Il Midollo Emopoietico: la “fabbrica” delle
cellule del sangue
Compartimento
proliferante
Compartimento
differenziante
Cellule Staminali Ematopoietiche
(CSE)
• rappresentano solo lo 0.01% della popolazione di
cellule midollari
• popolazione cellulare a lunga vita , che non viene
eliminata durante la vita del midollo osseo con
normale funzionamento
• svolgono doppia funzione:
 auto-rinnovamento
 danno origine a progenitori commissionati
La capacità di automantenimento e
differenziazione delle cellule staminali
emopoietiche è dimostrata dalla possibilità di
ricostituzione emopoietica completa dopo trapianto
di cellule midollari
Paziente con
emopatia
Chemio/Radioterapia
aplasia
midollare
Rigenerazione
emopoietica
Potenziali donatori di cellule staminali
Donatore cellule staminali
Barriera di istocompatibilità
Minore
Maggiore
AUTOLOGO
Paziente
-
-
SINGENICO
Gemello monozigote
-
-
ALLOGENICO HLA genotipicamente identico
HLA fenotipicamente identico
familiare
non familiare
HLA non identico
familiare
non familiare
+
-
+
+++
+/+/-
+
+++
++
++
XENOGENICO Altra specie
+++
+++
IL TRAPIANTO AUTOLOGO
L’ APLASIA
LA RICOSTITUZIONE EMATOLOGICA
GITMO
Gruppo Italiano Trapianto Midollo
REGISTRO TRAPIANTI
Dicembre 2005
TRAPIANTO
ALLOGENICO
14500
TRAPIANTO
AUTOLOGO
29659
TOTALE
44159
GITMO
Trapianto Autologo per Tipo di Patologia
MDS/MPS
79
TS 6624
LNH/HD
10668
LMC 336
LLA 975
MM/PCD
7350
LLC 277
LMA 3247
LNH/HD
LLA
LMA
LLC
MM/PCD
LMC
TS
MDS/MPS
Chemioterapia intensificata
e autotrapianto
Consente di migliorare le aspettative
di vita e le possibilità di guarigione nei
tumori chemiosensibili
In particolare nelle neoplasie ematologiche:
Leucosi Acute - Linfomi - Mieloma Multiplo
Le terapie ad alte dosi con autotrapianto
vengono impiegate con successo
nelle situazioni di
1a recidiva di malattia
• nei Linfomi non-Hodgkin’s
• nel Linfoma di Hodgkin’s
Possibilità di impiego delle
terapie ad alte dosi con autotrapianto
sin dall’esordio di malattia,
in situazioni di
1a remissione di malattia
• nella Leucemia Acuta Mieloblastica
• nei Linfomi non-Hodgkin’s “a cattiva prognosi”
• nel Mieloma Multiplo
Chemioterapia intensificata
e autotrapianto
nella Leucemia Mieloide Acuta
Efficacia in 1a Remissione, con maggiori
possibilità di RCC (circa 50%) rispetto ai pazienti
non autotrapiantati (25-30%)
Necessità di trapianto allogenico alternativo nei
pazienti ad alto rischio citogenetico o resistenti
alla terapia di induzione
Autotrapianto e Linfomi
• LNH in > 1a recidiva
• HD in > 1a recidiva
• Nei Linfomi non Hodgkin’s “a cattiva prognosi”
Linfomi non Hodgkin’s “a cattiva prognosi” per
caratteristiche clinico - biologiche
Conclusioni
• Importanza nel definire malattia aggressiva
• Limite dello studio: assenza braccio con Ab monoclonale (Rituximab)
• Necessità di studi prospettici randomizzati multicentrici per
confrontare CHT + rituximab vs CHT + rituximab + autotrapianto
• GITMO : autotrapianto come front-line therapy nei LNH follicolari
III grado e nei LNH aggressivi per rischio clinico-biologico (bcl 2 +)
Chemioterapia intensificata e autotrapianto
La reinfusione di progenitori
emopoietici consente di attenuare
la tossicità ematologica
Ciononostante, il trattamento intensivo
comporta un periodo variabile tra 6-12 gg di
neutropenia grave, con associati rischi infettivi
Studio retrospettivo GITMO
Cause di morte dopo Autotrapianto
N = 11071

Decessi: 3083 pazienti valutabili (34.4%)

488 decessi per mortalità trapianto correlata
(TRM = 4.4 %),
 Infezioni e cardiotossicità principali cause di
mortalità trapianto correlata
La marcata riduzione della TRM è
dovuta principalmente alla ridotta
incidenza di complicanze infettive,
come conseguenza di:
1. Impiego dei progenitori emopoietici
periferici per l’autotrapianto
2. Migliori programmi di sorveglianza
microbiologica e di profilassi e terapia
Trapianto di Midollo
(autologo ed allogenico)
• per anni, il trapianto è stato effettuato con
cellule emopoietiche prelevate dal midollo osseo
(circa 1 L. di sangue midollare, in anestesia generale)
Negli ultimi 15 anni si è rapidamente sviluppata la
procedura con prelievo di cellule emopoietiche
“mobilizzate” nel sangue periferico
metodica ora utilizzata per la
stragrande maggioranza dei trapianti
Rappresentazione schematica della
mobilizzazione e raccolta delle PBPC
Chemioterapia
fattoredi
di crescita
crescita
fattore
Globuli bianchi x 103
10
Cellule midollari
circolanti
giorni
0
0
5
10
15
20
Raccolta e congelamento dei progenitori del sangue
periferico (PBPC) da utilizzare per l’autotrapianto
Median peak values of PB progenitors after
hd-chemotherapy and/or Growth factors
388
CD 34+/µl
400
300
128
200
2
100
75
0
Basal
CT alone
CT + GF
GF alone
RIPRESA EMOPOIETICA DOPO AUTOTRAPIANTO:
DIFFERENZE TRA CELLULE MIDOLLARI (BM)
E CELLULE DEL SANGUE PERIFERICO (PBPC)
BM PBPC
giorni per ottenere:
> 500/µL globuli bianchi
22
9
> 50.000/µL piastrine
28
11
COME SI PRELEVANO LE CELLULE STAMINALI
PERIFERICHE
Dose cellulare target CD34+ > 2 x 106/kg
Età…
Trapianto autologo?….anche a 70 anni…
Potenziali donatori di cellule staminali
Donatore cellule staminali
Barriera di istocompatibilità
Minore
Maggiore
AUTOLOGO
Paziente
-
-
SINGENICO
Gemello monozigote
-
-
ALLOGENICO HLA genotipicamente identico
HLA fenotipicamente identico
familiare
non familiare
HLA non identico
familiare
non familiare
+
-
+
+++
+/+/-
+
+++
++
++
XENOGENICO Altra specie
+++
+++
Trapianto di cellule staminali emopoietiche
Sorgente di cellule
Vantaggi/svantaggi
Sangue periferico:
rapida e duratura ricostituzione emopoietica
minore contaminazione cellule neoplastiche
fattori di crescita: solo familiari
Midollo osseo:
alta esperienza
alta % attecchimento
alta restrizione HLA
alto rischio di GVHD e CMV
Sangue di cordone
ombelicale:
bassa restrizione HLA
minore GVHD e CMV
rapidamente disponibile
minore n° cellule disponibili
minore % attecchimento
no disponibilità donatore
Malattie non neoplastiche trattate con il
trapianto di cellule staminali
Congenite
Acquisite
Difetti ematologici:
anemia di Fanconi
talassemia
anemia falciforme
Blackfan Diamond
neutropenia congenita etc.
• anemia aplastica
Immunodeficienze:
Wiscott-Aldrich
Chediak-Higashi
immunodeficienze combinate etc.
• istiocitosi a cellule di Langerhans
Mucopolisaccaridosi
Mucolipidosi
• aplasia pura delle cellule eritroidi
• emoglobinuria parossistica notturna
• sindromi da immunodeficienza acquisita
• malattie autoimmuni
• osteopetrosi
Indicazioni al trapianto allogenico
di cellule staminali
donatore correlato
donatore non correlato
4000
3000
2000
1000
0
LMC
LMA
SMD
LLA
LNH
LH
MM
Altri
tumori
Non
neoplasie
Trasmissione genica degli aplotipi HLA
Madre
Padre
Cromosoma 6
Figli
Possibilità di donatore compatibile = 1 - (0.75) numero fratelli
GVHD acuta : classificazione clinica
Organo coinvolto
Sintomi
Cute
Rash eritematoso diffuso
Maculo-papule
Desquamazione
Fegato
bilirubina
enzimi epatici
Tratto intestinale
diarrea
nausea
vomito
dolori
GVHD cronica: grado di intensità
Diffusione
della malattia
Sintomi
Limitata
Lesioni cutanee localizzate +/Disfunzione epatica
Estesa
Coinvolgimento cutaneo generalizzato
Lesioni cutanee localizzate o disfunzione epatica
+ uno dei seguenti sintomi:
epatite cronica aggressiva, necrosi, cirrosi
coinvolgimento oculare
coinvolgimento ghiandole muco salivari
coinvolgimento mucose
Profilassi della Graft-versus-Host Disease
•Deplezione T linfocitaria del midollo in vitro:
Completa
Selettiva (CD4, CD8)
•Trattamento del paziente in vivo:
Methotrexate, ciclosporina
Anticorpi policlonali anti cellule T
Anticorpi monoclonali anti cellule T (murini, umanizzati)
•Induzione del chimerismo misto
Complicanze tardive del trapianto di midollo
Graft-versus-Host cronica
Infezioni
Malattie delle vie aeree e polmonari
Disfunzioni autoimmuni
Alterazione della crescita e dello sviluppo fisico
Disfunzioni endocrine
Sterilità
Cataratta
Problemi dentali
Osteoporosi
Necrosi asettica delle ossa
Nuove malattie maligne
Disfunzioni psico-sociali
COME SI PRELEVA IL MIDOLLO OSSEO