SCLEROSI MULTIPLA
EPIDEMIOLOGIA
Molto diffusa tra le popolazioni caucasiche, poco fra gli
asiatici e gli africani.
La prevalenza della malattia varia da regione a regione: in
Italia sono 50 casi ogni 100.000 abitanti, con picchi in
Sardegna (140 per 100.000) ed in Sicilia.
L’incidenza della SM è maggiore nel sesso femminile con
un rapporto femmine/maschi di 2-3/1 a seconda delle
casistiche; prediletta l’età giovane-adulta, con un picco
massimo di incidenza intorno ai 30 anni.
La mielina è un componente essenziale delle cellule nervose,
costituita dalla membrana assoplasmatica prodotta dagli
oligodendrociti, che avvolge a guisa di manicotto l’intero
assone a partire dal cono di emergenza.
Ha una funzione trofica, ma soprattutto rappresenta il sistema
isolante che permette la conduzione dell’impulso elettrico
lungo la fibra nervosa. In alcuni punti dell’assone la guaina
mielinica si riduce lasciando dei punti scoperti (nodi di
Ranvier): è a questo livello che la corrente ionica, che si
trasmette eletrotonicamente nelle porzioni mielinizzate
dell’assone, si rigenera dando luogo al fenomeno della
conduzione saltatoria.
Per malattia demielinizzante si intende una patologia che
vede il suo momento eziopatogenetico in una alterazione dei
meccanismi omeostatici dell’organismo che hanno come
secondo target l’attacco della mielina del SNC: si tratta
quindi di malattie che distruggono la mielina normalmente
strutturata e vengono, pertanto, anche definite malattie mielinoclastiche.
Per malattia dismielinizzante si intende un’affezione che è
primitivamente insita nella mielina, rappresentata da un
errore di sintesi o di metabolismo della mielina stessa.
SCLEROSI MULTIPLA
La Sclerosi Multipla (SM), o Sclerosi a Placche, rappresenta la patologia demielinizzante o mielinoclastica più
frequente. Si tratta di una patologia infiammatoria,
demielinizzante, multifocale sia temporalmente sia spazialmente, del sistema nervoso centrale a verosimile patogenesi autoimmune.
Colpisce preferenzialmente soggetti giovani e, essendo
una patologia cronica, costituisce un’importante fonte di
disabili civili.
Le lesioni della SM sono rappresentate dalle placche di
demielinizzazione: esse colpiscono la sostanza bianca del
SNC con interessamento precipuo del corpo calloso, della
sostanza bianca periventricolare e del cervelletto.
SCLEROSI MULTIPLA
dalla infiammazione alla degenerazione
• Placca acuta attiva: demielinizzazione associata
a ad infiltrati infiammatori ed edema.
• Placca cronica attiva: demielinizzazione in
periferia con gliosi al centro.
• Placca cronica silente: demielinizzazione
completa, deplezione oligodendrocitaria ed
intensa gliosi astrocitaria
SCLEROSI MULTIPLA
EZIOLOGIA
L’eziopatogenesi della SM è tuttora ignota:
 Ipotesi autoimmunitaria
 Fattori genetici (HLA-B7, -DR2, -DQW1)
 Infezioni virali (Epstein-Barr, virus del morbillo, virus della
parotite, paramyxovirus, Herpes virus, Retrovirus) e
reattività crociata
SCLEROSI MULTIPLA
FISIOPATOLOGIA
Il danno mielinico, con la conseguente perdita della
funzione coibente elettrica di questa struttura lipidica, è
responsabile di una riduzione della velocità di conduzione
nervosa.
SCLEROSI MULTIPLA
ASPETTI CLINICI
La SM rappresenta una malattia altamente imprevedibile,
sia per decorso clinico sia per prognosi, ed è caratterizzata
da una sintomatologia altamente polimorfa: caratteristica
fondamentale di questa malattia è la estrema variabilità
temporale e spaziale, con cui essa si manifesta.
SCLEROSI MULTIPLA
ASPETTI CLINICI
I sintomi tipici all’esordio (spesso acuto o subacuto) riguardano:
1. funzioni visive
2. funzioni piramidali
3. funzioni cerebellari
4. funzioni del tronco encefalico
5. funzioni sensitive
6. funzioni sessuali e sfinteriche
7. funzioni del tratto intestinale
8. Funzioni mentali
SCLEROSI MULTIPLA
ASPETTI CLINICI
1. FUNZIONI VISIVE
Sensazione di calo del visus che si sviluppa in alcuni giorni
e spesso legata un’infiammazione del nervo ottico denominata neurite ottica retrobulbare spesso preceduta da dolore
retro o sovra orbitario.
Scotoma centrale: allargamento della macchia cieca.
Hippus: ritmico alternarsi di contrazione e dilatazione della
pupilla
SCLEROSI MULTIPLA
ASPETTI CLINICI
2. FUNZIONI PIRAMIDALI
Il sistema piramidale rappresenta il sistema funzionale
maggiormente interessato in corso di SM. La manifestazione
più tipica è l’ipostenia, che, a seconda del distretto
interessato, può manifestarsi con monoparesi, emiparesi o
paraparesi. La fatica è un sintomo spesso invalidante e può
anche rappresentare l’unico segno di riacutizzazione di
malattia. La spasticità (sia in flessione che in estensione) è
un sintomo altrettanto invalidante: essa, oltre che interferire
con il fisiologico movimento degli arti, se grave e non trattata
può condurre ad alterazioni tendinee con anchilosi delle
articolazioni interessate.
SCLEROSI MULTIPLA
ASPETTI CLINICI
3. FUNZIONI CEREBELLARI
I sintomi di interessamento cerebellare vengono riassunti
nella classica triade (di Charcot): nistagmo, tremore
intenzionale e parola scandita. Il sintomo maggiormente
frequente è l’atassia, statica e dinamica, che nelle forme più
gravi interessa sia gli arti inferiori, sia il tronco (andatura
atasso-spastica). Inoltre sono spesso presenti dismetria ed
adiadococinesia agli arti superiori e soprattutto il tremore
intenzionale e posturale.
SCLEROSI MULTIPLA
ASPETTI CLINICI
4. FUNZIONI DEL TRONCO ENCEFALICO
•
Diplopia, per interessamento dei nervi dell’oculomozione, ed in
particolare dell’abducente (oftalmoplegia internucleare).
•
Paralisi faciale, spesso di tipo periferico, insorgente talora all’esordio
di malattia.
•
Nelle forme più gravi danno dei nervi cranici bulbari (IX, X, XII), con
disfagia, disfonia e disartria.
•
Nevralgie e disestesie nel territorio del trigemino.
•
Molto tipico l’interessamento del sistema vestibolare che comporta
alterazioni dell’equilibrio alla stazione eretta ed alla deambulazione.
SCLEROSI MULTIPLA
ASPETTI CLINICI
5. FUNZIONI SENSITIVE
Le anomalie della sensibilità più frequenti sono legate al
danno delle vie lemniscali lungo il midollo con manifestazioni parestesiche ed alterazione della pallestesia agli
arti. Molto frequente è inoltre l’ipoestesia tattile epicritica con
astereognosia. Il segno di Lhermitte è caratterizzato da una
sensazione di scossa elettrica che si propaga lungo la
colonna agli arti inferiori e, talora, agli arti superiori.
SCLEROSI MULTIPLA
ASPETTI CLINICI
6. FUNZIONI SESSUALI E SFINTERICHE
Approssimativamente il 90% dei pazienti con SM accusa
disfunzioni sfinteriche nel corso della sua storia clinica. La
manifestazione più tipica è rappresentata dalla instabilità o
iperreflessia destrusoriale: i pazienti avvertono tale anomalia
come urgenza minzionale. Altre alterazioni urologiche
includono la dissinergia-sfinterica e nelle forme più severe e
datate di malattia l’areflessia destrusoriale con incapacità
allo svuotamento. Deficit di erezione ed eiaculazione
retrograda nell’uomo. Disestesie ed anorgasmia nella
donna. Perdita di libido in entrambi.
SCLEROSI MULTIPLA
ASPETTI CLINICI
7. FUNZIONI DEL TRATTO INTESTINALE
I disturbi del tratto intestinale sono rappresentati dalla stipsi
ed in minor misura da diarrea e incontinenza. La costipa-
zione si correla a riduzione del riflesso gastrocolico, riduzione del torchio addominale, spasticità della muscolatura
pelvica, riduzione dell’attività fisica con conseguente ridotta
motilità intestinale ed aumento del tempo di transito,
eventuale influenza dei farmaci.
SCLEROSI MULTIPLA
ASPETTI CLINICI
8. FUNZIONI MENTALI
Le manifestazioni più tipiche sono quelle della demenza
sottocorticale, con una perdita della memoria di fissazione e,
quindi, a lungo termine, mantenimento dell’attenzione,
fluenza verbale e riduzione delle capacità critiche e di
astrazione. Molto frequente è lo sviluppo di disturbi del tono
affettivo e di una vera e propria depressione, che, se in fase
iniziale ha solo l’aspetto di una forma reattiva, nelle fasi più
avanzate
di
malattia
rappresenta
interessamento cerebrale organico.
il
sintomo
di
un
SCLEROSI MULTIPLA
VARIANTI CLINICHE
La SM può assumere numerosi decorsi clinici:
 A riacutizzazioni e remissioni (SM-RR) 45% dei casi
SM-benigna: 10% dei casi RR
 Secondariamente progressiva (SM-SP) 35% dei casi
 Primitivamente progressiva (SM-PP) 10% dei casi
 Progressiva con riacutizzazioni (SM-RP) 10% dei casi
 Maligno: 5%
50%
dei
casi
Sclerosi multipla
Confini nosologici
• Sclerosi diffusa tipo Schilder: demielinizzazione e sclerosi
diffusa degli emisferi cerebrali.
Ritenuta una variante infantile della SM, ad esordio subdolo ed
andamento rapidamente progressivo.
Risposta variabile agli steroidi, prognosi spesso infausta.
• Neuromielite ottica di Devic: interessamento simultaneo o
successivo del del nervo ottico (neurite ottica mono- o bilaterale)
e del midollo spinale (mielite trasversa).
Caratteristiche peculiari: frequente riscontro RM di lesioni
cavitarie midollari, frequente assenza di BO e frequente riscontro
di pleiocitosi liquorale.
Esordio acuto, andamento progressivo, prognosi peggiore
rispetto alla classica SM. Gli anticorpi sierici anti-acquaporina
potrebbero avere significato patogenetico.
Sclerosi multipla
Confini nosologici
• Sclerosi multipla fulminante tipo Marburg: forma iperacuta
di SM, ad esordio fulminate, progressione rapida senza
remissioni ed infausta in pochi mesi.
Simile alla Encefalite acuta disseminata (ADEM), se ne
differenzia per non esser preceduta da malattie
esantematiche, infettive o vaccinazioni.
• Sclerosi concentrica di Von Balò: aree di demielinizzazione
concentriche alternate ad aree apparentemente risparmiate.
acuto e progressivo (più spesso)
decorso
RR (talvolta)
SCLEROSI MULTIPLA
CRITERI DIAGNOSTICI
 Clinica
 Strumentale
Risonanza Magnetica Nucleare
(disseminazione spaziale e temporale)
Potenziali evocati (PEV, PESS, BAEPs,
MEPs)
Rachicentesi (indice di Link e bande
oligoclonali)
Sclerosi multipla
Incertezza della prognosi
• + benigna: esordio giovanile, sintomi monofocali
prevalentemente sensitivi, troncali ed ottici, recupero completo
dopo un attacco, ricadute molto distanziate nel tempo.
• - benigna: esordio tardivo, plurisintomatico con precoce
interessamento piramidale o cerebellare, forma progressiva o
RR con frequenti ricadute, sesso maschile.
• Dopo 15 anni solo il 20% non presenta limitazioni funzionali.
• Dopo 25 anni, l’80% ha bisogno di assistenza nella
deambulazione.
• Difficile prevedere la prognosi del singolo individuo, ma, circa il
20% dei pazienti presenterebbe un decorso benigno senza
disabilità evidenti (storia naturale).
SCLEROSI MULTIPLA
TERAPIA
 Sintomatica
Terapia dell’attacco
Terapia della spasticità
Terapia della fatica
Terapia dei disturbi sessuali
 Terapie modificanti il decorso di malattia (DMA)
* Interferoni
* Glatiramer acetato (o copolimero)
* Immunosoppressori: mitoxantrone, azatioprina,
metotrexate, ciclofosfamide
* Terapie sperimentali
SCLEROSI MULTIPLA
INTERFERONE BETA
•
Gli IFN sono glicoproteine ad azione antivirale, prodotte dal sistema
ematopoietico con azione modulante sul sistema immunitario a livello periferico,
riducendone l’attivazione. Nell’SM si usano gli IFN di tipo I (IFNß-Ia e Ib).
•
Indicazione principale → SM-RR:
- riduzione del 30-40% del rischio di ricadute
- lieve riduzione della progressione di malattia
- riduzione numero lesione attive alla RM e del carico lesionale.
Effetti collaterali: sindrome pseudo-influenzale, astenia, depressione, induzione di
Ab anti-tessuto (anti-nucleo, anti-tiroide), ipertransaminasemia transitorio,
leucopenia, reazioni locali in sede di iniezione.
NABs: 10-30% dei paz, entro 1 anno, sviluppa Ab neutralizzanti anti-IFN.
SCLEROSI MULTIPLA
TERAPIE SPERIMENTALI
a)
Autotrapianto di cellule staminali ematopoietiche
b)
Trapianto di cellule staminali neurali
c)
Natalizumab: Ab monoclonale contro l’integrina ß1
(VLA-4) → blocca l’adesione dei linfociti alla parete dei vasi,
limitando il loro ingresso nel SNC
d)
Estrogeni
e)
Neuroprotettori: vit B12, statine, …
Altre malattie demielinizzanti
• Encefalomielite acuta disseminata (ADEM) o
encefalomielite perivenosa o encefalite postinfettiva o post-vaccinica
• Sindrome di Sjögren
• Sindrome di Behçet
• Vasculiti, sarcoidosi, LES, sclerodermia.
VASCULITI
• Gruppo eterogeneo di affezioni caratterizzate da fenomeni flogistici
e necrotici a carico della parete dei vasi, con conseguente ischemia
dei tessuti tributari.
• Possono essere confinate al SNC (VPSNC) o dare segni di
interessamento sistemico/multiorgano.
• Le VPSNC sono rare, mentre le complicanze neurologiche in corso
di vasculite sistemica possono raggiungere il 70-80% dei casi.
• Terapia generale: immunosoppressiva (steroidi, ciclofosfamide, …)
VASCULITI
MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE
• Encefalopatia da vasculite intracranica: deficit della
vigilanza, deterioramento cognitivo, allucinazioni, cefalea
• Multinevriti su base ischemica (per occlusione dei vasa
nervorum)
• Emorragia intraparenchimale o subaracnoidea, spesso
complicate da crisi comiziali e meningiti asettiche
VASCULITI e ICTUS
• Causa rara di ictus (raramente l’ictus o il TIA sono la
manifestazione iniziale o principale)
• Di solito coinvolgono arterie di piccolo calibro e arteriole.
• Forme più comuni: arterite di Horton, LES, sindrome da
anticorpi anti-fosfolipidi.
• Quadro clinico: cefalea, deficit neurologici focali associati
o preceduti da segni di disfunzione cerebrale diffusa
(confusione mentale, rallentamento ideomotorio,
sonnolenza).
• Andamento fluttuante, ma lentamente progressivo.
VASCULITI
DIAGNOSI
• Es. di laboratorio: aumento markers infiammatori (VES,
PCR, fibrinogeno), tranne che nelle VPSNC.
• Neuroimaging: multiple lesioni focali o puntiformi a livello
della sostanza bianca sottocorticale, captanti Gadolinio,
con associate note di atrofia cortico-sottocorticale.
• EEG: rallentamenti diffusi e focali
• Liquor: pleiocitosi linfocitaria, iperprotidorrachia
• Angiografia: arterie irregolari e tortuose (aspetto “a
corona di rosario”)
• Biopsia cerebrale: necrosi fibrinoide e infiltrati
infiammatori a carico delle arterie
Le malattie dismielinizzanti sono un folto gruppo di
malattie geneticamente determinate, caratterizzate da una
alterazione primitiva della sintesi o del metabolismo della
mielina correttamente sintetizzata, che conduce allo
sviluppo di alterazioni simmetriche e diffuse della sostanza
bianca encefalica e, spesso, a demielinizzazione
periferica.
Queste malattie, che vanno anche sotto il nome di
leucodistrofie, sono caratterizzate dal decorso inesorabilmente progressivo, con interessamento multifocale di
diversi sistemi funzionali neurologici, con deterioramento
mentale progressivo, o ritardo ed arresto di sviluppo
psico-motorio (qualora l’affezione esordisca in età
infantile), associati a quadri di interessamento del sistema
nervoso periferico.
MALATTIE DISMIELINIZZANTI
VARIANTI CLINICHE SPECIFICHE
 Leucodistrofia a cellule globoidi o malattia di Krabbe
 Leucodistrofia metacromatica
 Adrenoleucodistrofia
 Malattia di Zellweger
 Malattia di Pelizaeus-Merzbacher
 Malattia di Canavan
 Malattia di Alexander
MALATTIA DI FABRY
Malattia ereditaria legata al cromosoma X, caratterizzata da
difetto del catabolismo dei glicosfingolipidi per una attività
deficitaria dell’ enzima lisosomiale a-galattosidasi A (a-Gal-A).
Il deficit enzimatico causa un progressivo accumulo di
globotriaosilceramide (Gb3) e glicosfingolipidi correlati nei lisosomi
delle cellule endoteliali e, in minor grado, delle cellule epiteliali,
periteliali e cellule muscolari lisce.
I maschi sono sempre affetti e sintomatici. Le femmine portatrici
possono essere asintomatiche o sintomatiche, a seconda del fenomeno
di lyonizzazione (inattivazione random di uno dei due cromosomi X
delle donne).
MALATTIA DI FABRY
4% degli ictus giovanili criptogenetici!
Angiocheratomi
Cornea verticillata
Lesioni della sostanza bianca alla RMN encefalo
MALATTIA DI FABRY
DIAGNOSI E TERAPIA
• Dosaggio a-galattosidasi A nel plasma o nei
leucociti
• Ricerca mutazioni/polimorfismi sul gene GLA
• Ricerca GB3 urinari
• Studio del gentilizio
• Terapia enzimatica sostitutiva.