JOURNAL CLUB
Prospettive sul tumore della mammella:
nuove osservazioni, quali opportunità?
Fattori clinici e densità mammografica
Bonardi Simone
24 Maggio 2008
Azienda Istituti Ospitalieri di Cremona
Fattori di rischio
• Storia Familiare
• Mutazioni Germinali
• Dieta
• Fattori endocrini
e riproduttivi
• Patologia Benigna
• Densità Mammografica
Storia Familiare
Rischio Relativo
Parenti di 1° grado:
-
Diagnosi in pre menopausa
Malattia Bilaterale
Diagnosi in pre-menopausa e
malattia Bilaterale
Diagnosi in post menopausa
3.0
5.0
9.0
1.5
Parenti di 2° grado:
-
Diagnosi in pre menopausa
Diagnosi in post menopausa
1.2
NA
Pharoah PDP – Int J CAncer 1997; 17: 700-09
Mutazioni Germinali
Rischio Relativo
-
BRCA 1 – BRCA 2
60-80%
-
P53
30-40%
-
CHK2
2.2
Garber JE, J Clin Oncol 23:276-292, 2005
Meijers-Heijboer H, Nat Genet 31(1): 55-59, 2002
Dieta
Rischio Relativo
-
Alto contenuto in grassi
1.2
-
Obesità in post – menopausa
1.2
-
Obesità in pre – menopausa
0.8
-
Consumo di alcool
1.3
Hunter DJ, N Engl J Med 334: 356-61, 1996
Cold s, Eur J Cancer 34: 1163-1174, 1998
Fattori endocrini e riproduttivi
Rischio Relativo
-
Ovariectomia prima dei 40 aa
0.5
-
Menarca prima dei 16 aa
1.2
-
Menopausa dopo i 50 aa
1.2
-
Gravidanza
• Età 20 aa
• Nulliparità
1.0
1.9
Timoty J Key – The Lancet Oncology, 2:133-140; 2001
Fattori endocrini e riproduttivi
Rischio Relativo
-
Allattamento al seno
0.8
-
Contraccettivi orali
• Uso
• 1 - 4 aa dopo la sospensione
• 5 - 9 aa dopo la sospensione
• > 10 aa dopo la sospensione
1.2
1.16
1.07
1.0
-
Terapia ormonale sostitutiva
1.1-1.4
Chlebowski RT - JAMA. 2003 Jun 25;289(24):3243-53
Timoty J Key – The Lancet Oncology, 2:133-140; 2001
Patologia Benigna
Rischio Relativo
-
Iperplasia duttale o lobulare
1.5-2.0
-
Iperplasia duttale atipica
3.0-5.0
-
Iperplasia duttale atipica e
storia familiare
11.0
Dupont WD, Cancer 71: 1258-65, 1993
Densità Mammografica e Rischio BC
Densità Mammografica e Rischio BC
Densità Mammografica
Sistemi di classificazione





Leborgne 1953 (Uruguay)
Wolfe 1976
Boyd 1980
Tabar 1997
Bi Rads ACR 2000
Densità Mammografica
►
Classificazione di Wolfe
N1
Parenchima prevalentemente grasso
P1
Componente duttale <1/4 del volume
mammario
Componente duttale >1/4 del volume
mammario
Mammelle dense
P2
Dy
Wolfe JN - Am J Roentgenol 126:1130-1139, 1976
Densità Mammografica
Classificazione BIRADS
(Breast Imaging Reporting and Data Systems)
►
Type 1
Estremamente grasso
Type 2
Densità minima
Type 3
Densità eterogenea
Type 4
Estremamente denso
Harvey & Bovbjerg - Radiology 2004; 230:29–41
Type 1
Type 2
Type 3
Type 4
Densità Mammografica
►
Classificazione di Boyd
None
<10%
10-25%
25-50%
Classificazione
divisa in sei
categorie di densità data dai
radiologi e da una misurazione
computerizzata
50-75%
>75%
Boyd NF - J Natl Cancer Inst 1995
Quantitative assessment of breast density
with a computerized thresholding method
26.5%
Harvey, J. A. et al. Radiology 2004;230:29-41
Copyright ©Radiological Society of North America, 2004
Densità Mammografica e Rischio BC
Richard J Santen - Endocrine-Related Cancer 14 (2) 169-187, 2007
Relazione tra fattori clinici
e
densità mammografica
Età e Stato Menopausale
► L’associazione
tra densità mammografica e rischio di
carcinoma mammario sembra aumentare con l’età
► Correlazione fra densità mammografica e rischio di
BC maggiore nelle donne in postmenopausa (odds
ratio, 5.8; 95% CI: 3.0, 11.3) rispetto a quelle in
premenopausa (odds ratio, 3.8; 95% CI: 2.3, 6.2).
► Rischio maggiore nelle donne tra 50–59 aa
RR=7.1 (95% CI: 2.0, 25.5) rispetto alle donne con
età 40–49 RR= 6.1 (95% CI: 1.5, 24.2).
Byrne C - J Natl Cancer Inst 1995; 87:1622-1629
Boyd NF - J Natl Cancer Inst 1995; 87:670-675
Peso e Indice di Massa Corporea
► OR
(n.a.) per lo sviluppo di BC nelle donne
> 81 kg rispetto a quelle < 63 kg era 1.7 (95%
CI: 1.2, 2.6).
► OR aggiustato per la densità aumentava a 2.1
(95% CI: 1.3, 3.2).
► OR (n.a.) per le donne con mammelle
estremamente dense era 3.2 rispetto alle donne
con mammelle prevalentemente grasse.
► OR, aggiustato per Peso e BMI, aumenta a 4.5
(95% CI: 1.9, 10.6).
Lam PB - Cancer 2000; 89:369-375
Sala E - Br J Cancer 1999; 81:1257-1261
Parità
► L’aumento
della densità mammografica è associato
a nulliparità e ad età avanzata alla prima
gravidanza
► Donne nullipare con mammelle prevaletemente
grasse non risultavano a rischio rispetto a donne
con gravidanze.
► Donne nullipare con densità mammaria > 25%
erano 6.6 volte più a rischio (95% CI: 2.6, 16.5) di
sviluppare BC, mentre le donne che avevano avuto
gravidanze e con densità mammaria > 25%
avevano un rischio di 3.6 volte (95% CI: 1.7, 7.7).
Van Gils CH - Eur J Cancer Prev 2000; 9:105-111
Storia Familiare
► Donne
con mammelle dense e almeno un familiare
di I grado il rischio relativo di BC è 11.1
(95% CI: 1.5, 80.4) rispetto a quelle con < 10% di
densità
► Donne
con mammelle molto dense più facilmente
avevano un familiare di I grado con BC
Boyd NF - Natl Cancer Inst 1999; 91:1404-1408
Ziv E - J Natl Cancer Inst 2003; 95:556-558
Malattie Benigne
Nel Breast Cancer Detection Demonstration Project, si
è osservato un aumento del RR di carcinoma
mammario sia nel caso di donne con malattie benigne
non proliferative (relative risk, 5.8; 95% CI: 1.8, 18.6)
che in quelle proliferative (relative risk, 3.2; 95% CI:
1.6, 6.6) nelle donne con densità > 75% rispetto a
quelle con densità < 50%.
► L’Iperplasia atipica aveva un RR più alto nelle donne
con densità minore (relative risk, 4.1; 95% CI: 2.1,
8.0) rispetto a quelle con mammelle dense (relative
risk, 2.1; 95% CI: 0.6, 7.0).
►
Byrne C - Cancer Causes Control 2001; 12:103-110
Dieta, Alcool ed Esercizio Fisico
► Alcuni
studi hanno dimostrato che un’elevata
assunzione di grassi saturi è associata ad una
maggiore densità mammografica, mentre in altri è
associata a una densità minore
► Alti
introiti di vitamine C ed E sono associati ad
un’aumento della densità mammografica, mentre
l’elevata assunzione di vitamina A è associata con
una densità minore.
Brisson J - Am J Epidemiol 1989; 130:14-24
Knight JA - Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999; 8:123-128
Vachon CM - Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9:151-160
Dieta, Alcool ed Esercizio Fisico
► L’assunzione
di proteine della soia e isoflavonoidi
hanno mostrato un’associazione inversa con la
densità mammografica nelle donne Cinesi in
Singapore.
► L’incidenza di BC è minore nei paesi Asiatici
rispetto agli USA e all’Europa occidentale e si
ipotizza che le differenze dietetiche, incluse
l’introito di soia, possano contribuire ad abbassare
il rischio.
Jakes RW - Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11:608-613
Parkin - IARC Sci Publ 1992; 120:45-173
Dieta, Alcool ed Esercizio Fisico
► L’elevato
consumo di alcool è associato ad un
aumento della densità mammaria.
► Per
quanto riguarda l’esercizio fisico e la densità
mammografica in uno studio non si è trovata
alcuna relazione, mentre in un altro studio si è
trovata una debole relazione inversa tra l’esercizio
fisico moderato e la densità mammografica.
Vachon CM - Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9:151-160
Gram IT - Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999; 8:117-122
Terapia Ormonale Sostitutiva
► HRT
rallenta la normale involuzione della
mammella e causa un aumento della
densità mammografica nel 17%–73% delle
donne.
► L’aumento della densità è principalmente
diffusa, ma può essere anche focale o
multifocale.
Stomper PC - Radiology 1990; 174:487- 490
McNicholas MM - AJR Am J Roentgenol 1994; 163:311-315
Laya MB - Radiology 1995; 196:433-437
Rutter CM - JAMA 2001; 285:171-176
Aumento della densità con HRT
Harvey, J. A. et al. Radiology 2004;230:29-41
Copyright ©Radiological Society of North America, 2004
Terapia Ormonale Sostitutiva
►I
cambiamenti mammografici variano con differenti
regimi di HRT.
► Gli Estrogeni combinati con progestinici aumentano
la densità in maniera maggiore rispetto ai soli
estrogeni.
► L’aumento della densità è più comunemente
osservata nel caso di HRT combinata con uso
continuo, rispetto ad una terapia ciclica in cui il
progesterone è utilizzato parzialmente durante il
mese.
Berkowitz JE - Radiology 1990; 174:199-201
Greendale GA - Ann Intern Med 1999; 130:262-269
Terapia Ormonale Sostitutiva
I maggiori cambiamenti nella densità avvengono
durante il 1°anno di utilizzo.
► Il parenchima mammario risponde rapidamente alla
manipolazione ormonale, con una diminuzione della
densità riscontrabile dopo solo 2 settimane dalla
sospensione della HRT.
► Donne che interrompono l’HRT per 3 settimane prima
della mammografia annuale, non hanno nessun
cambiamento nella densità rispetto al basale, mentre
in quelle che continuano l’HRT si osserva un aumento
della densità.
►
Greendale GA - Ann Intern Med 1999; 130:262-269
Harvey JA - J Natl Cancer Inst 1997; 89:1623-1625
Colacurci N - Fertil Steril 2001; 76:451-455
Mammograms obtained in a 65-year-old woman
taking 1 mg estradiol daily
Harvey, J. A. et al. Radiology 2004;230:29-41
Copyright ©Radiological Society of North America, 2004
SERM
(Selective Estrogen Receptor Modulators)
►I
SERM diminuiscono la densità mammografica
probabilmente
grazie
al
loro
effetto
antiestrogenico sulla mammella.
► In uno studio di prevenzione, nel 44% delle donne
che assumevano tamoxifene si è osservata una
riduzione della densità mammaria rispetto al 15%
delle donne assegnate al placebo.
► Nello studio MORE, il raloxifene ha dimostrato di
ridurre in maniera significativa la densità
mammografica rispetto al placebo e agli estrogeni.
Brisson J - Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9:911- 915
Freedman M - J Natl Cancer Inst 2001; 93:51-56
SERM e  Densità Mammografica
Harvey, J. A. et al. Radiology 2004;230:29-41
Copyright ©Radiological Society of North America, 2004
Inibitori Aromatasi e FANS
► Studio
retrospettivo di coorte in 28 donne che
ricevevano HRT + Letrozolo 2.5 mg 3 volte/w e 28
donne in terapia con HT: si è osservata riduzione
della densità mammaria nel gruppo HRT+Let.
► Uso dei FANS in 29.284 donne in post menopausa
in un programma di screening: nessuna
associazione tra l’uso di FANS e riduzione della
densità mammografica
Mousa NA – Menopause 2008, May 13
Terry MB – Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 17(5): 1088-9; 2008
Conclusioni
► Creare
e validare modelli di calcolo del
rischio che includano anche la Densità
Mammografica
► Utilizzare
la Densità Mammografica nei
criteri di ingresso dei Trials di Prevenzione
► Utilizzare
la Densità Mammografica come
marcatore surrogato di rischio e di efficacia
nei Trials di Prevenzione