SANITA’
Strategie terapeutiche nell’Artrite Reumatoide
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Luigi Sinigaglia
Dipartimento di Reumatologia
U.O.C. Reumatologia DH
Istituto Ortopedico Gaetano Pini - Milano
SANITA’
SANITA’
Clinical definition of Rheumatoid Arthritis
A systemic disease with chronic inflammation of multiple diarthrodial
joints as the most prominent feature. The disease is characterized by
symmetrical pain and swelling of the joints, which is often accompanied
by stiffness and fatigue.
- The chronic synovitis may lead to joint destruction, deformities and
disabilities.
- RA has a wide clinical spectrum, which varies from mild joint symptoms
to severe inflammation and damage to joints, accompanied by extraarticular symptoms, such as rheumatoid nodules, pericarditis, pulmonary
involvement, Felty’s syndrome, mononeuritis multiplex, and vasculitis.
Firenstein et al., Rheumatoid Arthritis, Oxford Press, 2000
SANITA’
Prevalenza dell’Artrite Reumatoide
Population
High prevalence
Yakima Indians, USA
Pima Indians, USA
Intermediate prevalence
Europe
North-America (Caucasians)
South America and Carribean
Low prevalence
Asia
Africa
Middle-East
Prevalence (%)
6.0
5.3
0.9 - 1
0.9 - 1
0.6 - 1.9
0.1 - 0.3
0.0 - 0.3
0.2 - 0.4
Abdel-Nasser et al. Semin Arthritis Rheum 1997
SANITA’
Evoluzione dell’Artrite Reumatoide
18
Score
16
14
12
10
Articol. Tumefatte
N. di erosioni
Indice di deformità
8
6
4
2
0
0
2,5
5
7,5
10
12,5
15
20
Anni
Wolfe e Sharp A&R 1998
SANITA’
% di pazienti con un lavoro remunerato
Perdita della capacità di lavoro nei primi anni di malattia
100
80
60
40
20
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Anni di malattia ( anni)
Mau et al. Brit J Rheumatol 1996
Work disability remains a major problem in RA in the 2000s: data from
32 countries (8.039 patients) in the QUEST-RA study
Probability of continuing to work at 2 years : 80 % (78-82)
Probability of continuing to work at 5 years : 68% (65-71)
Sokka T et al. Arthritis Res Ther 2010
Sopravvivenza nei pazienti con Artrite Reumatoide con esordio di malatia
tra il 1964 e il 1978 in rapporto alla sopravvivenza attesa
Probabilità di sopravvivenza
1
0,8
Attesa
0,6
Osservata
0,4
0,2
0
0
10
20
30
Anni di sopravvivenza
Symmons et al. J Rheumatol 1998
SANITA’
I predittori indipendenti di mortalità nell’Artrite Reumatoide
HAQ
Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2003
SANITA’
Comparsa cumulativa di erosioni in 55 pazienti
con Artrite Reumatoide di recente insorgenza
Comparsa di erosioni
Pazienti con AR di recente insorgenza
100%
90%
80%
70%
*
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Basale
I anno
* 97 .2 % delle erosioni entro il II anno
II anno
III anno
Machold KP et al. Rheumatology 2007
SANITA’
Storia naturale dell’Artrite Reumatoide
• Le alterazioni strutturali dell’articolazione non sono reversibili
• Le erosioni sono precoci
• Un trattamento efficace atto a limitare il danno strutturale richiede una diagnosi precoce e
una strategia terapeutica tempestiva con DMARDs
Componenti della disabilità
Fase precoce
Fase tardiva
Infiammazione
Danno strutturale
La sfida della terapia dell’AR
Remissione del processo infiammatorio sinoviale
Remissione
completa
dei sintomi
Prevenzione del
danno articolare
irreversibile
Remissione della
malattia
Prevenzione della
disabilità e della
morte prematura
SANITA’
Importanza del trattamento precoce
dell’Artrite Reumatoide
Evidenza radiografica del danno
strutturale entro 1 o 2 anni
Esordio
della
malattia
“Early”
Avanzata
Finestra di opportunità
per il controllo della malattia
Terminale
Morte
prematura
Green M et al. Arthritis Rheum, 1999
SANITA’
“Window of opportunity”
• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale
• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata
• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata
• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale
• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia
• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità
SANITA’
“Window of opportunity”
• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale
• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata
• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata
• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale
• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia
• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità
SANITA’
Il trattamento precoce con DMARDs inibisce la progressione
radiologica nel breve termine
(Lard LR et al. Am J Med. 2001;111:446-451)
Trattamento ritardato (tempo di latenza del trattamento 123 giorni; n=109)
Trattamento precoce (tempo di latenza del trattamento 15 giorni; n=97)
Punteggio Sharp medio
14
12
10
8
6
4
*
2
*P<0.05 vs trattamento ritardato.
0
0
6
12
18
24 Mesi
Earlier therapy has a beneficial effect
on five-years radiographic outcome in RA
Crude Larsen Score (multipliers)
4
3
2,4
2
2
1,6
1
1
0
No DMARDs
(Referent)
DMARDs < 6 months after
onset
DMARDs 6-12 months after
onset
DMARDs > 12 months after
onset
Bukhari MAS et al. Arthritis Rheum 2003
SANITA’
“Window of opportunity”
• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale
• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata
• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata
• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale
• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia
• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità
SANITA’
Quale remissione si può prevedere in presenza di
severo danno strutturale ?
SANITA’
Percentuale di risposta
Proporzione di pazienti in 14 trials (n.1435) che migliora
almeno del 20 % in relazione alla durata di malattia
Durata di malattia
Anderson JJ et al. Arthritis Reum 2000
SANITA’
“Window of opportunity”
• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale
• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata
• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata
• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale
• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia
• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità
SANITA’
La riduzione della disabilità diminuisce significativamente in relazione alla
durata della malattia anche in pazienti in remissione clinica
P<0.001
Aletaha d et al. Arthritis Rheum 2006
SANITA’
“Window of opportunity”
• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale
• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata
• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata
• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale
• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia
• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità
SANITA’
Condizione di impiego aggiustata per sesso ed età in funzione
dell’indice di disabilità in pazienti con AR all’ingresso di un
trial sperimentale con farmaco biologico.
Condizione di impiego al basale (%)
80
Candidabile a lavoro remunerato
In attività
In attività a tempo pieno
70
60
50
40
30
20
10
0
<1.3
1.3-1.7
1.8-2.0
Score HAQ al basale
>2.1
Kavanaugh A et al., J Rheumatol 2004
SANITA’
“Window of opportunity”
• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale
• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata
• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata
• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale
• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia
• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità
SANITA’
Il numero di comorbidità aumenta con la durata
di malattia nell’Artrite Reumatoide
100
Alla diagnosi
Durante 20 anni di follow up
% di pazienti
80
60
40
Predittori di futura comorbidità :
Età più elevata :
Presenza di ogni comorbidità alla diagnosi :
1.03 (1.01-1.15)
1.64 (1.08-2.52)
20
0
Kapetanovic MC et al. Scand J Rheumatol 2010
 Il danno nell’AR è precoce
 Un trattamento aggressivo nelle fasi iniziali
ritarda la progressione del danno
Il punto cruciale è :
La Diagnosi Precoce
SANITA’
“Window of opportunity”
• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale
• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata
• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata
• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale
• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia
• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità
SANITA’
Sopravvivenza ( %)
L’eccesso di mortalità legato all’Artrite Reumatoide si
manifesta già dopo 10 anni dall’esordio di malattia
100
90
80
70
60
Popolazione
50
40
30
20
AR
10
0
0
5
10
15
20
25
Anni
Van Tuyl LHD et al. Ann Rheum Dis 2009
SANITA’
Sopravvivenza a 11 anni nello studio COBRA
SSZ
Control population
COBRA
100
% alive
95
90
85
80
0
2
4
6
8
10
12
Years
Van Tuyl LHD et al. Ann Rheum Dis 2009
Rheumatoid Arthritis in 2012
Ann Rheum Dis. 2010 Apr; 69(4):631-7
Ann Rheum Dis. 2010
Ann Rheum Dis. 2010 May 5
SANITA’
Ann Rheum Dis. 2010 ; 69:964-975
SANITA’
Recommendation 1
Synthetic DMARDs
Level of
Evidence
Grade of
Recommendation
1a
A
• Therapy with synthetic DMARDs should be started
as soon as the diagnosis of RA is made
• A significant proportion of patients can attain a state of very low
disease activity or remission (with synthetic DMARDs)
• A suspected diagnosis of RA may be sufficient to initiate DMARD
therapy
Smolen J et al. Ann Rheum Dis 2010
SANITA’
Recommendation 2
Level of
Evidence
Grade of
Recommendation
1b
A
Treatment targeting remission or low disease activity
• Treatment should be aimed at reaching a target of remission or LDA as
soon as possible in every patient; as long as the target has not been
reached, adjustment of the treatment should be done by frequent
(every 1-3 months) and strict monitoring
Smolen J et al. Ann Rheum Dis 2010
SANITA’
Significato clinico dei criteri di remissione per
l’Artrite Reumatoide
• Criteri FDA
•Criteri ACR
• CDAI/SDAI
• DAS 44
• DAS 28
Nuovi criteri di remissione
SDAI  3.3
( Arthritis Rheum 2011)
SANITA’
Evoluzione del danno strutturale dopo 2, 5 e 11 anni in pazienti in
remissione al primo anno verso pazienti non in remissione
(Trial FIN-RA-CO)
Rantalaiho V et al. Arthritis Res Ther 2010
SANITA’
Percentuali di remissione nell’AR in trials clinici
in era pre-biotecnologica
30
Korpela et al., 2004
Boers et al, 1997
25
Combo
Combo
< 2 years
4 months
% of patients
20
15
10
5
Dougados et al, 2003
Wolfe et al, 1993
Mono
Mono
0
7,8 yrs
7,3 yrs
Disease duration
SANITA’
Remission rates in main “tight control” studies
with traditional DMARDs
*
Mottonen T et al. Lancet 1999
** Grigor C et al. Lancet 2004
*** Versatppen SM et al. Ann Rheum Dis 2007
% of patients in remission
80
65
60
50
40
37
20
0
FIN-RACo*
N. 195
2 yrs remission
Mono vs. Combo
ACR criteria
TICORA**
N. 111
2 yrs remission
Tight vs routine
DAS 28 < 1.6
CAMERA***
N. 299
Remission fo at least 3 mo at any time
Tight vs conventional
Ad hoc criteria
SANITA’
Comprehensive Disease Remission ?
•
The triple criteria :
I.
Clinical Remission ( DAS 28 < 2.6)
II.
Normal Function (HAQ  0.5)
III.
Radiographic non progression (change in TSS  0.5)
SANITA’
Il trattamento dell’Artrite Reumatoide, oggi
Remissione
L’obiettivo “Zero” è oggi lo scopo
principale; in via subordinata la
riduzione dell’attività della malattia.
Obiettivo
“Remissione”
Processi
“L’attività della malattia è misurabile.
Il trattamento precoce è essenziale
La terapia aggressiva è l’approccio
che fornisce i migliori risultati
Strumenti
“Maggior uso dei DMARDs tradizionali
Agenti biologici disponibili quali
alternative altamente efficaci.
SANITA’
La ricostruzione della piramide terapeutica
Bio
Combo ?
Farmaci o
pocedure
sperimentali,
altri citotossici
Penicillamina,
metotressato, azatiopirina
New bio
MTX+DMARD+
Biologics
Antimalarici, sali d’oro
MTX (LEF) + Biologics
Educazione, riposo, esercizio; servizi sociali;
salicilati e altri FANS
MTX o LEF  Combo
Era pre-biologica
SANITA’
L’attuale concetto vincente nella terapia dell’Artrite Reumatoide :
un paradigma che sta cambiando
Expected outcome of RA therapy:
Remissione clinica !!
Assenza di infiammazione
articolare
Remissione biologica
Assenza di danno strutturale
Assenza di manifestazioni sistemiche
Remissione completa con sospensione
della terapia
A drawing from the atlas of Robert
Adams, published in 1857, showing
changes typical of rheumatoid
arthritis.