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CHE COSA DEVE
SAPERE IL PEDIATRA
DELLA PANDAS
Federico Marchetti
Clinica Pediatrica
IRCCS, Burlo Garofolo, Trieste
[email protected]
Ho visto la bambina VERONICA di 8 anni. E' stata sempre bene. Crescita ottimale.
Un anno fà ha avuto un episodio di stanchezza (non associato e non preceduto da febbre o altri
sintomi). Quasi contemporaneamente sono comparsi dei TICS semplici (attualmente presenti con
ammiccamento palpebrale).
Durante quest’anno 4-5 episodi febbrili della durata di un giorno, a volte dolore alla nuca, senza
altra sintomatologia di rilievo. Tali episodi durano un giorno e si risolvono spontaneamente.
Umore variabile, a volte stanchezza, ma con buona resa scolastica, non sintomi specifici che fanno
pensare ad un quadro di depressione.
Veronica è una splendida bambina; obiettività negativa. PA nella norma
Credo che non vi siano problemi di "organicità" rispetto a quanto riportato.
Recentemente è descritta l’associazione tra le manifestazioni ticcose e una infezione da streptococco.
Modello definito come PANDAS.
Non sappiamo molto se questa associazione sia completamente vera e soprattutto quali risvolti
terapeutici presenta. Qualcuno dice che in caso di dimostrazione di una infezione da streptococco
(tampone positivo e/o TAS elevato) sia legittimo provare con un ciclo di terapia antibiotica e vedere
se ci sono miglioramenti sui sintomi ticcosi.
Visto il carattere non particolarmente invasivo di quello che andiamo a fare, proporrei un prelievo
per Emocromo, VES, PCR, transaminasi, anticorpi antitransglutaminasi, ferritinemia, TAS;
tampone faringeo per ricerca SBEA, Monotest. Per poi risentirci.
Cordiali saluti
Dr Federico Marchetti
Trieste, Settembre 2005
I TIC NON SONO MAI UN PROBLEMA…
20 ANNI FA'…
PRINCIPI E PRATICA DI PEDIATRIA
A cura di F Panizon, Monduzzi editore 1985
CAPITOLO: I problemi Psicosomatici e la patologia da inganno
E' inutile definire i Tic e la Balbuzie, perché si tratta di sintomi molto comuni,
noti a tutti e non confondibili…La forma più comune di Tic consiste nello
sbattere le palpebre (blefrotic)…
Sono accentuati (o prodotti) da ogni tipo di tensione, da essere autoindotti e da
non essere scuscettibili da cure mediche.
Curarli medicalmente è probabilmente un errore, anche se può essere
ragionevole occuparsene….
Un atteggiamento ragionevole è quello di valutare quanto il bambino sia
disturbato dal Tic e quanto invece il disturbo è sentito dalla famiglia….
Entrambi i disturbi tendono a scomparire da soli….
I TIC NON SONO MAI UN PROBLEMA…
20 ANNI DOPO…2005
PRINCIPI E PRATICA DI PEDIATRIA
A cura di F Panizon, Monduzzi editore 2005
CAPITOLO: TIC E SINDROMI TICCOSE
 TIC MOTORI SEMPLICI
TIC MOTORI COMPLESSI
 TIC TRANSITORI
TIC CRONICI
 SINDROME DI GILLES DE LA TOURETTE (ST)
TIC 
Inizio età scolare, interessamento dal 4-23% della popolazione
Familiarità 20% dei casi
Il pediatra deve convincere i familiari a tollerare il fenomeno ticcoso che
si estinguerà rapidamente nella maggior parte dei casi
I Tic CRONICI possono durare a lungo (anche un anno) si possono
associare a ADHD o Sindrome Ossessiva Compulsiva (OCD)
ST
Geneticamente determinato- Spesso invalidante, può durare tutta la vita
Approccio multidisciplinare, spesso farmacologico
ITER DIAGNOSTICO E TERAPUTICO DEI TICS
TIC
Definizione dell’entità
Tics isolati
Disturbi sfera
emotiva
Tics Multipli (ST)
Senza disturbi
sfera emotiva
Disturbi della
personalità
Rassicurazione
Valutazione
psicologica
Trattamento
Psicoterapia
-rilassamento
Senza disturbi
personalità
•Educazione
•Osservazione
Farmacoterapia
-aloperidolo
-analitica
-pimozide-clonidina
-cognitivo-comport. -clonazepam-SSRI
ARRIVA LA PANDAS…
“Questa sindrome riunisce disturbi del movimento
(movimenti coreici, tic) e disturbi ossessivi
compulsivi in soggetti con patologia autoimmune,
associata a infezione da SBEA. In questi individui
si
riscontrano
anticorpi
antineuroni
ed
interessamento dei nuclei della base. Il tampone
faringeo è di norma positivo, e il trattamento
penicillinico interrompe la sintomatologia”
PRINCIPI E PRATICA DI PEDIATRIA
A cura di F Panizon, Monduzzi editore 2005
ALCUNI QUESITI (E RIFLESSIONI)
(a portata del pediatra, pensando anche al caso di Veronica)
•Quando bisogna pensare alla PANDAS?
•Tutti i TIC, OCD, TS sono dovuti allo SBEA?
•Tutte le sospette PANDAS vanno trattate con
antibiotico? (indipendentemente da tipologia sintomi, inizio
sintomi) e se SI con quali risultati?
•E la profilassi antibiotica?
•E la tonsillectomia?
•E la terapia immunosoppressiva?
QUANDO BISOGNA PENSARE CHE
•La manifestazione ticcosa
•La OCD
•La sindrome Gilles de la Tourette
Possono Essere Causate dallo SBEA?
(che agirebbe su terreno genetico predisponente
con un meccanismo immunomediato)
CRITERI DIAGNOSTICI PER LA PANDAS
Swedo SE. Am J Psychiatry 1998
1. Presenza di OCD e/o del disordine dei TIC
2. Inizio dei sintomi tra i 3 anni e la pubertà
3. Improvviso inizio dei sintomi e/o ricorrenza episodica
della gravità della sintomatologia
4. Associazione temporale dell’esordio e delle riacerbazioni
con infezioni streptococciche
5. Presenza di anormalità neurologiche durante le
esacerbazioni dei sintomi
(es. mov. coreiformi e/o Tic, iperattività)
MODELLO PER LA DIAGNOSI
Andamento temporale dei sintomi
-Storia naturale
(atteso)
-Emotività
Esacerbazione
Esordio
improvviso
Decremento o stabilizzazione
sintomi
•Tampone faringeo POS per SBEA
•Movimento del TAS
(all’esordio o nelle esacerbazioni)
•Presenza di anormalità neurologiche
nelle esacerbazioni
(fini movimenti coreici, tic, iperattività)
-Contesto
-Presa in carico
I° RIFLESSIONE
•La definizione di PANDAS presume un tempo di
osservazione e la presenza di sintomi neurologici associati
•Se al primo episodio o alle esacerbazioni non si evidenzia
l’infezione da SBEA non esiste l’associazione patogenetica
•La dimostrazione di infezione da SBEA può avere falsi
positivi e negativi (portatori al tampone..., incremento del TAS
che ha un preciso ambito temporale)
•Il trattamento del “primo episodio” può interrompere il
processo di auto-immunità ??
TUTTI I TIC, ODC, SGT SONO
DOVUTI ALLO SBEA?
PANDAS e auto-aggressione (anticorpi neuronali)
a) Ipotesi più che suggestiva ma con ampia variabilità
di positività trovata nei diversi lavori (0%--64%--97%)
“Guerra” tra gruppi di ricercatori-----Singer contro--Church e Swedo a favore
b) Quale il supporto dell’epidemiologia di popolazione?
Association between Streptococcal Infection and OCD, TS and
Tic Disorder (Mell LK et al, Pediatrics 2005;116:56-60)
Tutti i casi (n=144)
Casi
Controllo
OR (IC)
------------------------------------------------
-SBEA 3 mesi prima
-SBEA 1 anno prima*
10 (6,9%)
10 (6,9%)
OCD (n=33)
-SBEA 3 mesi prima
-SBEA 1 anno prima*
2 (6,1%)
1 (3.0%)
2 (1,6%)
2 (1,6%)
3,81 (0,7-35,5)
2,32 (0,2-25.6)
Tourette (n=41)
-SBEA 3 mesi prima
-SBEA 1 anno prima*
3 (7,3%)
6 (15%)
4 (2,2%)
2 (1,1%)
3,05 (0,58-16,2)
13,6 (1,93-51.0)
Tic (isolati) (n=70)
-SBEA 3 mesi prima
-SBEA 1 anno prima*
7 (10%)
6 (8,6%)
15 (5,0%)
9 (3,0%)
2,03 (0,77-5,33)
3,16 (1,01-9,83)
*>2 episodi
19 (3,1%)
12 (2,0%)
2,50 (1,1-5,7)
3,46 (1,7-11.1)
Prospective Longitudinal Study of Children with Tic and/or
OCD: Relationship of Symptom Exacerbations to Newly
Acquired Streptococcal Infections
Luo F et al, Pediatrics 2004;113:e578-85
Objective - To examine the temporal relationship between newly acquired GABHS
infections (and other immunologic indices) and acute exacerbations of tics and OCD.
Methods
- Pediatric patients with TS and/or OCD (N = 47) and healthy control subjects (N=19)
were prospectively monitored for newly acquired GABHS infections, nonspecific markers of acute
inflammatory responses, and D8/17-reactive cells (a marker of rheumatic fever).
Objective monthly ratings of Tic and OCD severity were used to determine the timing
of symptom exacerbations.
Conclusion
THE RESULTS SUGGEST NO CLEAR CONSISTENT
RELATIONSHIP BETWEEN NEW GABHS INFECTIONS AND SYMPTOM
EXACERBATIONS AMONG AN UNSELECTED GROUP OF PATIENTS WITH TS
AND/OR OCD.
-
….These data do not exclude the possibility that infection and exacerbation are
temporally linked, dependent events for a small subset of patients (ie, PANDAS cases).
Does Group A β-Hemolytic Streptococcal Infection Increase Risk
for Behavioral and Neuropsychiatric Syntoms in Children?
Perrin EM et al, Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158;848-56
•Studio prospettico di coorte
•Non rischio aumentato di sintomi di PANDAS nei bambini con
tonsillite da SBEA (n=403) e Virale (n=207) al momento del
reclutamento, ma un po’ di più rispetto controlli sani (n=196)
•Non evidenza di rischio di sviluppare sintomi da PANDAS
durante le 12 settimane successive rispetto bambini con infezioni
virali e controlli sani
Quesiti (improbabili) degli Autori:
E’ possibile che il trattamento antibiotico negli SBEA prevenga le
manifestazioni della PANDAS (?)
Oppure che la PANDAS occorra nelle forme asintomatiche?
Oppure che sia rara e difficile da identificare (potenza dello studio)
II° RIFLESSIONE
•Non tutti i bambini con Tic, TS, OCD hanno una evidenza
dimostrabile di una auto-immunità da SBEA (PANDAS)
•La stima epidemiologica della relazione è difficile da
definire, ma sembra essere al momento, a livello di
popolazione, bassa (piccolo sottogruppo)
•In modelli di malattia auto-immunitari causati dallo SBEA
(RAA---> cardite, corea reumatica; glomerulonefrite) la
diagnosi è relativamente semplice e la patogenesi
sufficientemente conosciuta
continua
II° RIFLESSIONE
•La PANDAS è diversa dalla Corea di Sydenham’s: ad esempio
non si associa a cardite
(Snider LA. Pediatrics 2004;114;e748-51)
•Riportato un rischio aumentato, in case report e piccoli studi di
popolazione, di Tic e ST in pazienti con infezione da Mycoplasma
Pneumoniae
(Muller N. Psychiatric Res 2004;15:119-25)
•Possono essere i Tic, ST, OCD, scatenati/esacerbati in alcuni casi
da vari agenti infettivi? (e non solo dallo SBEA)
LE PANDAS VANNO TRATTATE CON
ANTIBIOTICO?
CON QUALI RISULTATI?
Prospective Identification and Treatment of Children with
PANDAS
Murphy ML, Pichichero ME, Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156;356-61
In 3 anni identificati 12 pazienti (range 5-12 aa) con PANDAS,
tutti con OCD, trattati con antibiotico per l’infezione da SBEA e
migliorati. Sei ricadono e vengono di nuovo trattati con
miglioramento
Questa è la casistica più ampia pubblicata che
dimostrerebbe l’efficacia della terapia antibiotica (sic)
III° RIFLESSIONE
•Non esistono studi clinici controllati vs placebo che hanno
dimostrato l’efficacia della terapia antibiotica nella
riduzione/risoluzione dei sintomi nelle PANDAS
•Dimostrato chiaramente l’effetto placebo della presa in carico e
della tendenza a miglioramento spontaneo sintomatologia, con
riacutizzazioni
•Quando e chi trattare?
(diversità per tipologia sintomi, momento diagnostico etc)
•Ma davvero possiamo pensare che la TS o l’OCD possono “guarire”
con la terapia antibiotica?
E LA PROFILASSI ANTIBIOTICA?
A pilot study of penicillin prophylaxis for neuropsychiatric
exacerbations triggered by streptococcal infections
Garvey MA Biol Psychiatry 1999;45(12):1564-71 (Gruppo della Swedo)
•RCT DB - 37 pazienti con PANDAS hanno ricevuto PEN o Placebo
come profilassi, in un disegno cross-over
•Numero uguale di infezioni da SBEA in entrambi i gruppi. Non
osservata una riduzione nella severità dei sintomi di ODC e dei TIC
Antibiotic prophylaxis with azithromicin or penicillin for
childood- onset neuropsychiatric disorders
Snider LA- Biol Psychiatry 2005;57(7):788-92 (Gruppo della Swedo)
RCT DB- 23 pazienti con PANDAS hanno ricevuto PEN o AZI
come profilassi per 1 anno
•Riduzione delle infezioni da SBEA e delle esacerbazioni
neuropsichiatriche rispetto all’anno precedente:
PEN: 0,5 (0,5 DS) vs 2.0 (0,9 DS)
AZI: 0,8 (0,6 DS) vs 1,8 (0,6 DS)
E LA TONSILLECTOMIA?
PANDAS: an
tonsillectomy
uncommon,
but
important
indication
for
Heubi C- Inter J Pediatr Otor 2003;67:837-40
•Due fratelli, uno con OCD, l’altro con TIC, con tonsilliti ricorrenti
•Descritta l’efficacia della tonsillectomia sul miglioramento della
sintomatologia neurologica
IV° RIFLESSIONE
•Non vi è formale dimostrazione di efficacia della profilassi
antibiotica (e della tonsillectomia) nel miglioramento della
sintomatologia dei TIC, ST, OCD
•L’utilizzo delle normali “regole” metodologiche per dimostrare
l’efficacia di un trattamento (RCT vs placebo in questo caso) è un
DOVERE a difesa del paziente (e di dignità della ricerca)
• Il
pediatra/NPI non dovrebbe prescrivere la prof. antibiotica
E LA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA?
Therapeutic plasma exchange and intravenous immunoglobulin for
obsessive-compulsive disorder and tic disorders in childhood
Perlmutter SJ Lancet 1999;354(9185):1153-8. (gruppo della Swedo)
• 29 bambini con OCD e/o TIC randomizzati a ricevere IgG e.v, Plasma ex. o PLAC.
• Miglioramento dei sintomi in entrambi i gruppi trattati vs placebo
• Un editoriale è ragionevolmente critico sulla metodologia del lavoro
Lack of effect of intravenous immunoglobulins on tics: a doubleblind placebo-controlled study.
Hoekstra PJ- J Clin Psychiatry 2004;65(4):537-42.
• 30 adulti con TIC randomizzati in cieco a ricevere IgG e.v o PLAC
• Nessun miglioramento dei sintomi
• IgG non raccomandate nel trattamento dei TIC del paziente adulto
V° RIFLESSIONE
•E’ davvero curioso che per un problema a volte così rilevante
sul piano sintomatico, emozionale, di qualità di vita sia stato
pubblicato un solo RCT nel 1999 (gruppo Swedo), mai replicato da
altri gruppi
•Le domande a cui il RCT rimandava rimangono tutte aperte: a)
in quali bambini il trattamento è efficace?; b) quando pensarci?
• Le
raccomandazioni attuali sono quelle di utilizzare le IgG o
altri approcci immunologici SOLO nell’ambito di studi clinici
formali di ricerca
PANDAS--->Semplificazione
vs
Ragionevole Approccio Professionale
di Presa in Carico
(da situazioni semplici ad altre complicate,
nel rispetto dei pazienti e dei genitori)
Tourette's syndrome in children
Tic disorders are common and misunderstood
Direttore prof. Alessandro Ventura
Centro regionale per la diagnosi e la cura della Fibrosi Cistica
Recent studies have identified a group of children who suddenly
develop tics and obsessive compulsive disorder associated with
B-haemolytic streptococcal sore throat infection.
However, despite streptococcal autoantibodies being a potential
risk factor for developing Tourette's syndrome there is no
evidence currently that these children should be investigated or
treated differently from other children with Tourette's syndrome,
other than by looking for and treating active streptococcal
infection.
Direttore prof. Alessandro Ventura
BMJ 2004;329:1356-1357
Centro regionale per la diagnosi e la cura della Fibrosi Cistica
FLOW-CHART BASATA SULL’EVIDENZA?
TIC
Definizione dell’entità
Tics isolati
Disturbi sfera
emotiva
Tics Multipli (TS.)
Senza disturbi
sfera emotiva
Disturbi della
personalità
Rassicurazione
Valutazione
psicologica
Trattamento
Senza disturbi
personalità
•Educazione
•Osservazione
Psicoterapia
-rilassamento
Farmacoterapia
-aloperidolo; risperidone
-analitica
-cognitivo-comport.
-pimozide-clonidina
-clonazepam-SSRI
UN APPROCCIO BASATO SULL’EVIDENZA
I TIC semplici
non sono quasi mai un problema
(storia naturale favorevole)
ODC
La psicoterapia (cognitivo comportamentale)
e/o gli inibitori del reuptake della serotonina o la
clomipramina sono efficaci in RCT
I farmaci (aloperidolo, clonidina etc) e l’approccio
educazionale-comportamentale sono efficaci in RCT,
anche se con alcune controversie
ST
E Veronica…che fine ha fatto?
Passano 2 mesi...non ho notizie
Mi arriva una lettera della madre...
Gent.mo Dott. Marchetti,
“seguendo il Suo consiglio abbiamo eseguito gli
esami da Lei indicati. Tenga conto che il giorno
dopo Veronica ha avuto febbre con “raffreddore”.
(gli esami mostrano un lieve aumento degli indici
di flogosi; tampone faringeo negativo; TAS: 350;
TtG: negative; no anemia).
“La notizia bella che voglio darle è che subito
dopo che ci siamo visti, nel giro di pochi giorni,
Veronica ha avuto un importante miglioramento
dei suoi TIC che ora non presenta più.
Non sappiamo cosa sia successo ma la
ringraziamo molto per le parole che ha usato e
per come si è occupato del nostro problema.
Questo è stato sicuramente utile per guarire….
Almeno sono stato utile a qualcosa...
• Anche se non so
come…
• Anche se da Veronica
e dai suoi genitori...
• Dalle mie incertezze e
pseudo-novità...
• Ho imparato molto
GRAZIE