FARMACOLOGIA 2 CANALE DI TREVISO
(a.a. 2007/2008)
Sergio Bova , Prof. Associato di Farmacologia
Tel. 049 8275098/85
Posta elettronica
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- Programma d’esame
- Modalità di svolgimento dell’esame
ISTAMINA: FORMULA DI STRUTTURA
CH2-CH2-NH2
HN
N
ISTAMINA ENDOGENA: SINTESI, METABOLISMO ED ELIMINAZIONE
ISTIDINA
L-ISTIDINA DECARBOSSILASI
ISTAMINA
ISTAMINA-N-METILTRANFERASI
N-METIL-ISTAMINA
DAO
AC.IMIDAZOL-ACETICO
MAO
AC. N-METIL-IMIDAZOLACETICO
URINE
URINE
PRINCIPALI AZIONI DELL’ISTAMINA
(RECETTORI: H1, H2, H3, H4, HIC)
Reclutamento granulociti eosinofili
REC. H4
Istamina
REC. H2
REC. H1, H2
REC. H1, H2, H3
Regolazione funzioni del S.N.C.
Mantenimento stato di vigilanza
Inibizione dell’appetito
Regolaz. riflesso del vomito
Stim. secrezione acida gastrica
Regolaz. temperatura corporea ??
Regolaz. assunzione di liquidi??
Regolaz. secrezione ADH??
Mediatore delle reazioni
allergiche e infiammatorie
ISTAMINA: DOVE SI TROVA?
Cellule a turnover lento
Cellule a turnover rapido
Cell. enterocromaffini
Neuroni S.N.C.
Mastociti
Basofili
Istidina
Istamina
Istidina
Istamina
Istamina
Istamina
Reazioni allergiche
e
infiammatorie
Regolazione secr.
acida gastrica
Regolazione
funzioni S.N.C
ISTAMINA E REAZIONI ALLERGICHE
(meccanismi implicati nel rilascio)
IgE-dipendenti
(Ag)
IgE-indipendenti
Ca2+
IgE
Ca2+
?
PLA2
LT
PG
PAF
PLC
PKC
MASTOCITI
BASOFILI
IP3
RS
Ca2+
LT
PG
PAF
ISTAMINA
Reazioni
allergiche
FARMACI
VELENI
FREDDO
RAGGI SOLARI
ISTAMINA COME MEDIATORE DI REAZIONI ALLERGICHE
(EFFETTI E MECCANISMI IMPLICATI)
Rinorrea
Tachicardia, palpitazioni
Ipotensione
Broncospasmo
Iperacidità gastrica
Cute (e mucose)
Crampi intestinali
Calore, prurito, arrossamento,
angioedema
MECCANISMI E RECETTORI COINVOLTI
- Vasodilatazione  Calore, arrossamento,ipotensione, cefalea (H1, H2)
- Aumento permeabilità capillare  Angioedema (H1)
- Stimolazione terminazioni nervose periferiche  Prurito (H1)
- Stimolazione secrezione acida gastrica  Ipersecrezione acida (H2)
- Contrazione muscolatura liscia bronchiale (H1)  Broncospasmo
- Contrazione muscolatura liscia intestinale  Crampi intestinali, diarrea (H1)
- Stimolazione produzione muco  Rinorrea (H1)
- Stimolazione contrattilità e frequenza cardiaca  Tachicardia, palpitazioni (H1, H2)
Segni e sintomi da liberazione di istamina in corso di reazioni allergiche
ENTRO POCHI SECONDI DALL’INIEZIONE ENDOVENOSA DI SOSTANZE CHE DETERMINANO LA
LIBERAZIONE DI ISTAMINA, SI HA UNA SENSAZIONE DI PRURITO. QUESTO EFFETTO, MOLTO
MARCATO NEL PALMO DELLE MANI, AL VOLTO, AL CUOIO CAPELLUTO E ALLE ORECCHIE, E’
PRESTO SEGUITO DA UNA SENSAZIONE DI INTENSO CALORE E DA ARROSSAMENTO CUTANEO CHE
SUCCESSIVAMENTE SI DIFFONDE A TUTTO IL TRONCO. LA PRESSIONE SANGUIGNA SI ABBASSA,
LA FREQUENZA CARDIACA AUMENTA E COMPARE CEFALEA. DOPO POCHI MINUTI LA PRESSIONE
ARTERIOSA TENDE A RITORNARE NORMALE E SI HA LA COMPARSA DI POMFI CUTANEI/EDEMA. SI
HA INOLTRE DOLORE ADDOMINALE, NAUSEA, IPERSECREZIONE ACIDA E MODERATO BRONCOSPASMO
EFFETTO VASODILATATORE DELL’ISTAMINA: MECCANISMI
ISTAMINA
Ca2+
H1
PLC
PkC
CELLULA ENDOTELIALE
ARTERIOLARE
IP3
NO
Ca2+
RS
NO
H2
CELLULA
MUSCLARE
LISCIA
VASCOLARE
ARTERIOLARE
+
ADENILATO
CICLASI
ATP
AMPC
-
+
GUANILATO
CICLASI
GMPC
Ca2+
GTP
-
DECONTRAZIONE MIOCITA ARTERIOLARE
AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ VASCOLARE INDOTTO DA ISTAMINA: MECCANISMI
Edema
LIQUIDO INTERSTIZIALE
Ca2+
H1
Ca2+
H1
PLC
PKC
PLC
PKC
IP3
CELLULE
ENDOTELIALI
VENULARI
IP3
CELLULE
ENDOTELIALI
VENULARI
RS
SANGUE
MASTOCITA
Ca
Ca2+2+
RS
Ca
Ca2+2+
EFFETTO STIMOLATORIO DELL’ISTAMINA SULLE TERMINAZIONI NERVOSE
PERIFERICHE: MECCANISMI E CONSEGUENZE
ISTAMINA
+
REC H1 TERMINAZIONI PERIFERICHE
+
PLC
+
 PRURITO
DERMA
 DOLORE
ORGANI VARI  VASODILATAZIONE
Ca2+i
AZ. DIRETTA
EPIDERMIDE
STIM. RIFL. ASSONICI
BRONCHIOLI
 BRONCOCOSTRIZIONE
ISTAMINA
+
PRURITO
DOLORE
VASODILATAZIONE
BRONCOCOSTRIZIONE
REC H1 MIOCITI
BRONCHIOLARI
EFFETTO STIMOLATORIO DELL’ISTAMINA SULLA
SECREZIONE ACIDA GASTRICA: MECCANISMI
H2
ADENILATO
ADENILATO
CICLASI
CICLASI
ATP
CAVITA’ GASTRICA
AMPc c
AMP
K+
K+ K+ K+
H+,K+
ATPasi
H+ H+ H+
CELLULA PARIETALE GASTRICA
CELLULA
ENTEROCROMAFFINE
H+
EFFETTI DELL’ISTAMINA SULLA FUNZIONE CARDIACA
H2
H2
FARMACI ANTIISTAMINICI
FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H1 (VARIE CLASSI)
FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H2 (CIMETIDINA, RANITIDINA, ECC.)
FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H3 (TIOPERAMIDE)
FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H4 (?)
FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H1: CLASSIFICAZIONE
PRIMA GENERAZIONE
SECONDA GENERAZIONE
TERZA GENERAZIONE
ALCHILAMINE
CLORFENIRAMINA
TERFENADINA (RITIRATO)
DESLORATADINA
ASTEMIZOLO (RITIRATO)
CETIRIZINA
EBASTINA
LEVOCETIRIZINA
ETANOLAMINE
DIFENIDRAMINA
ETILENDIAMINE
TRIPELENNAMINA
FEXOFENADINA
LORATADINA
FENOTIAZINE
PROMETAZINA
PIPERAZINE
IDROSSIZINA
CICLIZINA
MECLIZINA
PIPERIDINE
CIPROEPTADINA
MECCANISMO DI INDUZIONE DELLA TACHICARDIA VENTRICOLARE POLIMORFA
(“TORSIONE DI PUNTA”)
TERFENADINA
ASTEMIZOLO
CHIUSURA DEI CANALI DI K+ A LIVELLO
DEI MIOCITI CARDIACI
ALLUNGAMENTO DELLA FASE
DI RIPOLARIZZAZIONE VENTRICOLARE
(ALLUNGAMENTO DEL “Q-T” ALL’ECG)
TACHICARDIA VENTRICOLARE POLIMORFA
(“TORSIONE DI PUNTA”)
FIBRILLAZIONE VENTRICOLARE
CARDIOTOSSICITA’ DA ASTEMIZOLO E TERFENADINA
Normale
In presenza di blocco dei canali del
K+ (astemizolo, terfenadina)
Potenziale d’azione
Segmento Q-T
complessi QRS
Inizio
TdP
ECG
Tachicardia ventricolare polimorfa
(torsione di punta)
Alcuni farmaci/condizioni che possono
indurre TdP:
- Ipokaliemia
- Ipomagnesemia
- F. antiaritmici (es. chinidina, sotalolo)
- Fenotiazine
- Antidepressivi inibitori delle MAO
Fibrillazione ventricolare
ANTIISTAMINICI ANTI-H1 DI 1A GENERAZIONE: EFFETTI FARMACOLOGICI
1) LEGATI AL BLOCCO DI RECETTORI H1 PERIFERICI
RIDUZIONE EDEMA
RIDUZIONE ARROSSAMENTO CUTANEO
RIDUZIONE PRURITO
RIDUZIONE IPOTENSIONE
RIDUZIONE BRONCOSPASMO
}
}
MOLTO EFFICACI
POCO EFFICACI
2) LEGATI ALL’INTERAZIONE CON RECETTORI H1, COLINERGICI MUSCARINICI,
ALFA-ADRENERGICI E SEROTONINERGICI A LIVELLO DEL SNC
INIBIZIONE ATTIVITA’ SNC
RIDUZIONE DELLO STATO DI VIGILANZA
ALLUNGAMENTO DEI TEMPI DI REAZIONE
SONNOLENZA
EFFETTO ANTIEMETICO
STIMOLAZIONE ATTIVITA’ SNC
NERVOSISMO
INSONNIA
IRREQUIETEZZA
3) LEGATI ALL’INTERAZIONE CON RECETTORI COLINERGICI MUSCARINICI,
A LIVELLO PERIFERICO (TRATTO G-I, APPARATO URINARIO)
ANTIISTAMINICI DI 2A (3A) GENERAZIONE: EFFETTI FARMACOLOGICI
LEGATI AL BLOCCO DI RECETTORI H1 PERIFERICI
}
RIDUZIONE EDEMA
RIDUZIONE ARROSSAMENTO CUTANEO
RIDUZIONE PRURITO
}
RIDUZIONE IPOTENSIONE
RIDUZIONE BRONCOSPASMO
MOLTO EFFICACI
POCO EFFICACI
N.B.: sono selettivi per i recettori H1
FARMACOCINETICA DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 1A GENERAZIONE
SOMMINISTRABILI PER:
VIA
VIA
VIA
VIA
ORALE
PARENTERALE
TOPICA
RETTALE
DISTRIBUZIONE:
UBIQUITARIA NELL’ORGANISMO, INCLUSO IL SNC.
PROBABILI FENOMENI DI ACCUMULO IN ALCUNI TESSUTI
DURATA DELL’EFFETTO:
BREVE (4-6 ORE)
LUNGA (12-24 ORE)
DISCREPANZA TRA LA DURATA DELL’ EFFETTO FARMACOLOGICO E LE [P]
METABOLISMO:
EPATICO, AD OPERA DEL CITOCROMO CYP3A4
ELIMINAZIONE:
RENALE, SOTTO FORMA DI METABOLITI
FARMACOCINETICA DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 2A (3A) GENERAZIONE
SOMMINISTRABILI PER:
VIA ORALE
VIA TOPICA
DISTRIBUZIONE:
UBIQUITARIA NELL’ORGANISMO, NON PENETRANO NEL SNC (substrati per la glicopropeina P)
DURATA DELL’EFFETTO:
GENERALMENTE LUNGA (12-24 ORE E OLTRE)
DISCREPANZA TRA LA DURATA DELL’ EFFETTO FARMACOLOGICO E LE [P]
METABOLISMO:
EPATICO, AD OPERA DEL CITOCROMO CYP3A4
ELIMINAZIONE:
RENALE, SOTTO FORMA DI METABOLITI O IMMODIFICATI
PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 1A GENERAZIONE
Sedazione
Sonnolenza
Visione offuscata
Dolori epigastrici
Eruzioni cutanee
Tremori
Nausea e vomito
Fototossicità
Vertigini
Diarrea
Effetti teratogeni
(alcuni farmaci)
Affaticamento
Inappetenza
Aumento appetito
(raramente)
Intossicazione acuta:
-
Allucinazioni
Atassia
Incoordinazione motoria
Convulsioni
Midriasi
Tachicardia sinusale
Ritenzione urinaria
- Coma profondo
- Collasso cardiorespiratorio
- Morte entro 2-12 ore
Ritenzione urinaria
EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H1) DI 2A (3A) GENERAZIONE
NESSUNO!
Usi terapeutici degli antiistaminici anti-H1
- MANIFESTAZIONI ALLERGICHE NON GRAVI IgE-MEDIATE
(orticaria, rinite stagionale acuta)
-
TRATTAMENTO
TRATTAMENTO
SINDROME DI
TRATTAMENTO
DELLE CINETOSI (dimenidrinato, ciclizina, meclizina)
DEL VOMITO DA ANTITUMORALI (PROMETAZINA)
MENIERE (DIMENIDRINATO, MECLIZINA)
DI FORME LIEVI DI INSONNIA (DIFENIDRAMINA)
RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEGLI EFFETTI DELL’ISTAMINA (RILASCIATA DAI
MASTOCITI) A LIVELLO DELLA MUCOSA NASALE UMANA
ACh
SNC
Epitelio della mucosa nasale
ACh
STARNUTI
Ghiandola
produttrice
di muco
Arteriole
Venule
PRURITO
H1
H1
ACh
ACh
H1-H2
Mastocita
RINORREA
Istamina
VASODILATAZIONE
AUMENTO PERMEABILITA’ VASCOLARE
CONGESTIONE NASALE
ACh = recettore per l’acetilcolina
H1,H2 = recettori per l’istamina
CINETOSI
Definizione: Sindrome con manifestazioni prevalentemente vegetative provocata da
ripetuti spostamenti dell’organismo in rapporto ai movimenti di varia direzione,
ampiezza e periodicicta’ subiti da un veicolo (marittimo, aereospaziale o terrestre) a
causa di fattori metereologici e/o del percorso
Sintomatologia
Malessere generale, astenia, ripugnanza per odori, alimenti e fumo, sbadigli, cefalea
+
Sudorazione, salivazione intensa, nausea
+
Vomito
Patogenesi
MOVIMENTI
APPARATO VESTIBOLARE
NUCLEI VESTIBOLARI
CTZ
NAUSEA, VOMITO
RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLE VIE NERVOSE E DEI
MEDIATORI IMPLICATI NELL’EMESI E SITO D’AZIONE DEGLI
ANTI-H1
Anti-H1 (prima
generazione)
ANTIISTAMINICI ANTI-H1 E SINDROME DI MENIERE