BASI GENETICHE
DELLE MALATTIE
MULTIFATTORIALI
MALATTIE MULTIFATTORIALI
Originano dall’interazione tra più fattori genetici predisponenti
e fattori ambientali
- molto più frequenti delle malattie
mendeliane monogeniche
- rappresentano una delle maggiori
cause di morbilità cronica e di
mortalità nella popolazione generale
importanza dello studio dei fattori
genetici predisponenti per:
-migliore conoscenza dei meccanismi
patogenetici coinvolti
-migliori approcci terapeutici
Esempi di malattie ad eredità multifattoriale
Difetti congeniti
Cardiopatie congenite
Difetti del tubo neurale
Labio/palatoschisi
Lussazione congenita dell’anca
Piede torto
Stenosi ipertrofica del piloro
Malattie dell’adulto
Asma
Cardiopatia ischemica
Diabete mellito
Epilessia
Glaucoma
Ipertensione
Obesità
Psicosi maniaco-depressiva
Schizofrenia
Tumori……
Mal.multifattoriale: risultato dell’effetto additivo o dell’interazione di un
certo numero di geni + azione di fattori ambientali esterni
Predisposizione individuale: variabile continua con distribuzione gaussiana
Metodi per l’identificazione di
caratteri multifattoriali
1. Analisi Comparata di Gemelli Mono- e
Dizigotici
2. Studi di Adozione
3. Determinazione del Grado di Familiarità
Metodi per l’identificazione di caratteri
multifattoriali
1.
Analisi Comparata di Gemelli Mono- e Dizigotici
L’implicazione di fattori genetici nel
determinismo del carattere è dimostrata
da una maggiore concordanza fenotipica
tra gemelli monozigoti
Gli studi sui gemelli sono uno strumento molto utile per
la determinazione dei fattori genetici alla base di
caratteri normali e patologici
-gemelli monozigotici  il genotipo è identico
- stesso ambiente alla stessa età
-gemelli dizigotici  frazione media di geni condivisa: 50%
- stesso ambiente alla stessa età, ma genotipi diversi
Metodi per l’identificazione di caratteri
multifattoriali
2. Studi di Adozione
Implicazione di fattori genetici:
maggiore frequenza del carattere nei
genitori biologici rispetto ai genitori adottivi
Implicazione di fattori ambientali:
maggiore frequenza del carattere nei figli
adottati rispetto alla popolazione generale
Metodi per l’identificazione di caratteri
multifattoriali
3. Determinazione del Grado di Familiarità
E’ necessario innanzitutto
segregazione mendeliana.
escludere
una
L’implicazione di fattori genetici è dimostrata
dall’osservazione di una maggiore frequenza del
carattere in esame nei parenti di soggetti affetti
rispetto alla popolazione generale
DETERMINAZIONE DEL GRADO DI
FAMILIARITA’
Incidenza popolazione generale
4/1.000 (0.4%)
Diabete tipo I (giovanile)
Incidenza tra i fratelli di
soggetti affetti: 6/100 (6%)
6/0.4 = 15 = grado di familiarità nei fratelli (s)
s=siblings (fratelli/sorelle)
Fattori complicanti l’analisi delle
componenti genetiche dei caratteri
multifattoriali
Diversi loci implicati, perlopiù con effetto
“debole”
Eterogeneità genetica:
esistenza di differenti mutazioni (anche in geni diversi)
che causano fenotipi simili
Scarsa conoscenza ed eterogeneità
di esposizione ai fattori ambientali
STRATEGIE PER L’IDENTIFICAZIONE DEI GENI IMPLICATI
NELLA GENESI DEI CARATTERI MULTIFATTORIALI
Analisi di linkage (famiglie)
generalmente impiegati per la ricerca di nuovi geni
Studi di associazione (caso/controllo)
generalmente impiegati per testare l’ipotesi del
coinvolgimento di geni candidati* nella suscettibilità
ad una malattia
*geni che codificano per proteine di cui si conosca o si sospetti un coinvolgimento
nel processo patologico
STUDI DI ASSOCIAZIONE
(CASO/CONTROLLO)
(i più utilizzati nello studio delle mal.multifattoriali)
studio di 2 popolazioni distinte di soggetti:
1- CASI: presenza della malattia
2- CONTROLLI: assenza della malattia
Si utilizzano singoli soggetti
(non sono necessari nuclei familiari)
Identità genetica umana
• 99.9% di identità genomica
• 0.01% di differenze interindividuali
(polimorfismi)
*Polimorfismo: variazione della sequenza nucleotidica di un gene, senza effetto
fenotipico, che esiste nella popolazione con una frequenza di almeno l’1%
Single Nucleotide
Polymorphism (SNP)
GATTTAGATCGCGATAGAG
GATTTAGATCTCGATAGAG
• Il più comune tipo di polimorfismo
• Più di 10 milioni di SNPs nell’uomo
Association studies
Control
Disease
Allele 1
Allele 2
Marker A:
Allele 1 =
Allele 2 =
Marker A is associated
with Phenotype
STUDI DI ASSOCIAZIONE:
confronto della frequenza di un polimorfismo tra un
gruppo di casi (pazienti; soggetti con determinati tratti
fenotipici) e un gruppo di controlli
Esempio:
Polimorfismo C/T
(genotipi CC-TC-TT)
Se un particolare allele
mostra una frequenza
maggiore nei casi
rispetto ai controlli vi è
evidenza di associazione
PAZ
C/C
C/T
T/T
8
54
26
Controlli
20
38
18
X2=8,548
2df, p=0.0139
CONSULENZA GENETICA
Rischio empirico – misura statistica derivata
da studi osservazionali di popolazione
È la frequenza di un evento (condizione,
patologia) osservata in una popolazione
Il rischio empirico per un individuo aumenta
con:
- la gravità della condizione
- numero di familiari affetti
- grado di parentela con i familiari affetti
RISCHI EMPIRICI DI RICORRENZA
Esempio di malformazione multifattoriale: labiopalatoschisi
Esempi di malformazioni multifattoriali: spina bifida e anencefalia
Regole generali per le malattie multifattoriali
• L’incidenza di queste malattie nelle famiglie dei malati cresce
col crescere dell’incidenza nella popolazione
• Il “sex-ratio” è in genere diverso da 1, cioè vi è sempre un
sesso più colpito dalla malattia
• Il rischio medio di ricorrenza è del 2-5% per i parenti di
primo grado dei probandi e va decrescendo nei parenti di 2°
e 3° grado
• Il rischio di ricorrenza aumenta (5% o anche più):
– Col crescere del numero dei parenti affetti
– Col crescere del grado di severità della malattia
– Se il probando appartiene al sesso normalmente meno colpito