UF di Ematologia
Università degli Studi di Firenze
DIAGNOSTICA E NUOVE TERAPIE
NEL MIELOMA MULTIPLO
Pistoia 10 Novembre 2012
Dr. ssa Stefania Ciolli
MIELOMA MULTIPLO
le dimensioni del problema
IL MIELOMA MULTIPLO
Malattia neoplastica delle plasmacellule
rappresenta l’1% dei tumori e il 10 %
delle neoplasie ematologiche.
Incidenza Annuale 4 X 100.000 Ab. Ed in
Progressivo incremnto
Età media alla diagnosi
66 anni ( 20-92)
10% 40aa
2% < 30 aa
Sopravivenza a 5 anni
10 anni
20 anni
:
31%
10%
4%
EVENTO PATOGENETICO
EVENTO NEOPLASTICO
Plasmacellula
IgM
Centro germinale
Plasmoblasto
G, A,
E,D
Ipermutazione
somatica
LINFONODO
G, A,
E,D
Linfoblasto
Linfocita B
vergine
Plasmacellula
MICROAMBIENTE MIDOLLARE
Linfocita pre-B
Meccanismi di espansione del clone PC
Cellule
mielomatose
Cellule stromali
VEGF
IL6
Neovasi
Staging Durie & Salmon
 Single
lesion
Solitary plasmacytoma
Stage I
 Multiple
lesions
Stages II / III A/B
A – Creatinine < 2mg /DL
B – Creatinine > 2mg/DL
MM: International Staging System (2005)
Stadio I
2M <3.5 and
ALB ≥3.5
Stadio II
ALB <3.5 and
2M <3.5
or
2M 3.5–<5.5*
* Irrespective of ALB level
Stadio III
2M ≥5.5
2M = 2 microglobulina sierica in mg/dL
ALB = albumina sierica in g/dL
Greipp et al. J Clin Oncol 2005;23:3412-3420.
ALTRI FATTORI PROGNOSTICI
ETA’
 PROTEINA C REATTIVA
 LDH
 ANOMALIE CROMOSOMICHE

Delezione chr.13 q, duplicazione 1q
Traslocazioni (4;14), (14;16), 17p-
MM: caratteristiche cliniche all’ esordio
(Majo Clinic, 869 pts 1960-71)
• Età > 40 aa
• Sesso maschile
98%
61%
• Dolori scheletrici
68%
• Anemia
• Insufficienza renale
62%
55%
• Ipercalcemia
30%
• Proteinuria
• BJ proteinuria
88%
49%
• Lesioni scheletriche
79%
• Ipogammaglobulinemia
9%
PATOLOGIA SCHELETRICA
• Presente in circa 70% pazienti
alla diagnosi, nella quasi
totalità in ricaduta
• Può interessare tutte le ossa,
per lo più colonna vertebrale e
ossa piatte, sedi di
mielopoiesi
• Lesioni osteolitiche,
osteoporosi e quadri misti
• Condiziona fortemente la
qualità di vita dei pazienti
(dolore, rischio di complicanze
quali fratture patologiche,
crolli vertebrali, compressione
midollare)
• Possibilità di sviluppo extraosseo
PLASMOCITOMA SOLITARIO
T1-wt MRI
STIR – wt MRI
Sagittal FDG PET
Sagittal CT
PATOGENESI
DELLA MALATTIA SCHELETRICA
Nell’ osso normale c’è equilibrio
fra:
Distruzione
Formazione
Osteoclasti riassorb.
l’osso vecchio
Osteoblasti sul sito
di riassorbimento
Osso quiescente
ricoperto da
lining cells
Osteoide
mineralizzato
Emat Univ GE
Osteoblasti che riempiono
di osteoide la cavità di
riassorbimento
Nella malattia ossea mielomatosa
c’è marcato sbilanciamento:
Distruzione
Formazione
Patogenesi della malattia ossea nel MM
Le lesioni osteolitiche del MM sono causate da
 Aumentato
riassorbimento
osseo
per
aumentata attività osteoclastica
 Ridotta neoformazione ossea per ridotta
attività osteoblastica
Rimodellamento osseo
ACCOPPIATO
DISACCOPPIATO
DISTRUZIONE
OSSEA
ATTIVAZIONE OSTEOCLASTICA ED INIBIZIONE
OSTEOBLASTICA : IL CIRCOLO VIZIOSO DEL MM
MYELOMA CELL
OSTEOCLASTPRECURSOR
OSTEOCLAST
OSTEOBLAST
Sezer O. Myeloma bone disease: Recent advances in biology, diagnosis and treatment. Oncologist 2009; 14: 276-283
GLI ATTORI:
RANK, RANKL, OPG
• RANK: recettore espresso sugli osteoclasti,
attivante NFkB;
• NFkB: fattore di attivazione osteoclastica
• RANKL: ligando di RANK, prodotto da cellule
stromali ed osteoblasti
• OPG: osteoprotegerina, recettore non funzionale,
che blocca RANKL e pertanto inibisce
formazione e attivazione osteoclastica (prodotto da
cellule stromali e osteoblasti).
MM: Fisiopatologia dell’attivazione osteoclastica
Cellula stromale & pre-osteoclastica
VLA-4/VCAM-1
Cellula
MM
OPG
IL-7
RANKL
Linfocita
T
attivato
IL-6
OPG
RANKL
RANKL
RANKL
RANK
IFN-
Distruzione ossea
Progenitore osteoclastico
Osteoclasto
Giuliani N. et al. Blood, 2002
MM : Fisiopatologia dell’inibizione osteoblastica
Cellula
di MM
Cellula
mesenchimale
IL-7
VCAM-1
VLA-4
Cellula
di MM
VLA-4
Runx2/Cbfa1
Osteoblasto
immaturo
VCAM-1
Fattori inibenti la Wnt
pathway
DKK-1, SFRP2, SFRP3 ?
OPG
Osteoblasto
Reviewed in Giuliani N et al. Blood, 2006
RANKL, OPG e formazione-attivazione
osteoclastica
• Nel MM esiste sbilanciamento fra
produzione di RANKL e di OPG
RANKL
OPG
> formazione
e attivazione
OCL
La terapia va iniziata in presenza
di danno d’organo
DANNO D’ORGANO
– Calcemia > 10.5 mg/L
– Insufficienza renale (creat. > 2 mg/dl)
– Anemia (Hb <10 g/dL o 2 g< normale)
– Lesioni ossee (osteolitiche o osteoporosi)
– AMILOIDOSI CON DANNO D’ORGANO
CERCARE IL CRAB
C- IPERCALCEMIA
A- ANEMIA
R- INSUFFICIENZA RENALE
B- “BONE DISEASE” MALATTIA OSSEA
CERCARE IL DANNO D’ORGANO DA AMILOIDOSI
SINDROME DA IPERCALCEMIA
• 30-40% dei pazienti - nel 50% all’esordio, in
un’altra metà durante il decorso della
malattia
• Patogenesi: aumentato riassorbimento
osseo, con rilascio di calcio nel sangue
• Manifestazioni cliniche: poliuria, polidipsia,
anoressia, nausea, vomito, astenia.
Se il quadro persiste: disidratazione,
confusione, delirio fino al coma
(encefalopatia ipercalcemica)
Insufficienza midollare: anemia
“secondaria” da cause multiple
• Invasione midollare
• Deficit di eritropoietina
– IRC
– Inadeguata produzione
• Produzione di citochine
infiammatorie
• Mielosoppressione post terapia
INSUFFICIENZA RENALE
• E’ presente in circa il 50% dei pazienti
• Nel 10-20% dei casi è sintomo d’esordio,
nei restanti compare in fase di
progressione
• Patogenesi multifattoriale:
– Proteinuria di Bence Jones
– Ipercalcemia
– Sostanze nefrotossiche: FANS, antibiotici,
mezzi di contrasto iodati
– Infezioni/disidratazione
• Diversi quadri isto-patologici
Mieloma multiplo e danno renale
l’eccesso di catene leggere prodotte dal tumore provoca
un danno : nel tubulo distale e nel tubulo prossimale
parete
NF-kB
NF-kB
NF-kB
NF-kB
Glomerulo
Citochine
Pro-infiammatorie
Tubulo prossimale
Nel tubulo prossimale
Le cellule non riescono ad assorbire l’eccesso
di catene leggere
Si innesca un processo infiammatorio mediato
da NF-kB, con produzione di citochine
danno locale (atrofia o morte delle cellule
tubulari) + estensione infiammazione alle zone
limitrofe
Tubulo
prossimale
Tubulo
distale
parete
parete
THP THP
THP THP
parete
Tubulo distale
Nel tubulo distale
Le catene leggere in eccesso si
accumulano nel lume e si aggregano
formando cilindri con proteina THP.
I cilindri ostruiscono il lume, bloccano il
deflusso dell'urina, provocano danno
osmotico e lesione diretta della parete
tubulare.
INSUFFICIENZA RENALE
Quadri istopatologici e funzionali
RENE DA
MIELOMA
SEDE DEL
DANNO
•Tubulo prossimale
•Tubulo distale
MECCANISMO •Danno e atrofia
•Precipitazione di
catene leggere (CL)
MALATTIA DA
DEPOSITO DI
CATENE LEGGERE
AMILOIDOSI
AL
•Tubulo
•Glomerulo
•Glomerulo
•Deposizione di
catene leggere
•Deposizione di
amiloide
QUADRO
ISTOLOGICO
•Cilindri ostruttivi
tubulari distali (CL
e prot. Tamm
Horsfall)
•Atrofia dei tubuli
prossimali
•CL a livello del
mesangio e della
membrana basale
dei glomeruli e dei
tubuli
•Glomerulosclerosi
nodulare
•Fibrille di
amiloide a
livello
mesangiale e
vascolare
DANNO
FUNZIONALE
•Tubulopatia
•Tubulopatia
•Albuminuria
•Sindrome
nefrosica
Valore prognostico IR nel MM
L’insufficienza renale è un fattore di prognosi negativo1,2
maggior mortalità per
infezioni2
Nella decisione dell’approccio
terapeutico, devono essere considerati ad
alto rischio i pazienti che presentano5,6:
la sopravvivenza è
19.5 vs 40 mesi
• Cytogenetic abnormalities
• High β2 microglobulin + low albumin
• Renal dysfunction/failure
• High plasma labeling index
• Aggressive disease during induction
1 Dimopoulos
et al., leukemia 2008
AD et al. Blood Reviews 1999; 13: 79-90
3 Eleutherakis-Papaiakovou Leuk Lymphoma. 2007
4 Blade et al. Arch Intern Med 1998
5 San Miguel JCO 2008
6Contè rev Med Chil 2008
2Clark
RX SCHELETRO
•
•
•
•
Alterato nel 60-70% dei pazienti circa
Osteolisi circoscritte senza sclerosi periostale,
osteopenia, quadri misti
Evidenza delle lesioni solo quando la massa ossea è
ridotta di almeno il 50%
Possibile sottostima delle lesioni per incapacità di
identificare lesioni piccole e basso potere risolutivo nella
colonna vertebrale
Pattern osteoporotico
Pattern osteolitico
METODICHE DI IMAGING
per lo studio del danno scheletrico nel MM
• Rx scheletro in toto (cranio, omeri,
emicostati, rachide, bacino, femori)
• RMN del rachide, RMN total body
• 18F-FDG-PET/TC,
RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE
•
•
•
•
•
Possibilità di valutazione qualitativa del midollo osseo: lesioni
tipicamente ipointense in T1, iperintense in T2, fortemente
captanti il mdc (gadolinio)
Patterns di alterazione: Focale, variegato, diffuso
Alto potere risolutivo nella colonna vertebrale, dove distingue
malattia/osteoporosi e identifica le eventuali complicanze
neurologiche
Valutazione di masse extraossee
Campo di vista limitato
Pattern diffuso
Pattern normale
Pattern focale
STAGING WITH FDG PET

Multiple Myeloma FDG PET:
Severe Diffuse (D) and Focal (F) Disease
FL on PET & MRI:
F
F
D
F
D
D
D
FDG PET scan
of thoracic spine
MRI – STIR
weighted of
thoracic spine
D
D
F
Confirmation of Remission
Plasmacytomas
Pretreatment
3 months later
IL MIELOMA MICROMOLECOLARE
UNA DIAGNOSI NON FACILE !!
IL MIELOMA MICROMOLECOLARE
UNA DIAGNOSI NON FACILE !!

MANCA IL PICCO MONOCLONALE
 PRESENTE UNA IPOGAMMAGLOBULINEMIA
SOSPETTO DIAGNOSTICO
• IR CHE PRIMA NON ERA RISCONTRABILE
• ANEMIA, IPERCALCEMIA, STANCHEZZA
DOLORI SCHELETRICI
IL MIELOMA MICROMOLECOLARE
DIAGNOSTICA
 BENCE JONES URINARIO QUANTITATIVO
 CATENE LEGGERE LIBERE SIERICHE
BIOPSIA DEL GRASSO PERIOMBELICALE
NT-pro BNP ( >350 sospetto per amiloidosi )
CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE
Quando iniziare la terapia?
La terapia va iniziata in presenza
di danno d’organo
GRAZIE
PER L’ATTENZIONE