Nuovi farmaci biologici nella
terapia immunosoppressiva
Nefrologia - Ancona
Dott. E. Balestra
Azienda Ospedaliero-Universitaria
Ospedali Riuniti Umberto I - G.M. Lancisi - G. Salesi
Ancona
Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi
Direttore Dr. Giovanni M. Frascà
Nuovi farmaci biologici nella
terapia immunosoppressiva
Vol. 24: Mu-Nove, 1934
Nefrologia - Ancona
Nuovi farmaci biologici nella
terapia immunosoppressiva
Vol. 24: Mu-Nove, 1934
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Nuovi farmaci biologici nella
terapia immunosoppressiva
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1955
steroidi
1960
Azatioprina /ciclofosfamide
1980
ciclosporina
1986
muromonab-CD3
1995
ciclosporina microemulsione
1996
micofenolato di mofetile
1998
tacrolimus
1999
basiliximab
2000
daclizumab
2002
rapamicina
2005
Ac micofenolico, everolimus
Nuovi farmaci biologici nella
terapia immunosoppressiva
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Polci P , Feriozzi S G I tal N efrol 2011; 28
Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva
FARMACI utilizzati nel LES
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Chiche et al 2012
Nuovi farmaci biologici nella
terapia immunosoppressiva
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Nuovi farmaci biologici nella
terapia immunosoppressiva
1. Rituximab
1. Belatacept
1. Belimumab
CD-20 : linf B
CD80 CD 86: APC
BLyS: linf B
1. Eculizumab
C5
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: rituximab
Rituximab: ac monoclonale chimerico
umano/murino anti-CD20 in grado di
ottenere la deplezione dei linf B
La deplezione cellulare può durare sino a
12 mesi
Dose standard 375 mg/m2 1v/sett x 4 sett
Ampio uso Off-label
Sindrome nefrosica da
•GN lesioni minime
•GSFS
•GN membranosa
•GNMP
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LES
Vasculiti Anca correlate
PTT-SEU
Rigetto ac-mediato
Prevenzione rigetto pz iperimmuni
Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: rituximab
Vasculiti
Anca
correlate
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Roccatello et al GIN 2011
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immunosoppressiva: rituximab
* RITUXVAS: Rituximab versus Cyclophosphamide in ANCAAssociated Renal Vasculitis NEJM 2010
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: rituximab
•
•
257 pz LES extra renale randomizzati
a RTX o placebo in aggiunta a
immunosoppressori e steroidi
End point primario e secondario
definiti in base alle risposte al
BILAG score .
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•
•
144 pz Les-nefrite classe III-IV
randomizzati a RTX o placebo in
aggiunta a MMF e steroidi.
End point primario Remissione
Completa o Parziale ad 1 anno.
Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: rituximab
LES: Studi favorevoli
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immunosoppressiva: rituximab
Dati promettenti MA NON DEFINITIVI
•Gn crioglobulinemica
•Gn membranosa
De Vita S et al Arthritis & Rheumatism 2012
Ruggenenti P et al JASN 2012
•S. Nefrosica steroido-dipendente
•Gn Membrano proliferativa
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Ravani P et al Clin J Am Soc Nephrol 2011;
Dillon JJ et al Clin Nephrol 2012
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immunosoppressiva: rituximab
RITUXIMAB E TRAPIANTO
•Trapianto da vivente ABO incompatibile
•Rigetto umorale
•Protocolli di induzione
Magistroni R: GIN 2012
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: rituximab
EFFETTI COLLATERALI
•Leucoencefalopatia progressiva multipla (PML)
•Infezioni (sepsi, tbc..)
•Riattivazione HBV
•Reazioni correlate all’infusione (ipertensione, nausea, rash, piressia, prurito,
orticaria, irritazione alla gola, vampate, ipotensione, rinite, rigidità, tachicardia, affaticamento,
dolore orofaringeo, edema periferico, eritema)
•Patologie cardiovascolari (angina, flutter o fibrillazione atriale, ipotensione, ipertensione)
•Parestesia, emicrania vertigini,
•Depressione, ansia
•Diarrea, dispepsia, nausea
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immunosoppressiva: belatacept
Belatacept è una proteina di fusione
solubile costituita dal dominio
extracellulare dell’antigene 4 associato
al linfocita T citotossico umano
(CTLA-4) fuso alla porzione Fc
modificata dell'ac umano IgG1.
Belatacept si lega a CD80 e CD86 posti
sulle APC bloccando la costimolazione
delle cell T mediata dal CD28 ed
inibendo la loro attivazione.
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immunosoppressiva: belatacept
Trapianto di rene: va usato in combinazione con steroidi e acido
micofenolico e nella terapia di induzione con un’antagonista del
recettore dell'interleuchina (IL-2).
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immunosoppressiva: belatacept
Donazione standard
•donatore vivente
•donatore cadavere con ischemia fredda
< 24 ore
666 pz arruolati, randomizzati e
trapiantati
•219 con belatacept MI
•226 con belatacept LI
•221 con ciclosporina.
530 pz completato 1 aa di terapia
493 pz completato 2 aa di terapia
471 pz completato 3 aa di terapia
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immunosoppressiva: belatacept
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: belatacept
Criteri di donazione estesi
•età donatore ≥ 60 anni
•età donatore ≥ 50 anni con
almeno 2 comorbidità
•
•
•
•
•
Ictus
Ipertensione,
Creatinina > 1,5 mg/dl
donazione dopo morte
cardiaca
tempo di ischemia fredda ≥
24 ore.
543 pz arruolati, randomizzati e
trapiantati
•184 con belatacept MI,
•175 con belatacept LI,
•184 con ciclosporina.
323 completato terapia a 3aa
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: belatacept
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: belatacept
Parametri
Pazienti
Belatacept LI
226
Ciclosporina
221
Belatacept LI
175
Ciclosporina
184
Sopravvivenza pz e tx %
Anno 1
Anno 3
96,6
92
93,2
88,7
88,6
82,3
85,3
79,9
Decesso pz %
Anno 1
Anno 3
1,8
4,4
3,2
6,8
2,9
8,6
4,3
9,2
Perdita tx%
Anno 1
Anno 3
2,2
4
3,6
4,5
9,1
12
10.9
12,5
Rigetto acuto %
Anno 1
Anno 3
17,3
17,3
7,2
9,5
17,7
18,9
14,1
15,8
IRC a 1 anno %
54,2
77,9
76,6
84,8
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: belatacept
Reazioni avverse serie più
comuni (≥ 2%)
1.Infezioni del Tratto Urinario
2.Infezioni da CMV
3.Febbre,
4.Aumento creatinina
5.Pielonefrite,
6.Diarrea, Gastroenteriti
7.Disfunzione organo trapiantato
8.Leucopenia
9.Polmonite
10.Basalioma
11.Anemia
12.Disidratazione
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Reazioni avverse più comuni
(≥ 20%)
1.Diarrea
2.Anemia
3.Infezioni del tratto urinario
4.Edemi
5.Stipsi
6.Ipertensione
7.Iperpiressia
8.Nausea
9.Disfunzione dell’organo trapiantato,
10.Tosse, Vomito
11.Leucopenia, Ipofosfatemia
12.Cefalea
Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: belatacept
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: belatacept
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immunosoppressiva: belimumab
• Ac monoclonale IgG1λ,
umano specifico per la
proteina solubile che
stimola i linf B (BLyS)
• Blocca il legame del BLyS
solubile con i suoi recettori
sulle cellule B.
• Inibisce la sopravvivenza e
riduce la differenziazione
delle cell B a plasmacellule
Dose 10 mg/kg ( ev in 1 h)
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gg 0, 14 e 28 e poi
intervalli di 4 settimane
Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: belimumab
• I livelli di BLyS sono
elevati nei pazienti affetti
da LES.
• Esiste un’ associazione tra
• i livelli plasmatici di BLyS
e l’attività del LES
• Il contributo dei livelli di
BLyS alla patogenesi del
LES non è del tutto
compreso.
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: belimumab
BLISS-52: studio di 52 sett
BLISS-76: studio di 76 sett
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: belimumab
LES IN FASE ATTIVA
•punteggio SELENA-SLEDAI ≥ 6
• SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus
Erythematosus National Assessment;
• SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease
Activity Index)
•titolo ANA ≥1:80 e/o anti-dsDNA positivi ≥ 30 unità/ml
I pazienti erano in trattamento con:
•corticosteroidi,
•anti-malarici,
•FANS
•altri immunosoppressivi (da soli o in associazione: ma non ciclofosfamide
ev o altri farmaci attivi sui linf B)
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: belimumab
Bliss-76: Furie et al ARTHRITIS & RHEUMATISM dic 2011
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immunosoppressiva: belimumab
Bliss
52
76
BLISS-52
•Sud America
•Europa Orientale
•Asia
•Australia
BLISS-76
•Nord America
•Europa Occidentale
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immunosoppressiva: belimumab
L’endpoint primario è stato un endpoint composito:
• SRI (SLE Responder Index) soddisfacimento dei seguenti
criteri alla Settimana 52 rispetto al basale:
• riduzione ≥ 4 punti nel punteggio SELENA-SLEDAI
• nessun nuovo punteggio nel sistema A del British Isles
Lupus Assessment Group (BILAG) o 2 nuovi punteggi
BILAG B
• nessun peggioramento (aumento >0,30 punti) nel
punteggio del Physician’s Global Assessment (PGA)
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: belimumab
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Bliss-76: Furie et al ARTHRITIS & RHEUMATISM dic 2011
Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: belimumab
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Bliss-76: Furie et al ARTHRITIS & RHEUMATISM dic 2011
Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: belimumab
Parametri di efficacia
Placebo
( 275)
Belimumab
Belimumab
1 mg/kg (271) 10 mg/kg (273)
SRI risposta alla 52 sett (% )
92 (33.5 %)
110 (40.6 %) §
118 (43.2 %)
Riduzione steroidi alla 40-52 sett
16/126 (12.7)
25/130 (19.2)
21/120 (17.5)
Riduzione steroidi alla 64-76 sett
22/126 (17.5)
35/130 (26.9)
29/120 (24.2)
Flares (24-76 sett)
52/239 (21.8)
31/245 (12.7)*
37/236 (15.7)
Normalizzazione C3 (<90 mg/dl) 52 sett
16/77 (20.8)
24/74 (32.4)
37/85 (43.5)*
Normalizzazione C3 (<90 mg/dl) 76 sett
13/70 (18.6)
19/70 (27.1)
40/78 (51.3)^
Normalizzazione C4 (<16 mg/dl) 52 sett
17/99 (17.2)
35/105 (33.3)*
52/112 (46.4) ^
Normalizzazione C4 (<16 mg/dl) 76 sett
17/93 (18.3)
36/98 (36.7)*
52/102 (51.0) ^
Negativizzazione Anti-DNAn
11 (9.8)
31 (24.8)*
23 (19.2) §
§ P<0.05 vs Placebo
* P<0.01 vs Placebo
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76 sett
§
^ P<0.001 vs Placebo
Bliss-76: Furie et al ARTHRITIS & RHEUMATISM dic 2011
Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva:belimumab
EFFETTI COLLATERALI
1.Infezioni
2. Diarrea, nausea
(70% vs 67% gruppo placebo)
1.Reazioni all’infusione
(17 % vs 15% gruppo placebo)
2.Reazioni gravi
(1 % vs 0.3% gruppo placebo)
3.Leucopenia
(4 % vs 2% gruppo placebo)
4.Reazioni da ipersensibilità
5.Depressione, insonnia
6.Emicrania
7.Dolore alle estremità
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immunosoppressiva:belimumab
Criticità: sono stati esclusi pz con
•NEFRITE LUPICA ATTIVA GRAVE
•Lupus attivo grave a carico del sistema nervoso centrale
•HIV
•anamnesi positiva, o malattia in corso, per epatite B o C
•ipogammaglobulinemia (IgG <400 mg/dl) o deficit di IgA
(IgA <10 mg/dl)
•anamnesi positiva per trapianto di organo
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immunosoppressiva:eculizumab
Eculizumab: Ac IgG ricombinante, umanizzato, monoclonale anti C5
che si lega specificatamente, con elevata affinità, al C5 inibendo il
clivaggio in C5a e C5b e bloccando la formazione del complesso C5b-9 e la
microangiopatia trombotica mediata dal complemento.
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva:eculizumab
Fase iniziale: 900 mg ev 1 v/sett per 4
settimane.
Fase di mantenimento: 1200 mg ev la 5
sett
infine
1200 mg ev ogni 14 giorni ± 2 giorni
Soliris*ev 1fl 300mg 30ml

euro 3.736,35
TUTTI i pazienti devono essere vaccinati
almeno 2 settimane prima del trattamento
con VACCINO ANTI-MENINGOCOCCO
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva:eculizumab
17 pz SEU iniziale: terapia per almeno 26 sett
studio prospettico, controllato, in aperto
•manifestazioni cliniche di microangiopatia trombotica (MT)
• PLT ≤ 150 .000 ( nonostante PE o plasma)
•valori di LDH e creatinina elevati
END POINT PRIMARIO: NORMALIZZAZIONE PLT
END POINT SECONDARI
•frequenza di interventi per MT
•normalizzazione ematologica
•risposta completa alla MT
•variazioni dei livelli di LDH / funzionalità renale
•qualità della vita.
Studio C08-002A/B
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva:eculizumab
RISULTATI
•Normalizzazione Plt : 14 pz (82%)
•Stato libero da MT: 15 pz (88%)
•eGFR > 15 ml/min: 9 pz (53 %)
•4 su 5 pz in HD hanno sospeso la dialisi
•1 pz no HD ha iniziato dialisi
•Miglioramento della qualità della vita (100 %)
•Risposta completa a MT: 11 pz (66%)
•Frequenza interventi giornaliera per MT: p< 0,0001
• Pre 0.88 (0,04, 1,59)
• Post 0 (0, 0,31)
Studio C08-002A/B
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva:eculizumab
20 pz SEU cronica: terapia per almeno 26 sett
studio prospettico, controllato, in aperto
•Assenti manifestazioni cliniche di MT
• Terapia cronica con PE o plasma
END-POINT PRIMARIO: STATO LIBERO DA EVENTO DI MT
END POINT SECONDARI
•frequenza di interventi per MT
•normalizzazione ematologica
•risposta completa alla MT
•variazioni dei livelli di LDH / funzionalità renale
•qualità della vita
studio C08-003A/B
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva:eculizumab
RISULTATI
•Stato libero da MT: 16 pz (80%)
•Normalizzazione Plt : 18 pz (90%)
•eGFR > 15 ml/min: 1 pz (5%)
•Risposta completa MT: 5 pz (20%)
•Frequenza interventi giornaliera per MT: p< 0,0001
• Pre 0.23 (0,05, 1,09)
• Post 0
studio C08-003A/B
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva:eculizumab
15 pz pediatrici ( 2 mesi-12 aa) SEUa
C09-001r
Durata mediana della terapia
•16 sett (range 4-70 sett) per i pz < di 2 aa (n=5)
•31 sett (range 19-63 sett) per i pz 2 a < di 12 anni (n=10).
RISULTATI
•Normalizzazione Plt : 14 pz (93%)
•eGFR > 15 ml/min: 8 pz (53%)
•Nessun pz pediatrico in terapia ha richiesto nuova dialisi.
•Risposta completa MT: 7 pz (50%)
•Frequenza interventi giornaliera per MT:
• Pre < 1
• Post 0
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva:eculizumab
PROSPETTIVE E SVILUPPI FUTURI ( E PRESENTI)
1.Utilizzo pre-tx nel trapianto di rene in pz con SEU atipica
2.Terapia delle recidiva della SEU in pz con trapianto di rene
3.Utlizzo pre e post-tx in pz con alti livelli di anticorpi
donatore specifici (DSA) nell’ambito della terapia del rigetto
anticorpo-mediato (AMR)
4.Glomerulonefrite crioglobulinemica (?)
5.Terapia C3 glomerulopathy (?)
 dense deposit disease (DDD)
 CFHR5 nephropathy
 C3 glomerulonephritis (C3GN)
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva:eculizumab
EFFETTI COLLATERALI
1.Infezioni, sepsi (sepsi menigococcica)
2.Leucopenia
3.Cefalea
1.Capogiri, vertigini, disgeusia, parestesie
2.Stipsi, diarrea, dispepsia, dolori addominali
3.Edema, febbre, astenia
4.Tosse, faringodinia
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: conclusioni
I farmaci biologici NON SONO:
•una terapia di prima scelta
•superiori in modo dimostrato alla terapia standard
•privi di effetti collaterali
I farmaci biologici SONO;
•utili nei (numerosi) casi resistenti alla terapia classica e/o in
evoluzione verso l’insufficienza renale
•utili in casi selezionati per evitare alcuni degli effetti
collaterali dei farmaci «classici»: tossicità gonadica,
neoplasie….
•(relativamente) sicuri e maneggevoli
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: conclusioni
• Rituximab come «Rescue therapy» nei casi di vasculite
ANCA-correlata resistenti alla terapia steroidi
/ciclofosfamide (Jones RB et al Arthritis Rheum 2009; Keogh KA et al Arthritis Rheum 2005)
• Belatacept come opzione in pz con trapianto di rene da
donatori non ottimali (Medina Pestana JO et al 2012)
• Belimumab: non sembra avere effetto organo specifici nel
LES e la sua azione è maggiore nei casi più gravi e si esplica
nel tempo (Manzi S et al; van Vollenhoven RF et al 2012)
• Eculizumab possibile I° scelta nella SEU atipica
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Nuovi farmaci biologici nella terapia
immunosoppressiva: conclusioni
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