Filipowicz E et al.Cancer. 2002
sistemi di controllo riparativo
.
La attivazione UV-indotta di CD 95 (Fas)
innesca apoptosi
(importante meccanismo di difesa
verso la carcinogenesi UV indotta)
la irradiazione ulteriore
provoca*
• alterazione di CD 95
• down-regulation della apoptosi
*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
CD95 (Fas) risulta:
frequen. assente nella cheratosi attinica
espresso focalmente nel carcinoma invasivo*
*Filipowicz
E et al.Cancer. 2002
sistemi di controllo riparativo
UV
modifica espressione di alcune molecole
( ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL )
che preservano l'integrità cellulare
e ne prevengono la trasformazione
con diminuzione della loro funzione *
*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001
sistemi di controllo riparativo
l’espressione di queste molecole
è bassa o assente precocemente
nelle cheratosi attiniche
La down-regulation
di queste molecole
aumenta il rischio che cellule aberranti
non siano efficientemente eliminate
capacità fotoprotettiva
La cute possiede inoltre
numerosi altri
efficienti
sistemi di fotoprotezione
interagenti tra loro
- coinvolgenti diverse
strutture molecolari
capacità fotoprotettiva
sistemi di protezione endogeni
attivati dall’irradiazione UV
capacità fotoprotettiva
La radiazione solare (UV)
•
•
•
•
•
•
attiva
citocromo P450,glutatione
SOD,
GSH perossidasi
catalasi
GSH - S-transferasi
Ceruloplasmina,etc
antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi
capacità fotoprotettiva
UV
aumentata espressione di
“Heat shock proteins (HSP)”
emossigenasi ,HSP 72
protezione cellulare dal danno UV-indotto *
prevenzione di cancerogenesi e photoaging *
* Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999
capacità fotoprotettiva
Questi sistemi di protezione
sono attivati dalla radiazione UV
ma per la maggior parte
divengono insufficienti
dopo intensa e prolungata
irradiazione UV
Cheratosi s.:Trasformazione in Epitelioma
La esposizione solare
cui è sottoposta nella vita normale
la popolazione
è sufficiente a provocare
comparsa di danno cutaneo
in una significativa percentuale di soggetti
Cheratosi s.:Trasformazione in Epitelioma
irradiazione solare :
effetti cumulativi
circa l’80% dell’esposizione totale UV
viene accumulata fino ai 20 anni
Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000
Trasformazione in Epitelioma
irradiazione
continuativa
intermittente
intensa
frequenza sviluppo
SCC
BCC
CMM
Trasformazione in Epitelioma
la progressione della cheratosi
a carcinoma
correla
con la delezione della regione 9p21
che codifica
per p16 (INK4a) tumor soppressor
Mortier L et al. Cancer Lett 2002
Trasformazione in Epitelioma
L’espressione di MMP-1 mRNA
(metalloproteinasi)
è un evento precoce
della progressione dello stato displastico
di cheratosi attiniche verso carcinoma*
*Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999
Trasformazione in Epitelioma
Il danno del DNA
indotto da UV solare
attiva il sistema riparativo MSH2
che poi diminuisce nella progressione da
lesione precancerosa a carcinoma
(espressione di MSH2 (mismatch repair protein)
è stata trovata anche per cancro cutaneo )*
*Liang SB et al Virchows Arch 2001 Nov
fattori costituzionali
Importanza di fattori costituzionali
Prevalenza delle cheratosi attiniche
maggiore in soggetti
a capelli rossi - con lentiggini
e carnagione chiara
Memon AA. Br J Dermatol 2000
fattori costituzionali
Le caratteristiche
fenotipiche
(colore, fototipo, etc)
sono indice di
rischio di possibile fotodanno
Tipo di carnagione fattori costituzionali
La reattività cutanea
alle radiazioni UV
presenta accordo con
tipo e livello di melanine *
sensibilità ad UV
=
feomelanine
* Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research
fattori costituzionali
Il rapporto tra tipi di melanine
è indice di
fotosensibilità
e costituirebbe
base molecolare del fototipo
Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research
Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998
Cheratosi attiniche
Patologie
che condizionano lo sviluppo
Cheratosi attiniche
Tendenza a un maggiore sviluppo
si ha in
deficit immunitari
trapiantati
albini
xeroderma pigmentoso
epidermodisplasia verruciforme
La fotoprotezione naturale della cute
verso le radiazioni è assicurata:
a) dallo spessore del corneo
b) dal contenuto di melanine
e dal tipo di pigmentazione
c) numerosi sistemi di protezione
la cute irradiata pone in atto un
SOS-like response
• regolando ad un livello maggiore
i sistemi di difesa per le
successive esposizioni
possono essere integrati
ad es. da
antiossidanti topici:
vit E, catalasi,etc.
e anche FANS