FARMACOLOGIA DELLE STATINE
Giuseppe Biondi Zoccai
Professore Aggregato
Dipartimento di Medicina Interna
Università di Torino
Divisione di Cardiologia 1
A.O.U. San Giovanni Battista “Molinette”
Torino
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SINTESI DEL COLESTEROLO
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STATINE: LA STORIA
• Inizia nel 1976, quando furono riportate la struttura e
l’attività biologica della mevastatina, isolata dal Penicillum.
Nel 1988 fu descritto un più potente inibitore dell’HMGCoA reduttasi, la lovastatina, isolata dall’Aspergillus.
• La simvastatina e la pravastatina sono derivati sintetici
della lovastatina. Benché queste tre siano strettamente
correlate, la pravastatina è somministrata come forma
attiva, mentre la lovastatina e la simvastatina sono
somministrate come pro-drugs, attivati per azione di enzimi
intestinali ed epatici.
• La fluvastatina rappresenta il primo inibitore interamente
sintetico dell’HMG-CoA reduttasi.
• Sono seguite atorvastatina , cerivastatina, e rosuvastatina.
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STATINE: AZIONE
• Le statine bloccano la conversione dell’idrossi-metiglutaril-coenzima A (HMG-CoA) ad acido mevalonico ed
attenuano drammaticamente la sintesi del colesterolo.
Ciò avviene soprattutto nel fegato. Ne consegue una
riduzione marcata dei livelli di colesterolo-LDL nel sangue.
• Recentemente si è scoperto che i benefici delle statine
oltre che alla riduzione dei lipidi (in grado di attenuare
l’aterosclerosi) sono dovuti ad effetti cardiovascolari
diretti (attraverso l’inibizione locale dell’attività
dell’HMGCoA reduttasi nelle cellule della parete
vascolare) – questi effetti vengono definiti appunto
pleiotropici, e includono anche effetti anti-infiammatori.
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STATINE: CAUTELE
Effetti collaterali:
• Gastrointestinali (nausea, diarrea, vomito, dolori addominali), cutanei
(rash cutaneo), centrali (cefalea, insonnia), muscolari (dolori muscolari,
miastenia, mialgia, crampi muscolari, miopatia).
• Si può verificare aumento di ALT/AST, per cui è necessario eseguire
prove di funzionalità epatica prima e durante il trattamento.
• Qualora il paziente in trattamento dovesse mostrare segni clinici di
miopatia e/o livelli marcatamente alti di CPK, oppure si verifichi un
persistente e marcato aumento delle transaminasi si raccomanda la
sospensione del trattamento -> rischio di miopatia/epatopatia dose-dipendente
Controindicazioni:
• Ipersensibilità agli inibitori dell’HMG CoA reduttasi, epatopatie attive,
innalzamenti persistenti di ALT/AST, età pediatrica, donne in età fertile
che non usano misure contraccettive, terapia con altri farmaci specifici
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FARMACODINAMICA E
FARMOCOCINETICA DELLE STATINE
Efficacia
sull’enzima
IC50 (nM)
Selettività
cellulare
(Iog ratio)
Metabolismo
epatico
tramite
Cyt P450 3A4
Emivita
di eliminazione
(ore)
Rosuvastatina
5,4
3,3
No
19
Atorvastatina
8,2
2,2
Sì
14
Cerivastatina
10,0
–0,14
Sì
2–3
Simvastatina
11,2
0,54
Sì
1–2
Fluvastatina
27,6
–0,04
No
1–2
Pravastatina
44,1
3,3
No
1–2
Davidson MH, Expert Opin Invest Drugs 2002, 11:125-141
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STATINE: TUTTE UGUALI?
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POTENZA ED EFFETTO SU LDL
Varizione LDL-C dal basale (%)
0
–5
–10
–15
–20
–25
–30
–35
–40
–45
–50
20
mg
10
mg
10
mg
20
mg
40
mg
80
mg
–55
–60
40
mg
Rosuvastatina
Atorvastatina
10
mg
10
mg
20
mg
20
mg
40
mg
80
mg
Simvastatina
Pravastatina
40
mg
Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160
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Variazione delle HDl-C rispetto al
tempo basale (%)
POTENZA ED EFFETTO SU HDL
Rosuvastatina
Atorvastatina
Simvastatina
Pravastatina
12
10
8
9.5
9.6
7.7
6.8
6.0
5.7
6
4.8
5.3
5.6
5.2
4.4
4.4
4
3.2
2.1
2
0
10 20 40
10 20 40 80
10 20 40 80
10 20 40
Dose (mg)
Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160
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POTENZA ED EFFETTO SU TG
Dose (mg)
Variazione dei TG rispetto
al basale (%)
0
10 20 40
10 20 40 80
10 20 40 80
10 20 40
–5
–8.2
–10
–11.9
–15
–20
–25
–14.8
–17.6
–19.8
–13.2
–18.2
–20.0
–22.6
–23.7
–26.1
–30
–7.7
–26.8
–28.2
Rosuvastatina
Atorvastatina
Simvastatina
Pravastatina
Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160
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TOSSICITA’ MUSCOLARE
Study
Drug
Any adverse event resulting in
discontinuation of study drug
Myalgia
AST/ALT >3 x
IDEAL
Simva 20 mg
4.2%
1.1%
0.15%
Atorva 80 mg
9.6%
2.2%
1.38%
Atorva 10 mg
5.4%
-
0.2%
Atorva 80 mg
6.4%
-
1.1%
Prava 40 mg
-
2.7%
1.1%
Atorva 80 mg
-
3.3%
3.3%
Simva 20 mg
-
1.5%
0.4%
Simva 80 mg
-
1.8%
Prava 40 mg
10.3%
2.7%
Atorva 80 mg
10.8%
3.1%
Placebo
114.5%
6.0%
Atorva 80 mg
17.5%
5.5%
TNT
PROVE-IT
A to Z
SAGE
SPARCL
Law M & Rudnicka AR, Am J Cardiol 2006;97:52C-60C
0.9%
0.2%
4.3%
0.5%
2.2%
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FARMACOCINETICA DELLE STATINE
Atorvastatin
Pravastatin Simvastatin
Rosuvastatin
CYP450 3A4
metabolism
Yes
No
Yes
No
Clinically significant
metabolites
Yes
No
Yes
No
Primarily
hepatic
Dual renal/
hepatic
Dual renal/
hepatic
Dual renal/
hepatic
Relatively lipophilic
Yes
No
Yes
No
Hepatoselective
Yes
Yes
Yes
Yes
Bioavailability (%)
14
17
<5
20
Elimination half-life*
(hours)
14
77
1.9
19
Plasma clearance
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ALTRI FARMACI CONTROLLATI DA
CITOCROMO CYP450 3A4 / 2C9
•
•
•
•
•
•
•
Amiodarone
Antifungini
Ciclosporina
Claritromicina
Diltiazem
Eritromicina
FANS
• Inibitori delle
proteasi
• Losartan
• Nefazodone
• Verapamil
• Warfarin
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GESTIONE DELLE INTERAZIONI
• Sospendi la statina se farmaco interagente
è somministrato solo temporaneamente (ad
esempio per antifungino per onicomicosi)
• Usa a un agente non interagente con la
statina (ad esempio azitromicina invece che
claritromicina)
• Riduci la dose di statina o passa ad una
statina che non interagisce con CYP450 3A4
(ad esempio fluvastatina, pravastatina, o rosuvastatina
[che però possono interagire con CYP450 2C9)
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CONFRONTO TRA IPOLIPEMIZZANTI
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CONFRONTO TRA IPOLIPEMIZZANTI
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EZETIMIBE
L'ezetimibe è un nuovo
farmaco capace di inibire
selettivamente
l'assorbimento intestinale
del colesterolo assunto
con la dieta e quello biliare
presente a livello dell'orletto a spazzola
dell'intestino tenue, senza causare gli effetti
collaterali tipici delle resine leganti gli acidi biliari.
È possibile l'associazione e la somministrazione
contemporanea con le statine.*
*indicato da scheda tecnica per: ipercolesterolemia familiare omozigote; nei rimanenti casi in
aggiunta alla terapia in caso di inefficace controllo delle LDL con sola statina (ipercolesterolemia)
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EZETIMIBE
riduzione % attesa di C-LDL con i dosaggi delle statine oggi in commercio
-20
-25
-30
-35
-40
-45
-50
-55
-60
Simva 10 mg
Simva 20 mg
Simva 40 mg
Atorvastatina 10 mg
Atorvastatina 20 mg
Atorvastatina 40 mg
Rosuvastatina 10 mg
Rosuvastatina 20 mg
Rosuvastatina 40 mg
Simva + Eze 20 mg/10 mg*
Simva + Eze 40 mg/10 mg*
*In pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola
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APPROCCIO TERAPEUTICO
STANDARD
% Reduction in LDL Cholesterol
-6%
Statin starting dose*
1st
-6%
2nd
-6%
3rd
*Statin starting dose = e.g. Atorva 10 or Simva 20
0
10
20
30
40
50
60
Stein , Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.
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APPROCCIO TERAPEUTICO
STANDARD O CON EZETIMIBE
% Reduction in LDL Cholesterol
Statin starting dose*
0
1st
2nd 3rd
Statin starting dose*
+ Ezetimibe
10 mg
10
40
20
30
MULTIPLE-STEP
TITRATION
ONE-STEP
COADMINISTRATION
50
60
*Statin starting dose = e.g. Atorva 10 or Simva 20
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TAKE HOME MESSAGES
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TAKE HOME MESSAGES
• Le statine rappresentano il farmaco di prima
scelta per trattare i pazienti con rischio
cardiovascolare elevato e dislipidemia.
• Le statine differiscono sostanzialmente in
termini di potenza e, invece in minor misura, di
tollerabilità soggettiva.
• L’uso di altri farmaci ipolipemizzanti (PUFA,
ezetimibe, fibrati, resine) va individualizzato e
basato su un’attenta valutazione del rapporto
rischio-beneficio
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Grazie della Vostra attenzione
Per qualsiasi informazione:
[email protected]
Queste e altre slides pertinenti sono
disponibili sul sito web metcardio.org:
http://www.metcardio.org/slides.html
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RESERVE SLIDES
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RESINE
• Major actions
– Reduce LDL-C 15–30%
– Raise HDL-C 3–5%
– May increase TG
• Side effects
– GI distress/constipation
– Decreased absorption of other drugs
• Contraindications
– Dysbetalipoproteinemia
– Raised TG (especially >400 mg/dL)
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RESINE
Demonstrated Therapeutic Benefits
• Reduce major coronary events
• Reduce CHD mortality
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ACIDO NICOTINICO
• Major actions
– Lowers LDL-C 5–25%
– Lowers TG 20–50%
– Raises HDL-C 15–35%
• Side effects: flushing, hyperglycemia,
hyperuricemia, upper GI distress,
hepatotoxicity
• Contraindications: liver disease, severe
gout, peptic ulcer
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ACIDO NICOTINICO
Demonstrated Therapeutic Benefits
• Reduces major coronary events
• Possible reduction in total mortality
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FIBRATI
• Major actions
– Lower LDL-C 5–20% (with normal TG)
– May raise LDL-C (with high TG)
– Lower TG 20–50%
– Raise HDL-C 10–20%
• Side effects: dyspepsia, gallstones, myopathy
• Contraindications: Severe renal or hepatic
disease
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FIBRATI
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FIBRATI
Drug
Dose
Gemfibrozil
Fenofibrate
Clofibrate
600 mg BID
200 mg QD
1000 mg BID
.
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FIBRATI
Demonstrated Therapeutic Benefits
•
•
•
Reduce progression of coronary
lesions
Reduce major coronary events
No established reduction in
mortality
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ASSOCIAZIONE DI STATINE E FIBRATI
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FITOSTEROLI
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FITOSTEROLI
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