RADIOBIOLOGIA :
BASI BIOLOGICHE
ED
APPLICAZIONI CLINICHE
SC Radioterapia (dir. P. Gabriele)
IRCC Candiolo (TO)
Sommario
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•
Fattori fisico-chimici di risposta biologica
Funzioni cellulari
Sistemi biologici
Effetti dell’irradiazione
Curve di sopravvivenza
Frazionamenti e 4 R
BED
Applicazioni pratiche
Frazionamento
• L’effetto biologico di un
trattamento è minore se la
dose è somministrata in
modo frazionato con
intervalli tra le frazioni
sufficienti per la riparazione
del danno subletale
• I tessuti sani riparano il
danno subletale meglio dei
tessuti tumorali (la maggior
parte del cell kill tumorale
avviene per danno letale)
Evoluzione dei frazionamenti in
radioterapia (I)
• I primi pazienti, all’inizio del XX secolo, furono trattati in
Francia e negli Stati Uniti con alte dosi per frazione,
mediante Radiumterapia
• Dopo circa 10-15 anni, grazie agli studi di Radiobiologia
di Bergonie e Tribondeau, si iniziò a frazionare la
radioterapia, soprattutto da quando si resero disponibili
i nuovi tubi radiogeni e cominciò ad avere
particolarmente successo la Roentegenterapia
Evoluzione dei frazionamenti in
radioterapia (II)
• Di fatto il frazionamento di 2Gy divenne quello detto
classico o convenzionale o tradizionale
• Ad esso vengono associati i frazionamenti di 1.8 Gy e di
2.25 Gy (molto in voga in Inghilterra)
• Con l’avvento della Tele Cobalto terapia a metà degli anni
’50 il frazionamento di 2 Gy divenne quello più praticato
negli USA
Modalità di frazionamento
Convenzionale: trattamento con 5 fraz. settiman. di 1.8 / 2.0 Gy
Iperfrazionamento: impiego di più frazioni al giorno (2 – 3) di 1.1
– 1.25 Gy
Accelerato: più frazioni al giorno (2 – 3) di 1.6 – 2.0 Gy
Ipofrazionamento: dosi per frazione di 3 – 10 (21*) Gy
Concomitant boost: impiego di una seconda frazione giornaliera
per un numero variabile di sedute su volume ridotto
* In IORT: 21 Gy
IPERFRAZIONAMENTO (I)
• Standard fractionation
///// ///// ///// ///// ///// ///// /////
200 cGy x 1/die: 70 Gy in 7 settimane
• Iperfrazionamento puro (EORTC)
// // // // // // // // // // // // // // // // // // // // // // // // // // // // // // // // // // /
110-120 cGy x 2/die sino a 80 Gy in 6-7 settimane
• Iperfrazionamento puro (Villejuif)
/// /// /// /// /// /// /// /// /// /// /// /// /// /// ///
/// /// /// /// /// /// /// /// /// /// /// /// /// /// ///
80 cGy x 3 die sino a 72 Gy in 6 settimane
IPERFRAZIONAMENTO
ACCELERATO(II)
• Standard fractionation
///// ///// ///// ///// ///// ///// /////
200 cGy x 1/die: 70 Gy in 7 settimane
• Hyperfractionation (Wang)
// // // // // // // // // // // // // // // R R // // // // // // // //
160 cGy x 2/die: 48 Gy + 25 Gy in 6.5 settimane (2 R)
• CHART (England)
/// /// /// /// /// /// /// /// /// /// /// ///
150 cGy x 3/die : 54 Gy in 12 giorni (consecutivi)
• concomitant boost (Houston)
///// ///// /////
///// ///// /////
/////
/////
180 cGy + 120 cGy x 1/die : 65-70 Gy in 6 settimane
Multifrazionamenti: (Hypefractionated or
accelerated radiotherapy in head and neck
cancer: a meta-analysis)
• MARCH collaborative group
(1. Hyperfractionation 2. Accelerated
3. Accelerated with reduced dose)
• 6515 pazienti
• 15 trials
• Follow-up mediano: 6 anni
• 5221 pazienti (74%) in stadio III e IV
J Bourhis, J Overgaard et al: The Lancet, 368, 2006
Local control
Loco- Regional CONTROL
LocoRegional
CONTROL
Survival
Multifrazionamento: conclusioni
• I dati dimostrano una pesante evidenza che un
frazionamento alterato può aumentare la sopravvivenza in
questa malattia (3.4% per tutti ma 8% per
l’iperfrazionamento, lo stesso vantaggio offerto dalla
chemioterapia concomitante)
• Per il controllo locale e quello locoregionale non tutti i tipi
di iperfrazionamento funzionano bene, soprattutto perché
la componente regionale non sembra avere lo stesso
vantaggio del tumore primitivo
• Pertanto i frazionamenti alterati potrebbero essere
appropriati per la malattia N0-N1, mentre la RT-CT
potrebbe essre la scelta per i casi più avanzati.
• I frazionamenti alterati non hanno effetto sulla malattia a
distanza.
J Bourhis, J Overgaard et al: The Lancet, 368, 2006
IPOFRAZIONAMENTO (I)
• Standard / / / / / / / / / / / / / / /
200 cGy x 1/die
/////
///// ///// ///// /////
• Ipofrazionamento IORT
/
2100 cGy in una seduta
• Ipofrazionamento Radiochirurgia (gammaknife o Linac)
/
2500 cGy in una seduta
• Ipofrazionamento RT stereotassica (Linac o Cynerknife)
/ / / / / /
700 cGy x 6 (in 2 settimane)
IPOFRAZIONAMENTO (II)
• Standard / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
200 cGy x 1/die sino a 45-50 Gy
•
Ipofrazionamento della palliazione
(mts ossee e cerebrali)
I
850-1000 cGy
oppure
II
650 cGy x 2
oppure
IIIII
400 cGy x 4
oppure
IIIII IIIII
300 cGy x 10
IPOFRAZIONAMENTO (III)
• Standard / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
200 cGy x 1/die sino a 60 Gy
•
///// /////
Ipofrazionamento dei tumori polmonari o dei tumori renali
/
/
/
/
/
/
/
500 cGy una volta la settimana
(una seduta settimanale per motivi logistici o
per età e cattive condizioni generali del paziente)
( proposta da autori greci; in Italia da Pirtoli, Armaroli e Bistolfi)
Indicazioni cliniche
•
•
•
•
•
•
•
•
Trattamenti palliativi per metastasi
Compressione midollare
Melanoma maligno
Carcinomi della cute
Tumori cerebrali
IORT mammella
PBI mammella
Ipofrazionamenti retto e prostata
Bone Metastases Fractionation
Numerous series have reported results based on various dose
fractionation schedules.
MULTI vs
40 Gy / 15 fr / 3 w
30 Gy / 10 fr / 2 w
25 Gy / 5 fr / 1 w
20 Gy / 5 fr / 1 w
15 Gy / 5 fr / 1w
SINGLE Fractionation
8 Gy / 1 fr / 1 d
Mauriziano Hospital / IRCC Candiolo -Torino - ITALY
Bone Metastases Fractionation
Steenland et
al. Rad. & Oncol. 52 , 1999
Time to Response
Time to Progression
Single fr
Multi fr
Single fr
Multi fr
Mauriziano Hospital / IRCC Candiolo -Torino - ITALY
Radioterapia del melanoma
maligno (I)
• Il melanoma maligno è un tumore
radioresistente
• Le lesioni da melanoma rispondono a dosi
per frazione di almeno 3.5 Gy (Overgaard et
al, 1973)
• Una revisione della letteratura ha dimostrato
che il melanoma maligno risponde alla
radioterapia con alte dosi per frazione
Radioterapia del melanoma
maligno (II)
• Nel tentativo di migliorare il tasso di risposta alla
radioterapia numerosi autori hanno impiegato la
associazione di radioterapia ed ipertermia
• In uno studio randomizzato Overgaard ha paragonato 9
Gyx3 in 8 giorni contro la stessa dose di radioterapia +
ipertermia: il tasso di risposta e quello del controllo a
distanza erano significativamente superiori con la
associazione
SRS - Radiochirurgia
SRT - Radioterapia stereotassica
TECNICA DI TRATTAMENTO
IRRADIAZIONE CON ARCHI MULTIPLI NON
COPLANARI OTTENUTI MEDIANTE:
Rotazione del gantry per
il numero di gradi
impostato
Rotazione del piede del
lettino come da piano di
cura
Osp. Mauriziano - IRCC Candiolo
CALCOLO DISTRIBUZIONE DI DOSE
 scelta matrice di calcolo
 visualizzazione isodosi 2D e 3D
 ottimizzazione del piano
Consente di:
- trattare il 95% del PTV con
dose di prescrizione
- rimanere nel constraint di
dose del 20% per il tessuto
cerebrale
- rimanere negli altri
constraints di dose per
chiasma, occhi, bulbo
Osp. Mauriziano - IRCC Candiolo
Lesione metastatica 3 mesi dopo SRS
Osp. Mauriziano - IRCC Candiolo
Gli standard della dose totale nella
radioterapia postoperatoria
Radioterapia Intraoperatoria (IORT)
• La schedula di 21 Gy in una seduta è equiparabile dal punto
di vista biologico a 30 sedute da 2 Gy in 6 settimane
U. Veronesi, R. Orecchia, 2002
Conclusioni
• Gli ipofrazionamenti in radioterapia hanno un
grande successo in due situazioni cliniche:
- nel setting palliativo in quanto vari studi
hanno dimostrato che un ipofrazionamento
ben condotto ha le stesse possibilità di
successo in termini di controllo del dolore di
un trattamento convenzionale
• - nel setting curativo vi sono tumori che, per
la loro peculiarità biologica, necessitano di
alte dosi per frazione per il loro controllo
(esempio tipico è il melanoma maligno)
• Ridistribuzione
4
R
• Ripopolamento
• Riossigenazione
• Riparazione del
danno…..
…e la radiosensibilità
Le variazioni di radiosensibilità in rapporto alla distribuzione
della dose nel tempo costituiscono una premessa teorica e
pratica di fondamentale importanza.
Ricorrendo ad una interpretazione schematica, si possono
considerare 4 meccanismi radiobiologici che giustificano il
frazionamento della dose.
L’effetto di una dose somministrata in più frazioni è
minore di quello determinato dalla stessa dose in
seduta unica
La perdita di effetto dipende da più fattori
• riparazione delle lesioni subletali nell’intervallo fra le frazioni se
questo è maggiore di 6-8 ore (valore medio del repair time)
• ripopolazione dovuta alla proliferazione delle cellule
clonogeniche sopravviventi
• ridistribuzione dovuta alla sincronizzazione
• riossigenazione quando la morte delle cellule ossigenate
favorisce la riossigenazione di quelle inizialmente ipossiche
La entità della perdita di effetto dovuta al frazionamento varia in
rapporto alle caratteristiche della popolazione cellulare
Riparazione del danno
• È l’insieme dei processi attraverso i quali la funzione delle
macromolecole come il DNA è ripristinata. Avviene
nell’intervallo tra le frazioni e dalla sua efficienza dipende la
sopravvivenza cellulare.
• La riparazione consiste nel rejoining – ricongiungimento
dei frammenti: è un meccanismo che coinvolge molteplici
geni ed enzimi, di differente efficienza nei diversi tipi
cellulari (non sempre il rejoining consente la funzionalità
del tratto di DNA danneggiato)
Sincronizzazione o
Ridistribuzione
• Dopo l’irradiazione è comune l’induzione di un ritardo
nella progressione dalla fase G2 alla fase M e dalla fase
G1 alla fase S
• Le cellule che sopravvivono a una prima dose di
radiazioni tenderanno a trovarsi in una fase resistente,
per poi sbloccarsi dopo la riparazione dei danni e
procedere poche ore dopo nella fase teoricamente più
sensibile (fenomeno della sincronizzazione Ridistribuzione)
Ripopolamento
1.
2.
3.
4.
Growth fraction, proliferating cells (P)
Quiescent cells (Q)
Sterile or differentiated cells (S)
Dead and dying cells (D)
Dopo l’irradiazione, tra le cellule sopravviventi si
osserva il fenomeno del recruitment, ovvero il
“reclutamento” di cellule dallo stato Q allo stato P.
Questo fenomeno è alla base del ripopolamento
cellulare, che si osserva sempre nell’arco di un
trattamento prolungato di radioterapia frazionata
Riossigenazione
• All’interno dei tumori è presente una quota di cellule
ipossiche (hypoxic subvolume), che sono più
radioresistenti
• Le cellule sopravviventi ad una prima dose di radiazioni
saranno tendenzialmente ipossiche
• Nell’intervallo tra le frazioni, per l’aumento relativo della
pO2 (dovuto a molteplici meccanismi), avviene il
fenomeno della riossigenazione, che conduce ad un
aumento complessivo della radiosensibilità
‘The vascular ecosystem’
Ionizing radiations response
Venous end
Aerated cell
Hypoxic viable cell
Anoxic necrotic cell
Arterial end
‘Sensitive’ cells
‘Resistant’ cells
‘Dead’ cells
Hypoxic cells limit radiocurability
Effetto ossigeno
Azione radiosensibilizzante
La presenza dell’ossigeno aumenta la resa in radicali liberi
•
•
•
•
favorisce la formazione di radicali a vita più lunga
aumenta la fissazione di lesioni molecolari altrimenti riparabili
aumenta le lesioni dovute ad effetto indiretto
è meno rilevante quando prevale l’effetto diretto
L’ossigeno deve essere presente al momento della irradiazione
Effetto ossigeno
Metodi per correggere l’ipossia
Irradiazione in iperbarismo di O2 (camera iperbarica)
•
•
•
massima pressione tollerabile 3 atmosfere
aumento tensione O2 a livello dei capillari da 40 a 60 mm Hg
aumento della distanza di diffusione da 45 a 80 millimicron
Inconvenienti
•
•
•
•
•
possibile aumento sensibilità di alcuni tessuti sani
possibile incapacità di raggiungere le zone tumorali ipossiche
rischio rottura del timpano
claustrofobia
rischio di incendio
Mancata evidenza di vantaggio negli studi clinici effettuati
Effetto ossigeno
Tessuto tumorale
•
La crescita di un tumore richiede la formazione parallela di vasi sanguigni
(angiogenesi) in grado di apportare al tessuto tumorale la necessaria
quantità di nutrienti e di O2
•
Poiché la crescita tumorale è anarchica la angiogenesi può non essere
sufficentemente omogenea determinando la formazione di zone ipossiche
o anossiche
•
La anossia conduce alla morte della cellula e alla formazione delle zone
di necrosi comunemente rilevabili in molti tumori
•
Le zone di necrosi si formano dove la distanza dal capillare più vicino è
maggiore della possibilità di diffusione dell’O2
•
Le cellule situate ai margini della necrosi sono vitali ma ipossiche e
pertanto radioresistenti
La presenza di cellule ipossiche è considerata una delle cause
principali della mancata risposta di una tumore alla radioterapia
Effetto ossigeno
Ipossia tumorale
•
Studio di sezioni istologiche di tumori polmonari
–
–
correlazione tra diametro del tumore e presenza di aree di necrosi
rapporto tra sede del vaso e area di necrosi
» aree di ipossia cronica
» aree di ipossia acuta transitoria
•
Esperienze di colony assay con cellule prelevate da tumori solidi irradiati in vivo
–
–
–
•
evidenza di due popolazioni di diversa sensibilità
valutazione della frazione di cellule ipossiche (frazione ipossica)
studio dell’effetto sulla frazione ipossica di procedure di manipolazione della ossigenazione al momento della
irradiazione
Studi clinici sulla probabilità di controllo del tumore in rapporto alla concentrazione di
emoglobina
–
peggiore prognosi nei pazienti anemici
Effetto ossigeno
Metodi per correggere l’ipossia
Respirazione di carbogeno (O2 95% + CO2 5%) 1 atmosfera
•
•
•
•
•
effetto vasodilatante del CO2
rallentamento del flusso sanguigno
aumento della quantita di O2 ceduta al tessuto
respirazione attraverso maschera
eliminazione dei problemi della camera iperbarica
Scarsa evidenza di vantaggio negli studi clinici effettuati
Effetto ossigeno
Metodi per correggere l’ipossia
Correzione della anemia
•
somministrazione fattori di crescita attivi sui precursori dei globuli
rossi(eritropoietina)
–
•
costo elevato dei farmaci
impiego di trasfusioni
–
rischi connessi alla somministrazione di sangue
Evidenza di vantaggio in alcuni studi clinici effettuati
Radiocurabilità = indice terapeutico
dose di tolleranza dei tessuti sani
IT =
dose letale tumore
• Il tumore sarà tanto più radiocurabile quanto l’IT sarà superiore
all’unità.
• Esistono delle tabelle (Rubin e coll) con valori empirici di tolleranza
minima/massima (TD 5/5, TD 50/5) relative a trattamenti standard.
• L’IT si può graficamente rappresentare costruendo sullo stesso
grafico delle curve dose-effetto riguardante sia i tessuti sani che il
tumore.
• La posizione relativa delle curve dose-risposta per il controllo del
tumore e per la comparsa di danni radioindotti fornisce una stima
della cosiddetta “finestra terapeutica”, ovvero la possibilità di
somministrare una dose sufficiente con un livello accettabile di effetti
acuti e tardivi.
Curve “dose-risposta”
• Sono impiegate in radiobiologia clinica per
correlare la dose somministrata con gli eventi
biologici prodotti
• Un esempio è costituito dalle curve dose/controllo
locale (TCP) o dalle curve dose/complicazioni
tessuti sani (NTCP)
• La posizione delle curve sul grafico e la loro
pendenza forniscono dati immediati sulla
radiosensibilità di tumore, inoltre sono
fondamentali per valutare la “finestra terapeutica”
Scarto terapeutico
90%
%
guarigioni/complicanze
Tumore
radiocurabile
Tumore non
radiocurabile
IT
Tessuti normali
(complicazioni)
10%
55-60
70
80-90
Dose
Curve dose-effetto riguardanti tessuti normali ( % complicazioni) e due diversi tumori.
La curva a sx si riferisce ad un tumore radiocurabile (90%) con 10% di complicanze.
Sommario
•
•
•
•
•
•
•
•
Fattori fisico-chimici di risposta biologica
Funzioni cellulari
Sistemi biologici
Effetti dell’irradiazione
Curve di sopravvivenza
Frazionamenti e 4 R
BED
Applicazioni pratiche
FORMULE DI ISOEFFETTO
BED
BED = dose*effetto relativo (E)
BED = D*E
E = 1 + d/(/)
BED = nd [1+d/(/)]
BED è una misura dell’effetto E di un corso di RT frazionata o continua
(frazionamenti “isoeffettivi”)
BED
E’ la dose totale teorica che sarebbe richiesta per produrre l’isoeffetto E
con un infinito numero di infinitesime dosi per frazione
E’ anche la dose totale richiesta per una singola esposizione ad un dose
rate molto basso
Serve a:
• calcolare di quanto modificare la dose totale quando si modifica il
frazionamento o viceversa, per ottenere lo stesso effetto
• confrontare diverse modalità di frazionamento
• confrontare irradiazione frazionata e irradiazione continua
• confrontare irradiazioni continue con diverso dose rate
• sommare dosi somministrate sullo stesso paziente con frazionamento
diverso
• deve garantire di non superare la dose massima tollerata dai tessuti
sani quando si cambia il frazionamento
BED HDR-LDR
Per HDR:
BED = N*d* (1+d/ /)
Per LDR:
BED = N*R*t*[1+ 2R/(/)] (2)
(1)
BED = biologically effective dose
R = dose-rate in Gy (LDR)
N = numero di frazioni
t = tempo in h (LDR)
d = dose per frazione in Gy
f = dose tessuti sani/dose T
 = parametro “danno irreparabile”
(fattore di risparmio geometrico)
 = parametro “danno reparabile”
 = costante riparazione (h¹) = 0.693/t1/2
EQUIVALENTE DI DOSE IN FRAZIONI DA 2 Gy
EQD2
(Withers, 1983)
EDQ2 = D*(d+/)/(2+/)
EDQ2 è la dose in frazioni da 2 Gy che
è biologicamente equivalente ad una
dose totale D somministrata con
frazioni d
…quindi partendo dal modello LQ
TABLES OF EQUIVALENT DOSE IN 2 GY
FRACTIONS:
A SIMPLE APPLICATION OF THE LINEAR
QUADRATIC FORMULA
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1995 jan 15;
31(2): 371-378
IRCC-Ordine Mauriziano
EQD2
Tabella 1
Sommario
•
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•
•
•
•
•
Fattori fisico-chimici di risposta biologica
Funzioni cellulari
Sistemi biologici
Effetti dell’irradiazione
Curve di sopravvivenza
Frazionamenti e 4R
BED