PROBIOTICI ED ANTIBIOTICI
Dott.ssa Daniela Knafelz
U.O.C. Epatogastroenterologia
2
MICROBIOTA
 Con il temine microbiota ci si riferisce a una
popolazione numerosa e diversificata di batteri
che risiedono in quelle parti del corpo che sono
esposte all’esterno.
 La più alta concentrazione di questi organismi
si trova nel tratto gastrointestinale
 Specie specifico
IL MICROBIOTA INTESTINALE
Il microbiota intestinale
è un sistema complesso e
altamente concentrato
Più di 800 specie
batteriche
1x1011 batteri per
grammo di feci
1-2 kg del peso totale
dell’organismo
Concentrazione e
variabilità a secondo del
tratto intestinale
Sheil et al J. Nutr. 137:819S-824S, March 2007
3
IL MICROBIOTA INTESTINALE

NEL NEONATO L’INTESTINO E’ STERILE E VIENE
COLONIZZATO AL MOMENTO DELLA NASCITA E NEI PRIMI
GIORNI DI VITA
 LA MICROFLORA SI SVILUPPA RAPIDAMENTE E LA
COMPOSIZIONE DERIVA ESSENZIALMENTE DA:
•
FATTORI GENETICI
•
TIPO DI PARTO (NATURALE O CESAREO)
•
COMPOSIZIONE DELLA MICROFLORA MATERNA
•
TIPO DI ALLATTAMENTO
ENTRO I PRIMI 12 MESI DI VITA, LA MICROFLORA DEL
BAMBINO E’ SIMILE A QUELLA DELL’ADULTO
Young 2003
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IL MICROBIOTA INTESTINALE
5
FUNZIONI PRINCIPALI DEL MICROBIOTA INTESTINALE
METABOLICA:
FERMENTAZIONE DI RESIDUI ALIMENTARI NON DIGERIBILI: PRODUZIONE DI
SCFA’s (SHORT CHAIN FATTY ACIDS= ACIDI GRASSI A CATENA CORTA) E
PRODUZIONE DI VITAMINE (B12, B2, B6, B5)
 TROFICA:
INDUZIONE DELLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE EPITELIALI, SVILUPPO E
OMEOSTASI DEL SISTEMA IMMUNITARIO (MATURAZIONE DEL SISTEMA
LINFOIDE DEL TRATTO GASTRO-INTESTINALE E STIMOLAZIONE DELLA
RISPOSTA IMMUNITARIA LOCALE E SISTEMICA)
 PROTETTIVA:
PROTEZIONE CONTRO I PATOGENI: COMPETIZIONE PER
NUTRITIVE E INIBIZIONE DELLA CRESCITA DEI PATOGENI
LE
SOSTANZE
IL MICROBIOTA INTESTINALE
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IL MICROBIOTA INTESTINALE E’ UN DELICATO EQUILIBRIO TRA SPECIE
BENEFICHE E SPECIE DANNOSE
SPECIE POTENZIALMENTE
PERICOLOSE
SPECIE AD AZIONE PROTETTIVA
EFFETTO ANTI-INFIAMMATORIO
EFFETTO PRO-INFIAMMATORIO
Bacteroides vulgatus, B. theta
Enterococcus faecalis
E. coli - enteroadherent / invasive
Klebsiella pneumoniae
Fusobacterium varium
Intestinal Helicobacter species
Lactobacillus sp.
Bifidobacterium sp.
Non-pathogenic E. coli
Bacteroides thetaiotaomicron
IL MICROBIOTA INTESTINALE
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8
LE TERAPIE ANTIBIOTICHE, SOPRATTUTTO SE AD AMPIO SPETTRO E
PROLUNGATE,
DETERMINANO
UN’ALTERAZIONE
DELL’EQUILIBRIO
DELLA
NORMALE FLORA MICROBICA INTESTINALE, E CREANO UN «VUOTO ECOLOGICO»
EFFETTI SUL TEMPO
J
e
r
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EFFETTI DIRETTI E INDIRETTI SUL MICROBIOTA INTESTINALE
Willing BP et al. Nature Review Microbiology 2011
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ALTERAZIONE OMEOSTASI EPITELIALE E
AUMENTATA SUSCETTIBILITA’ AI PATOGENI
Willing BP et al. Nature Review Microbiology 2011
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IL MICROBIOTA INTESTINALE
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FUNZIONI PRINCIPALI DEL MICROBIOTA INTESTINALE
METABOLICA:
FERMENTAZIONE DI RESIDUI ALIMENTARI NON DIGERIBILI: PRODUZIONE DI
SCFA’s (SHORT CHAIN FATTY ACIDS= ACIDI GRASSI A CATENA CORTA) E
PRODUZIONE DI VITAMINE (B12, B2, B6, B5)
 TROFICA:
INDUZIONE DELLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE EPITELIALI, SVILUPPO E
OMEOSTASI DEL SISTEMA IMMUNITARIO (MATURAZIONE DEL SISTEMA
LINFOIDE DEL TRATTO GASTRO-INTESTINALE E STIMOLAZIONE DELLA
RISPOSTA IMMUNITARIA LOCALE E SISTEMICA)
 PROTETTIVA:
PROTEZIONE CONTRO I PATOGENI: COMPETIZIONE PER
NUTRITIVE E INIBIZIONE DELLA CRESCITA DEI PATOGENI
LE
SOSTANZE
MICROBIOTA INTESTINALE E ANTIBIOTICI
EFFETTO DEGLI ANTIBIOTICI SUL MICROBIOTA
INTESTINALE
 Riduzione della microflora sensibile (in particolare gli anaerobi)
che conferisce resistenza alla colonizzazione
 Incremento della crescita di batteri resistenti già presenti e
colonizzazione da parte di microrganismi esogeni resistenti o
Multiresistenti che possono rappresentare il punto di partenza di
gravi infezioni e favorire la colonizzazione, per via orofecale o per
contatto, di altri soggetti, creando le condizioni per l’emergenza di
focolai epidemici di infezioni ospedaliere
 Conseguente meterorismo, diarrea, gravi infezioni, colite
pseudomembranosa (da Clostridium difficile)
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DIARREA DA ANTIBIOTICI
 LA MAGGIOR PARTE DEGLI ANTIBIOTICI PUO’ INDURRE LA COMPARSA
DI DIARREA MA IL RISCHIO E’ MAGGIORE PER TERAPIE CON
PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO, CEFALOSPORINE E CLINDAMICINA
 PUO’ VERIFICARSI DALL’INIZIO DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA FINO A
2 MESI DOPO LA SUA SOSPENSIONE
 L’INCIDENZA DELLA DIARREA ASSOCIATA AD ANTIBIOTICI (AAD) E’
VARIABILE TRA IL 5 E IL 62% NELLA POPOLAZIONE GENERALE E TRA
11 E 40% NEI BAMBINI
 ESAMI COLTURALI DELLE FECI SOLITAMENTE NEGATIVI
 LA AAD PUO’ ESSERE CAUSATA DA C. DIFFICILE: PARTICOLARMENTE A
RISCHIO I PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI E OSPEDALIZZATI (pochi
i dati di incidenza in pediatria)
•
•
Bartlett JG. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002;346:334-9.
Turck D, et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient
pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:22-6
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I PROBIOTICI
SECONDO LA DEFINIZIONE UFFICIALE DELLA
FAO E DELL’OMS I PROBIOTICI SONO
“ORGANISMI VIVI CHE, SOMMINISTRATI IN
QUANTITÀ ADEGUATA, APPORTANO UN
BENEFICIO SALUTISTICO ALL’OSPITE”
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I PROBIOTICI
MECCANISMI D’AZIONE DEI PROBIOTICI:
1) INIBIZIONE DEI BATTERI PATOGENI
•RIDUZIONE PH FECALE
•MODULAZIONE DELLA MIGRAZIONE NEUTROFILA
•ELABORAZIONE
DI
SOSTANZE
AD
ATTIVITÀ
ANTIMICROBICA
•PREVENZIONE DELL’INVASIONE BATTERICA PER IL
POTENZIAMENTO DELLA BARRIERA INTESTINALE
•PREVENZIONE DELL’ADESIONE DI PATOGENI A
RECETTORI MUCOSALI
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I PROBIOTICI
MECCANISMI D’AZIONE DEI PROBIOTICI:
2) MIGLIORAMENTO DELLA FUNZIONE DELL’ENTEROCITA
E DELLA FUNZIONE DI BARRIERA
•AUMENTATO PRODUZIONE DI ACIDI GRASSI A
CATENA CORTA (SCFA)
•INDUZIONE DELL’ESPRESSIONE DELLA MUCINA MUC3
NELL’INTESTINO
•MIGLIORAMENTO DELLA PERMIABILITÀ INTESTINALE
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I PROBIOTICI
MECCANISMI D’AZIONE DEI PROBIOTICI:
3) EFFETTI IMMUNO-MODULATORI
•ALTERAZIONE DELL’ATTIVITÀ DI ESPRESSIONE DI
CITOCHINE DA PARTE DEL GALT (GUT ASSOCIATED
LYMPHOID TISSUE)
•MODULAZIONE DEL FENOTIPO DELLA SUPERFICIE
DELLE CELLULE DENDRIDICHE E DELLA SUCCESSIVA
PRODUZIONE DI CITOCHINE
•AUMENTO DEL NUMERO DI CELLULE PRODUCENTI IGA
MUCOSALI
•RIDOTTA PRODUZIONE DI TNF (TUMOR NECROSIS
FACTOR)
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I PROBIOTICI
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BATTERI PRINCIPALMENTE UTILIZZATI
Lactobacillus
L. acidophilus
L. casei
L. delbrueckii
L. gasseri
L. rhamnonsus GG
L. cellobiosus
L. curvatus
L. fermentum
L. lactis
L. plantarum
L. reuteri
L. salivarius
L. brevis
Bifidobacterium
B. longum
B. bifidum
B. adolescentis
B. infantis
B. breve
B. animalis
B. lactis
Enterococcus
Ent. faecalis
Ent. faecium
Streptococcus
S. thermophilus
S. salivarius
CRITERI DI SELEZIONE DEI CEPPI:
•SICUREZZA
•EFFICACIA
•STABILITA’
MAGGIORE EFFICACIA SE
MAGGIORE CONCENTRAZIONE
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DIARREA DA ANTIBIOTICI

Inclusi 16 RCTs su somministrazione probiotici per
prevenzione della diarrea associata ad antibiotici vs
placebo o trattamento convenzionale (diosmectite,
loperamide) o nessun intervento

Lattanti, bambini e ragazzi 0-18 anni

Totale 2941 soggetti (1516 probiotico, 1425 controlli)
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DIARREA DA ANTIBIOTICI
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
Indicazione tp antibiotica: IVAS e IVAI, OMA,
infezioni GE, infezioni dermatologiche, meningite,
setticemia e altre infezioni

Setting: ospedale e territorio

Durata tp antibiotica: 3-30 giorni

Somministrazione tp antibiotica: os, ev, im

Classe
antibiotico:
macrolidi, cefalosporine
penicilline/beta-lattamine,
DIARREA DA ANTIBIOTICI
 Probiotici
somministrati:
Bacillus spp
 Bifidobacterium spp
 Lactobacilli spp
 Lactococcus spp
 Leuconostoc cremoris
 Saccharomyces spp
 Streptococcus spp

23
DIARREA DA ANTIBIOTICI
 Outcomes





considerati:
15 studi: incidenza diarrea (variabile la definizione)
11 studi: eventi avversi
5 studi: durata media della diarrea
4 studi: frequenza delle scariche
3 studi: colture batteriche/virali su campioni di feci
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DIARREA DA ANTIBIOTICI
RISULTATI:
 INCIDENZA




DIARREA RIDOTTA CON PROBIOTICI
(p<0.05):
9% NEL GRUPPO PROBIOTICI, 18% NEL GRUPPO
PLACEBO/TRATTAMENTO
CONVENZIONALE/NO
INTERVENTO (RR: 0.52; 95% CI: 0.38-0.72)
NON EVENTI AVVERSI SIGNIFICATIVI
EFFICACI L. RHAMNOSUS SPP E S. BOULARDII
DOSE ELEVATA: ≥ 5 MILIARDI CFU/DIE (RR: 0.40,
95% CI: 0.29-0.55)
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DIARREA DA ANTIBIOTICI
Szajewka et al. 2006
26
27
I PROBIOTICI RISTABILISCONO IL FISIOLOGICO EQUILIBRIO DELLA
MICROFLORA INTESTINALE
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LINEE GUIDA PROBIOTICI
REVISIONE MAGGIO 2013
I microrganismi utilizzabili devono soddisfare i seguenti requisiti:
 Essere tradizionalmente usati per la supplementazione della microflora
intestinale dell’uomo.
 Essere sicuri per l’impiego nell’uomo; a tale proposito un utile riferimento sono
i criteri emanati a cura della European Food Safety Authority (EFSA)
In ogni caso, oltre ad eventuali ulteriori criteri che EFSA considererà
opportuno inserire, i microrganismi usati per la produzione di integratori non
devono essere portatori di antibiotico-resistenze acquisite e/o trasmissibili.
Essere attivi e vitali a livello intestinale in quantità tale da persistere e
moltiplicarsi nell’intestino.
29
CONCLUSIONI
•
•
MICROBIOTA IMPORTANTE PER PER LE SUE FUNZIONI
METABOLICHE, IMMUNOLOGICHE E PROTETTIVE
L’USO DI ANTIBIOTICI PROVOCA COMBIAMENTI TALI CHE
POSSONO AVERE EFFETTI ANCHE A LUNGO TERMINE SULLA
SALUTE
I PROBIOTICI RISTABILISCONO IL FISIOLOGICO EQUILIBRIO
DELLA MICROFLORA INTESTINALE:
– Resistenza alla colonizzazione
– Produzione di sostante antitossine e antimicrobiche
– Mantenimento dell’integrità delle tight junction
– Benefici al metabolismo e alla nutrizione dell’ospite
•
NON TUTTI I PROBIOTICI SONO UGUALI, EFFICACI E SICURI
•
DIFFERENZE IN BASE AI CEPPI UTILIZZATI E ALLA
CONCENTRAZIONE
•
30
GRAZIE
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