CSS Istiocitosi
Giornate AIEOP Verona 2006
Aggiornamento studi: LCH-3
• Studio in corso
• Arruolamento regolare su scala internazionale
per i casi MS
• Mancata segnalazione dei casi meno gravi !
• Mancata randomizzazione MS low risk
• Mancata registrazione MFB
• Studio aperto ancora per almeno un anno
Aggiornamento studi:
HLH-2004
• Arruolamento regolare
• Buona compliance alla terapia modificata con
anticipo della ciclosporina
COGNOME
CENTRO
DIAFIN
DATA_DIA
P
I-GE
FHL 2
03/03/2005
G
I-BA
HLH NON-2
10/02/2005
D
I-BA
LEISHMANIA
11/05/2005
S
I-GE
HLH
20/05/2005
R
I-BO
HLH NON-2,3,5
03/06/2005
C
I-PA
HLH
01/06/2005
X
I-BA
METABOLICA
24/06/2005
G
SPAGNA
HLH
27/04/2005
F
I-PD
HLH NON-2
18/07/2005
H
I-BO
IPL?
04/07/2005
S
I-NA PAUS
HLH NON-2
02/08/2005
P
I-GE
HLH NON-2,3
11/08/2005
P
I-NA PAUS
FHL NON 2,3,5
20/12/2005
M
I-SS
FHL
15/12/2005
S
I-PD
FHL 2
15/01/2006
S
I-CA
FHL 3
17/11/2005
P
SP-BARCELL
HLH NON-2
21/09/2005
Z
I-FI
HLH
21/12/2005
D
I-SGR
HLH NON-2
30/12/2005
N
I-RM EMATO
LES
04/10/2005
Aggiornamento studi: LCH-A1
• Arruolamento ancora scarso
• Informazione certamente insufficiente
• Collaborazioni con gli ematologi, ortopedici,
endocrinologi
• Convegni in Francia ed Inghilterra
• Sito web AIRI
LCH - I
Survival by response at week 6 (n=143)
probability of survival
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
years from response evaluation
Responder
n=71/76, p=0.91 ± 0.04
Intermediate
n=33/42, p=0.77 ± 0.07
Nonresponder n=10/25, p=0.34 ± 0.10
log rank-test p<0.001
Review of the outcome of patients with
poor response to therapy
Refs
Study
Drugs received in the
first 6 weeks
Criteria for
definition of
failure
No.of
resistant
patients
Survival
rate %
(3;7)
DAL HX83
Vinblastine, VP16
and corticosteroid
AD Worse
9
11%
(7)
DAL HX 90
Vinblastine, VP16
and corticosteroid
AD Worse
(1)
LCH I
Vinblastine or VP16
and corticosteroid
AD Worse
25
40%
(5)
French
survey
Mainly vinblastine
and corticosteroid
Progressive
of disease
13
0%
European Journal of Cancer 2005; 41 (17): 2592-4
Getting there? Salvage therapy for refractory Langerhans
cell histiocytosis in children
Sheila Weitzman and Jon Pritchard
LCH-S-2005
An International Phase II Study evaluating the
combination of
Cladribine (2 CdA) + Cytarabine
in refractory Multisystem Langerhans Cell
Histiocytosis (LCH)
Chairman: J.Donadieu, Paris
Histiocyte Society
LCH-S-2005 Study Committee
Name
City, Country
M Arico
Palermo, Italy
R Arceci
Baltimore, USA
F Bernard
Montpellier, France
J Braier
Buenos Aires, Argentina
J Donadieu –Chair
Paris, France
M Egeler
Leiden, Netherlands
N Grois
Vienna, Austria
J-I Henter
Stockholm, Scandinavia
K Mc Clain
Houston, Texas
M Minkov
Vienna, Austria
J Pritchard
Edinburgh, UK
C Rodriguez – Galindo
Memphis, USA
K Stine
Little Rock, USA
Takamato
Kyoto, Japan
S Van Gool
Leuven, Belgium
S Weitzman
Toronto, Canada
K Windebank
Newcastle, UK
J Whitlock
Nashville, USA
LCH-S-2005
Drug Safety Monitoring Board
• David Webb, UK
• Stephan Ladisch USA
• Maria Grazia Valsecchi, Italia
LCH-S-2005:INCLUSION CRITERIA
• Biopsy-proven definitive diagnosis of LCH
• Risk organ involvement
• Failure of initial therapy defined by disease
progression in one or more risk organs
(excluding isolated lung involvement), after
at least 6 weekly doses of vinblastine and
28 days of corticosteroid (prednisone)
Combination chemotherapy:
Initial 2 courses
• Cytosine–Arabinoside (Ara-C)
500 mg/m2 i.v. (2 hours) q12 hours x 10
doses
• 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA)
9 mg/m2 i.v. (2 hours) daily x 5
Course 1
2 CDA: 9 mg/m² IV
over 2 hours
Ara-C 500 mg/m² q12
hours
Days
**
1
*
*
*
*
**
**
**
**
2
3
4
*
5 6 7 8 9
1
0
1
1
1
2
1
3
1
4
LCH-S-2005: Flow-chart
Non active disease
AD better
AD Intermediate
2 -Cda 9 mg/m²
Ara-C
course 1
2 -Cda 9mg/m²
Ara-C
course 2
Duration 28 days
Duration 28 days
Evaluation
1
Maintenance
Therapy
2 -Cda 9 mg/m²
Ara-C
course 3
Duration 28 days
W orse
HSCT
Non active disease
2 -Cda 5 mg/m²
2 -Cda 5 mg/m²
5 days
5 days
Duration 21 days
Duration 21 days
Maintenance
Therapy
Evaluation
2
AD better
AD Intermediate
AD W orse
Please
Contact
Coordinator
LCH-S-2005: Major endpoint:
• Response rate after two courses of
therapy, evaluated at 9-10 weeks from
the initiation of the first course therapy.
• The response is considered as
favorable if the status of the patient is
Active Disease Better or Non Active
Disease.
LCH-S-2005: Flow-chart
Non active disease
AD better
AD Intermediate
2 -Cda 9 mg/m²
Ara-C
course 1
2 -Cda 9mg/m²
Ara-C
course 2
Duration 28 days
Duration 28 days
Evaluation
1
Maintenance
Therapy
2 -Cda 9 mg/m²
Ara-C
course 3
Duration 28 days
W orse
HSCT
Non active disease
2 -Cda 5 mg/m²
2 -Cda 5 mg/m²
5 days
5 days
Duration 21 days
Duration 21 days
Maintenance
Therapy
Evaluation
2
AD better
AD Intermediate
AD W orse
Please
Contact
Coordinator
Maintenance therapy
Duration 21 days
Duration 21 days
2 -Cda 5 mg/m²
2 -Cda 5 mg/m²
3 days
3 days
Duration 6 months
VLB and 5 days steroid every 2 two weeks: 12 courses
AND
6 MP daily + MTX per os once a week
Duration 1 year
6 MP daily + MTX per os once a week
LCH-S-2005:
Supportive care guidelines
• The clinical condition of patients eligible for this study is
usually extremely poor.
• The team who is going to administer this protocol should
be experienced in the management of patients receiving
very intensive chemotherapy protocols, such as those
given in AML therapy.
• Therapies such as parenteral nutritional support,
antibiotic and antifungal therapy, prophylactic therapy for
aspergillosis and pneumocystis pneumoniae,
immunoglobulin infusion, transfusion support including
albumin infusion, are usually a vital necessity necessary
in this subset of patients.
CSS AIEOP Istiocitosi
Agenda
• Registrazione pazienti modello 1.01
Giornate di Cattolica 2005
Studio epidemiologico LCH:
background
• Casistica 1.01 : 617 casi registrati
• Casistica storica: quanti sono quelli non
registrati 1.01?
• 648 casi nel dbase storico LCH-Italia
Giornate di Cattolica 2005
Proposta di creazione del Registro
LCH web-based in collaborazione
con CO-FONOP / CINECA
• Input di TUTTI i casi noti a memoria dei centri
• Raccolta di:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
dati anagrafici
data diagnosi
organi-tessuti coinvolti
terapie eseguite
data prima riattivazione
diabete insipido
encefalopatia
colangite sclerosante
trapianti d’organo (fegato, polmone)
neoplasie
Giornate di Cattolica 2005
Federica Ronchetti, Roberto Rondelli, Andrea Pession:
Grazie !!
Studio epidemiologico LCH
• Studi di popolazione realizzati in USA e
Francia
• Denominatore importante per studi
epidemiologici e delle sequele
Giornate di Cattolica 2005
Studio epidemiologico LCH:
proposte di studio
• Incidenza diabete insipido a lungo termine
(M.Maghnie - I.G.G. Genova)
• Storia naturale della colangite sclerosante e
trapianto di fegato (B.Gridelli, M.Spada –
I.S.M.E.T.T. Palermo)
• Storia naturale della malattia polmonare e
trapianto di polmone (E.De Juli – MI Niguarda;
P.Vitulo, B. Gridelli – I.S.M.E.T.T. Palermo)
• Neoplasie
Progetto LCH Citochine
• Pavia:
– Genetica Medica: C.Danesino, P.De Filippi
– Laboratorio di Immunogenetica: D.Ferrarese,
M.C.Cuccia
– Laboratorio HLA, Immunoematologia:
M.Martinetti, C.Badulli, A. De Silvestri
• Palermo
• AIEOP CSS Istiocitoasi
Polimorfismi dei geni di alcune citochine
sono significativamente correlati con il
rischio di sviluppare LCH
Studio genetico della HLH:
organizzazione attuale
• Centralizzazione dei campioni a Palermo
con corriere TNT Traco 10 porto
assegnato
• Screening citofluorimetrico della
espressione di PRF
• Analisi attività NK e LAK
• Analisi di mutazione PRF (FHL-2)
• Analisi di mutazione Munc13-4 (FHL-3)
• Analisi mutazione sintaxina (FHL-4)
Studio genetico
della HLH:
19 casi studiati
nel 2005
CENTRO
DIAFIN
DATA- DIA
I-GE
FHL 2
03/03/2005
I-BA
HLH NON-2
10/02/2005
I-BA
LEISHMANIA
11/05/2005
I-GE
HLH
20/05/2005
I-BO
HLH NON-2,3,5
03/06/2005
I-PA
HLH
01/06/2005
I-BA
METABOLICA
24/06/2005
SPAGNA
HLH
27/04/2005
I-PD
HLH NON-2
18/07/2005
I-BO
IPL?
04/07/2005
I-NA PAUS
HLH NON-2
02/08/2005
I-GE
HLH NON-2,3
11/08/2005
I-NA PAUS
FHL NON 2,3,5
20/12/2005
I-SS
FHL
15/12/2005
I-PD
FHL 2
15/01/2006
I-CA
FHL 3
17/11/2005
SP-BARCELL
HLH NON-2
21/09/2005
I-FI
HLH
21/12/2005
I-SGR
HLH NON-2
30/12/2005
I-RM EMATO
LES
04/10/2005
NOVEL MUNC13-4 MUTATIONS IN CHILDREN
AND YOUNG ADULT PATIENTS WITH
HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS
Alessandra Santoro, Sonia Cannella, Giovanna Bossi, Federico Gallo,
Antonino Trizzino, Daniela Pende, Francesco Dieli, Giuseppa Bruno,
Concetta Micalizzi, Carmela De Fusco, Cesare Danesino, Lorenzo Moretta,
Luigi D. Notarangelo, Gillian Griffiths, Maurizio Aricò
and the AIEOP Histiocytosis group
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Divisione di Ematologia I, A.O. V. Cervello, Palermo
Onco Ematologia Pediatrica, Ospedale dei Bambini ”G. Di Cristina”, Palermo
Sir William Dunn School of Pathology, Oxford;
Istituto Scientifico per la Ricerca sul Cancro, Genova
Patologia Generale, Università di Palermo
Onco Ematologia Pediatrica, I.G.Gaslini, Genova
Onco Ematologia Pediatrica, Ospedale Pausilipon, Napoli
Genetica Medica, Università di Pavia and IRCCS S.Matteo, Pavia, Italy
DIMES, University of Genova, Genova;
Centro di Eccellenza per la Ricerca Biomedica, University of Genova, Genova;
Department of Pediatrics and Angelo Nocivelli Institute for Molecular Medicine, University of
Brescia, Spedali Civili, Brescia, Italy
• Munc13-4 mutations account for 50% of
cases of FHL-non2.
• Since these patients may develop the
disease during adolescence or even later
on, not only pediatric but also adult
hematologists should include FHL-2 and 3
in the differential diagnosis of young adults
with fever, cytopenia, splenomegaly and
hypercytokinemia.
A single amino acid change, A91V, lead to
conformational changes which can impair processing to
the active form of perforin
wt
A91V
+WT
A91V
+stop
Immature
Mature, active
Trambas C, Gallo F, Pende D, Marcenaro S, Moretta L, De Fusco C, Notarangelo LD,
Aricò M, and Griffiths GM. Blood, in press.
Agenda
• Registrazione modello 1.01
• Presentazione protocollo adulti LCH-A1
• Presentazione del nuovo protocollo HLH2004
• Aggiornamento sulla genetica della HLH
• Progetti di ricerca in corsoVarie ed
eventuali
Mannose-binding lectin
genotypes in LCH
P.De Filippi, C.Danesino, C.Klersy, E.De Juli,
A.Brach Del Prever, S.Varotto, H.Carstensen,
H.O. Madsen, P.Garred, M. Aricò
•
•
•
•
•
•
•
Genetica Medica, Università di Pavia
Biometria epidemiologia clinica, S.Matteo, Pavia
Pneumologia, Ospedale Niguarda, Milano
Clinica Pediatrica, OIRM, Torino
Onco Ematologia Pediatrica, Padova
Department of Pediatrics, Copenhagen
Oncoematologia Pediatrica, Ospedale dei Bambini “G. Di Cristina”,
Palermo
Progetto LCH Microarray
Screening di un chip multigenico in LCH di
vario tipo
• Padova: T. Te Kronnie, G. Basso
• Palermo: M.Aricò
• AIEOP CSS Istiocitosi
Finanziato da: AIRI, Grant Regione Veneto
Progetto LCH-MGC
Studio del ruolo delle cellule dendritiche e delle
cellule giganti multinucleate nella LCH
•
•
•
•
Lione: Christine Delprat Servet
Karolinska, Stoccolma: J-I. Henter
Palermo: S.Cannella, A.Trizzino, M.Aricò
AIEOP CSS Istiocitosi
Finanziato da: Histiocytosis Association of America (HAA)
Network “Istiocitosi e
dintorni”
Partecipanti: Centri CSS AIEOP-Istiocitosi
Collaborazioni principali:
Genova CBA/Gaslini :
D.Pende, L.Moretta
Palermo Patologia Generale :
V.Sferlazzo, F.Dieli
Brescia Cl.Pediatrica :
G.Savoldi, L.D.Notarangelo
Lione :
Christine Delprat Servet
Padova:
A.Rosolen, T.te Kronnie, G.Basso
Oxford:
C.Trambas, G.Bossi, F.Gallo,G.M.Griffiths
Ospedale dei Bambini “G. Di Cristina”, Palermo
U.O. Oncoematologia Pediatrica
A.Santoro, S.Cannella, G. Bruno, A.Trizzino