UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PALERMO
FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA
CATTEDRA DI MEDICINA INTERNA
Terapia nel paziente anziano
osteoporotico polifratturato:
considerazioni su un caso clinico.
Review delle opzioni terapeutiche
Tesi di Laurea di:
Saverio Liuzza
ANNO ACCADEMICO 2006 – 2007
Relatore:
--------
Definizione attuale di Osteoporosi
L’osteoporosi è un disordine scheletrico caratterizzato da
compromissione della resistenza ossea che predispone
l’individuo ad un aumentato rischio di frattura. La
resistenza ossea riflette principalmente l’integrazione di
densità ossea e qualità ossea.
Osso normale
Osteoporosi
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis JAMA 285:785-95; 2001
Resistenza
Ossea
BONE
QUALITY
+
BONE
DENSITY
BMD=g/cm2
1.
2.
3.
4.
Turnover
Architettura
Grado di mineralizzazione
Accumulo di microdanni
Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285:785-95; 2001
OSTEOPOROSI MASCHILE
 La prevalenza generale varia dal 2,4% degli uomini
di 50 anni fino al 20% degli uomini di 85 anni di
età (1).
 Oggi, in Italia, si stima che circa 1 milione di
uomini siano affetti da osteoporosi (2).
 Un maschio su 8, superata la soglia dei 50 anni, va
incontro a una frattura osteoporotica.
La prevalenza negli ultracinquantenni è stimata
intorno al 7% nella razza bianca, al 5% nella razza
nera e al 3% negli ispano-americani (3).
1) Kanis, J.A., et al., Risk of hip fracture according to the World Health Organization criteria for osteopenia and osteoporosis. Bone,
2000. 27(5): p. 585-90.
2)SIOMMMS, Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell’osteoporosi -SINOSSI, E.I. srl, Editor. 2006
3)Diamond, T.H., Pharmacotherapy of osteoporosis in men. Expert Opin Pharmacother, 2005. 6(1): p. 45-58.
FRATTURA DI FEMORE NELL’ OSTEOPOROSI
 Tra le fratture osteoporotiche è la più frequente incidendo
più delle altre in termini di morbilità, mortalità e costi
sociali. In tutto il mondo, è stato stimato che nel 1990 si siano
verificati 1,66 milioni di fratture del femore: circa 463000
uomini (1).
 Nelle popolazioni occidentali l’incidenza di frattura di
femore aumenta esponenzialmente con l’età, con tassi del 4
per 100000 persone-anno negli uomini di età inferiore ai 35
anni, fino a 1909 per 100000 persone-anno negli uomini di età
≥ agli 85 anni (2) .
 Circa il 30 % delle fratture da osteoporosi e il 30% di quelle
femorali colpiscono i soggetti di sesso maschile (1).
1)Meier, C., et al., Bone resorption and osteoporotic fractures in elderly men: the dubbo osteoporosis epidemiology study. J Bone Miner Res, 2005. 20(4): p. 579-87.
2)Cooper, C., Epidemiology of osteoporosis. Osteoporos Int, 1999. 9 Suppl 2: p. S2-8.
FRATTURA DI FEMORE IN ITALIA
In Italia nel 2002 sono stati eseguiti oltre 120.000 interventi
chirurgici all’anca; di questi, più di 72000 sono stati causati
da fratture del femore correlate a osteoporosi.
Tra il 1999 e il 2002 il numero d’interventi per frattura del
femore è aumentato del 7.1%, in linea con l’aumentata
prevalenza dell’osteoporosi.
Iolascon, G., et al., Hip fracture in Italy: analysis of DRG data. Aging Clin Exp Res, 2007. 19(3 Suppl): p. 2-4.
I costi sociali della frattura di femore
In Italia almeno 18000 persone diventano disabili in
seguito ad una frattura di femore e i costi diretti
derivanti da fratture di femore ammontano a circa 1
milione di euro per anno.
Entro 12 mesi dalla frattura del femore:
• il 15%-25% dei pazienti muore (1)
• Solo il 30-40% recupera l’autonomia comparabile
a quella del periodo pre-frattura (2)
• Il 20% non recupera la capacità di deambulare e
ha bisogno di assistenza domiciliare (2)
1 ) Italian Senate Health Commission (eds) (2002) Official Report of the Survey on Osteoporosis. Italian Senate, Rome.
Meyer, H.E., et al., Factors associated with mortality after hip fracture. Osteoporos Int, 2000. 11(3): p. 228 - 32.
Boonen, S., et al., Functional outcome and quality of life following hip fracture in elderly women: a prospective controlled study. Osteoporos Int, 2004. 15(2): p. 87-94.
2) Hagsten B et al (2006) Health - related quality of life and selfre p o rted ability concerning A D L and IADL after hip fracture: a randomized trial. Acta Orthop 77(1): 114–119, Feb.
Di Monaco M et al (2006) Muscle mass and functional recovery in women with hip fracture. Am J Phys Med Rehabil 85(3): 209–215, Mar.
Zimmermann S et al (2006) The lower extremity gain scale: a performance-based measure to assess recovery after hip fracture. Arch Phys Med Rehabil 87(3): 430–436, Mar.
Latham NK (2006) Pattern of functional change during rehabilitation of patients with hip fracture. Arch Phys Med Rehabil 87 (1):111–116, Jan.
SECONDA FRATTURA NEL PAZIENTE OSTEOPOROTICO
Un paziente su 20 (5.08%) andrà incontro a una seconda
frattura entro il primo anno successivo alla prima frattura,
mentre 1 su 12 (8.11%) entro 2 anni dalla prima frattura
Lönnroos E, Kautiainen H, Karppi P, Hartikainen S, Kiviranta I, Sulkava R. Incidence of second hip fractures. A population-based study. Osteoporos Int (2007) 18: 1279–1285.
Nella pratica clinica quotidiana è sottovalutata
l’importanza della prevenzione secondaria della
frattura di femore nel paziente osteoporotico:
solo il 5% di 170 pazienti ricoverati al New York Hospital (1),
il 9.7% di 311 pazienti ricoverati al Canadian Hospital (2),
il 25% di 118 pazienti ricoverati al Colorado Hospital (3)
per fratture di femore, venivano dimessi con una prescrizione
terapeutica per osteoporosi.
1) Kamel HK, Hussain MS, Tariq S, Perry HM, Morley JE. Failure to diagnose and treat osteoporosis in elderly patients hospitalized with hip fracture. Am J Med 2000; 109:326-8
2) Juby AG, De Geus-Wenceslau CM. Evaluation of osteoporosis treatment in seniors after hip fracture . Osteoporos Int 2002; 13: 205–10.
3) Follin SL, Black JN, McDermott MT. Lack of diagnosis and treatment of osteoporosis in men and women after hip fracture. Pharmacotherapy 2003; 23: 190–8.
Uomo di 81 anni, pensionato ex autista di bus.
Affetto da scompenso cardiaco (classe II-III NYHA),
esiti di cardiopatia ischemica, fibrillazione atriale
parossistica, vasculopatia aterosclerotica
generalizzata.
CASO
CLINICO
Nel dicembre 1998 ictus cerebrale ischemico con
emiparesi destra ed afasia, turbe dell’equilibrio con
sbandamento prevalente a destra e turbe della
memoria.
Ha praticato terapia riabilitativa con recupero
dell’attività funzionale motoria da cui è residuata
una ipostenia destra sfumata.
All’anamnesi patologica remota non si
evidenziano fattori di rischio eccetto la
prolungata immobilità a letto conseguente
all’evento cerebrovascolare ischemico.
Anamnesi farmacologica: 1) Seleparina 0.4
2) Antipertensivi
3) Nitroderivati
4) Inibitore di Pompa
• All’età di 81 anni, frattura mediale collo femore destro,
spontanea (1)
• Sottoposto ad impianto di endoprotesi (2)
• Nel post operatorio ha praticato FKT
• Ausili per la deambulazione. Non ha praticato terapia
medica
• All’età di 83 anni frattura collo femore sinistro, spontanea (3)
• Sottoposto ad impianto di endoprotesi (4)
• Nel post operatorio FKT
• Recupero parziale funzionalità articolare con residua
limitazione dei movimenti di intra ed extrarotazione ed
abduzione anca sinistra
• All’età di 85 anni: complicanza settica, rimozione
dell’artroprotesi anca sinistra (5)
1°-2° Intervento: nessuna terapia
Alla rimozione delle protesi: terapia con
Bifosfonati, Calcio e Vit. D
(sospesa 6 mesi dopo)
L’ortopedico oggi:
“Nessun margine di terapia chirurgica
(per le condizioni cliniche attuali: alto
rischio operatorio)”
Al Medico per competenza
N.B.: 1° Frattura all’età di 81 anni
2° Frattura all’età di 83 anni
E se un trattamento fosse stato iniziato
dopo la prima frattura?
 La terapia sistemica con bifosfonati può migliorare la
fissazione delle viti rivestite d’idrossiapatite usate nelle
protesi (1) .
 Studi su cavie dimostrano l’efficacia del trattamento con
teriparatide sulla formazione del callo osseo (2).
 Il trattamento con teriparatide sembra essere utile
nell’incrementare l’adesione osso-protesi e la resistenza
dell’interfaccia osso-cemento riducendo il rischio di
complicanze (2).
1) Moroni et al. J Bone Joint Surg Am. 2005; 87 Suppl 2: 42-51.
2) Iolascon G, Gimigliano F, Resmini G. Teriparatide and orthopedic surgery, Aging Clin Exp Res 2007; 19 Suppl 4: 22-5.
Cosa fare oggi?
Interviene l’Internista
Terapia Fisica
Norme comportamentali
Terapia Medica
Terapia dell’osteoporosi maschile
•I farmaci registrati per il trattamento dell’OP
maschile sono alendronato, risedronato e di recente
clodronato, associati ad un adeguato apporto di calcio
e vitamina D.
•Tra i farmaci ad azione anabolica il teriparatide
presenta l’indicazione per l’osteoporosi maschile.
•Da valutare il ruolo del ranelato di stronzio
nell’uomo e di altri farmaci in fase di studio.
Calcio, Vitamina D e Attività Fisica
Prima di avviare la terapia con i farmaci sopraindicati,
in tutte le indicazioni è raccomandato un adeguato
apporto di calcio e vitamina D, ricorrendo, ove dieta
ed esposizione al sole siano inadeguati, a supplementi
con sali di calcio e vitamina D3.
La prevenzione delle fratture osteoporotiche deve
anche prevedere un adeguato esercizio fisico, la
sospensione del fumo e la eliminazione di
condizioni ambientali ed individuali favorenti i
traumi.
Programmi Terapeutici:
1. Riprendere Bifosfonati (?)
2. PTH (?)
3.Ranelato di Stronzio (?)
I BIFOSFONATI

Inibiscono il riassorbimento osseo da parte degli
osteoclasti
I bifosfonati riducono in maniera dose
dipendente il turn over osseo con incrementi
proporzionali della densità ossea.
L’alendronato ad esempio aumenta la densità
ossea vertebrale in 3 anni del 10% e riduce il
rischio di fratture vertebrali e non.

Ringe JD, Faber H, Dorst A. Alendronate treatment of established primary osteoporosis in men: results of a 2-year prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5252-5255.

Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, et al. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000;343:604-610.
NH2
O
CLODRONATO
OH
(CH2 ) 3
OH
P
C
P
OH
OH
OH
O
ALENDRONATO
RISEDRONATO
NH2
O
OH
(CH2 ) 5
OH
P
C
P
OH
OH
OH
O
Neridronato
NERIDRONATO
O
P
HO
OH
OH
H2 N
IBANDRONATO
OH
P
OH
O
PAMIDRONATO
ZOLEDRONATO
I BIFOSFONATI

In Italia, le indicazioni ufficialmente registrate per l’impiego clinico dei principali
BF sono le seguenti:
Prima generazione
Clodronato IM/EV
Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primitivo. Osteoporosi
post-menopausale.
Etidronato OS
Morbo di Paget
Seconda generazione Amino Bisfosfonati
Alendronato OS
Osteoporosi post-menopausale. Osteoporosi maschile. Osteoporosi indotta da
glucocorticoidi.
Neridronato EV/IM
Osteogenesi Imperfetta. Morbo di Paget
Pamidronato EV
Metastasi ossee. Mieloma multiplo. Ipercalcemia provocata da Osteolisi
neoplastica.
Ibandronato OS
Prevenzione di eventi scheletrici in pazienti affette da tumore della mammella e
metastasi ossee. Osteoporosi post-menopausale. Fratture vertebrali.
Risedronato OS
Osteoporosi post-menopausale manifesta. Osteoporosi indotta da glucocorticoidi.
Zoledronato EV
Ipercalcemia neoplastica
FARMACI ANABOLIZZANTI
O NEOFORMATIVI
TERIPARATIDE
PTH 1-84 rp
PTH simili
Il PTH e PTH simili vanno riservati a pazienti con una
osteoporosi severa e ad altissimo rischio di nuove fratture da
fragilità.
La nota prevede che un paziente può essere in nota 79 per
teriparatide se ha una delle seguenti condizioni:
(a) 3 fratture vertebrali severe;
(b) 2 fratture severe e storia di una frattura femorale;
(c) 2 fratture vertebrali moderate-severe se una delle due fratture è
insorta in corso di terapia con altri farmaci della Nota 79;
1 frattura moderata-severa e storia di frattura di femore se una
delle due fratture è insorta in corso di terapia con altri farmaci
della Nota 79.
Particolari avvertenze
NOTA AIFA 79
Il PTH stimola la neoformazione di osso
soprattutto a livello della colonna (rapido
aumento dei marcatori di neoformazione
ossea). Il trattamento cronico provoca nei
ratti la comparsa di osteosarcomi. Ciò
giustifica sia la limitata durata dei trattamenti
sia la necessità di limitare la prescrivibilità a
centri specialistici particolarmente qualificati.
Teriparatide



In un ampio studio caso-controllo, randomizzato, realizzato su 437
uomini con osteoporosi Orwoll et al. hanno dimostrato che la
somministrazione per via sottocutanea di 20 o 40 mcg al giorno di
teriparatide, dopo un periodo mediano di 11 mesi, determina un
incremento della densità minerale ossea a livello del collo femorale
rispettivamente dell’1,5% e 3% con teriparatide contro l’aumento
del 0,3% con placebo (1).
Conclusioni: il teriparatide somministrato per via sottocutanea una
volta al giorno, aumenta la BMD negli uomini osteoporotici
Dopo un periodo di follow up di 30 mesi nei pazienti sottoposti a
trattamento con teriparatide (20 μg e 40 μg), si aveva una riduzione
del rischio di fratture vertebrali del 51% (2).

1) Orwoll ES, Scheele WH, Paul S, Adami S, Syversen U, Diez-Perez A, et al. The effect of teriparatide (human parathyroid hormone (1-34)) therapy on bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003; 18:
9-17.

2) Kaufman JM, Orwoll E, Goemaere S, San Martin J, Hossain A, Dalsky GP, et al. Teriparatide effects on vertebral fractures and bone mineral density in men with osteoporosis: treatment and discontinuation of therapy.
Osteoporosis Int 2005; 16(5): 510-6.
Terapia Combinata
I non univoci dati in letteratura, fanno
ritenere che la contemporanea
somministrazione di alendronato e
paratormone non sia più vantaggiosa
della somministrazione isolata dei due
farmaci.

Black DM, Geenspan SL, Ensrud KE et al (2003) The effects of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 349: 1207-1215.

Cosman F, Nieves J, Zion M, Woelfert L, Luckey M, Lindsay R. Daily and cyclic parathyroid hormone in women receiving alendroante. N Eng J Med 2005; 353: 566-75.

McClung M et al (2003) Differential effects of teriparatide and alendronate on markers of bone remodelling and areal and volumetric bone density in women with osteoporosis. J Bone Miner Res 18: S2-S40.

MaYLet al (2003) New bone formation with teriparatide (human parathyroid hormone 1-34) is not retarded bylong-term treatment with alendronate, estrogen, or raloxifene in ovariectomized rats. Endocrinology 144: 2008-2015.
Terapia sequenziale
Il razionale per la terapia dell’osteoporosi potrebbe prevedere
l’uso dapprima di un farmaco antiriassorbitivo con lo scopo di
bloccare il riassorbimento osseo. In seconda battuta si potrebbe
introdurre il teriparatide, con lo scopo di ricostruire l’osso, ma
non vi è convergenza di opinione tra i diversi autori, anche in
considerazione degli elevati costi del PTH.
Tra le possibili prospettive future potremmo considerare la
possibilità di eseguire in pazienti selezionati cicli alternati di terapia con
PTH in soggetti che effettuano una terapia con alendronato in maniera
continuativa nel tempo, ma sono necessari ulteriori studi sull’efficacia
antifrattura di tale tipo di trattamento.
•
Cosman F, Nieves J, Zion M, Woelfert L, Luckey M, Lindsay R. Daily and cyclic parathyroid hormone in women receiving alendroante. N Eng J Med 2005; 353: 566-75.
•
Finkelstein JS, Leder BZ, Burnett SA, Wyland JJ, Lee H, de la Paz AV, Gibson K, Neer RM “Effects of teriparatide, alendronate, or both on bone turnover in osteo” J Clin Endocrinol Metab. 2006
May 9.
CONCLUSIONI
La scelta del tipo di terapia e la durata
della stessa dipendono dalle condizioni
cliniche del singolo paziente e da eventuali
fattori di rischio connessi (per es.
trattamento prolungato con steroidi).
Nei soggetti con iperparatiroidismo non è
possibile attuare la terapia con PTH, mentre
l’uso dei bifosfonati è controindicato nei
soggetti con epatopatie, insufficienza renale
e osteomielite.
Comunque non deve essere dimenticato,
infine, che tutti principi attivi non sono privi di
effetti collaterali per cui va attentamente
valutato il rapporto vantaggi e rischi terapeutici.
Inoltre la loro associazione è potenzialmente
pericolosa e va, se possibile, evitata.
 GRAZIE
PER
L’ATTENZIONE