leucemia mieloide cronica
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC)
PATOGENESI
-Nel 90 % dei casi presente traslocazione
cromosomica t (9;22): cromosoma Filadelfia
(Ph1), con scambio tra i geni BCR e ABL.
- Sul cromosoma 22 formazione di gene ibrido
BCR/ABL, che codifica per proteina di fusione
BCR/ABL con spiccata attività tirosino-chinasica.
-
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
PATOGENESI
- In 5% dei casi fusione genica BCR/ABL senza
riscontro citogenetico del cromosoma Ph1
(casi Ph1- ma BCR/ABL+): stessa malattia,
prognosi e risposta terapeutica.
- Solo 5% dei casi è BCR/ABL negativo: LMC
atipiche, molto rare e a prognosi peggiore.
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA PATOGENESI
-La tirosino-chinasi BCR/ABL fosforila diversi
substrati, riproducendo gli effetti di una
stimolazione continua con fattori di crescita
.
-vantaggio proliferativo della cellula staminale
mutata e della sua progenie e instabilità genetica
che predispone a ulteriori mutazioni.
-L’ acquisizione di ulteriori mutazioni porta all’
evoluzione a leucemia acuta.
PATOGENESI LMC
9q
22 q
abl
bcr
9q
22 q
abl/bcr
ininfluente\
bcr/abl
Tirosino-chinasi
The abl-gene
•homologous to v-abl
•IN G1 it is bound by Rb1
•Knock-out mice are leukopenic
•when overexpressed --> cell cycle arrest
ABL protein
ATP
bind
NH2
SH3
SH2
Protein
interaction
SH1
NLS
Tyr Kinase
DNA
BINDING
ACTIN
BINDING COOH
NLS: Nuclear Localisation Signal
The BCR-gene
•Ubiquitous expression
•cytoplasmic, but pericromosomic during
mitosis
•Knock-out have nearly normal hematopoiesis
BCR protein
NH2
DD
177Y
Dimerization
domain
Ser/Trh
kinase
Sh2 binding
DBL/GAP PH
COOH
PATOGENESI LMC
Chinasi BCR/ABL
fosforilazione
Attivazione ras
stimolo
proliferativo
Effetto
antiapoptotico
Ridotta
adesività a
stroma
Perdita
sensibilità a
inibitori
proliferazione
Instabilità
genetica
Proliferative stimulus
Apoptosis inhibition
CP-CML CELLS
CP-CML CELLS
•REQUIRE LESS SURVIVAL/PROLFERATIVE SIGNALS BY
STROMAL CELLS
•DO NOT REQUIRE ADHESIVE MOLECULES
• IMPAIR DIFFERENTIATION AND SURVIVAL OF THEIR
NORMAL COUNTERPARTS
•LESS SENSITIVE TO INHIBITORY/APOPTOTIC STIMULI
Characteristics of bcr-abl
•Only cytoplasmic
•permanently activated
•several targets
•it mimics some TK receptors, inducing
constitutive activation of several pathways
•bypass of regulatory mechanisms
Malattie mieloproliferative croniche
Alterazione
genetica
Cellule staminali
espansione
Ulteriore
alterazione
genetica
Emopoiesi monoclonale,
espansione dei progenitori,
iperproduzione cellule mature,
instabilità genetica
Leucemia acuta mieloide
A TRIPHASIC DISEASE
CHRONIC PHASE
ACCELERATED
PHASE
BLASTIC
PHASE
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
STORIA NATURALE
Fase cronica: 4 anni (1 - >10).
-Leucocitosi: 20 - 100.000 / l nei casi a diagnosi
occasionale, 100 - > 400.000 nei casi sintomatici,
con neutrofilia;
-frequente basofilia e costante presenza di
precursori
granulocitari
(promielociti
–
metamielociti, blasti 1 –5% nei casi con
iperleucocitosi).
-Frequente piastrinosi moderata (400.000 –
1.000.000/ l), raramente iperpiastrinosi (>
1.000.000/ l) e leucocitosi minima.
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
STORIA NATURALE
Fase cronica
- Eritrociti nella norma o lieve anemia.
- Splenomegalia frequente, che correla con l’ entità della
leucocitosi.
-Midollo osseo ipercellulare, con spiccata iperplasia
granulocitopoietica, normale maturazione (blasti < 5%),
aumento dei megacariociti; fibrosi assente o scarsa.
- Sintomi assenti o aspecifici: astenia, dimagrimento,
sudorazioni, tensione o dolori addominali da
splenomegalia, nei casi con iperleucocitosi.
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
STORIA NATURALE
Fase accelerata
-Durata 6 – 12 mesi; può anche mancare nei casi a
trasformazione acuta.
-Possibile comparsa di ulteriori alterazioni del cariotipo.
-Iniziali segni di alterata maturazione emopoietica: aumento
cellule immature nel sangue e nel midollo, spesso anemia,
piastrinopenia o piastrinosi, incremento della basofilia.
-Frequente incremento della splenomegalia, indipendente dalla
leucocitosi.
-Frequente accentuazioni di sintomi infiammatori: astenia,
sudorazioni, febbre, dolori ossei.
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
STORIA NATURALE
Fase blastica
-Sopravvivenza di pochi mesi.
-Frequenti anomalie aggiuntive del cariotipo (due
cromosomi Ph1, +8, inversione del 17).
-Quadro ematologico di leucemia acuta (mieloide nel 70%,
linfoide nel 30% dei casi): leucocitosi con blasti midollari o
periferici
>
20%,
anemia,
piastrinopenia,
granulocitopenia. Frequente epato-splenomegalia, a volte
adenopatie.
- Frequenti sintomi di anemia, dolori addominali per
splenomegalia, febbre, dimagrimento, infezioni e diatesi
emorragica. Morte di solito per infezioni o emorragia.
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
DIAGNOSI
-Sospettata per leucocitosi con neutrofilia (soprattutto
se GB > 20.000 / l) e presenza di cellule immature
circolanti  piastrinosi.
- Conferma mediante esame citogenetico su sangue
midollare e/o ricerca dell’ RNA del gene ibrido
BCR/ABL su cellule midollari o sangue periferico.
- Se la citogenetica non evidenzia il cromosoma Ph1
ma il quadro ematologico è sospetto per LMC,
eseguire ricerca BCR/ABL.
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
PROGNOSI
Con chemioterapia tradizionale la sopravvivenza mediana
ERA DI 4 anni; con ampie variazioni individuali (< 2 - > 10),
secondo fattori prognostici. La valutazione più usata
(“score” di Sokal) considera fattori negativi:
splenomegalia, piastrinosi, % di blasti circolanti, età.
3 gruppi: basso rischio (50%, sopravviv. mediana 5 – 6
anni), rischio intermedio (25-30%, sopravviv. mediana 3 –
4 anni), alto rischio (20 – 25%, sopravviv. mediana 2 anni).
Basso rischio ha anche più probabilità di risposta
citogenetica alle moderne terapie.
CML IN BLASTIC PHASE
PROLIFERATION
(loss of physiological control)
APOPTOSIS
DIFFERENTIATION
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
TERAPIA
Chemioterapia tradizionale
(idrossiurea, busulfano)
- effetto solo palliativo, può normalizzare i valori di GB
e piastrine, ma non induce regressione del clone
neoplastico: sopravvivenza mediana circa 4 anni;
Indicazioni attuali:
- trattamento iniziale per rapida riduzione leucocitosi;
- terapia per pazienti molto anziani;
- palliativo per pazienti non responsivi ad altre terapie.
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
TERAPIA
Interferone   citosina arabinoside
- Risposte citogenetiche maggiori: 20 – 50 %,
risposte complete 10 – 30 % ;
- risposte complete durature solo nei casi a basso
rischio. Possibili guarigioni ?
- Non tollerato dal 20% dei pazienti, soprattutto
dagli anziani: astenia, mialgie, depressione,
febbre, complicanze autoimmuni.
- Inefficace in fase accelerata o blastica.
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
TERAPIA
Trapianto di midollo allogenico
- Può guarire circa il 60% dei pazienti in fase cronica
(scomparsa permanente del cromosoma Ph1 e dell’
RNA di BCR/ABL) se < 45 anni e con donatore
famigliare HLA compatibile.
- Mortalità da trapianto circa 20%.
- Recidive circa 20% (in parte recuperabili con
infusione di linfociti del donatore).
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
TERAPIA
Trapianto di midollo allogenico
- Aumento mortalità se età > 45 anni o donatore
non famigliare o malattia in fase accelerata o
cronica da più di 1-2 anni.
- Mortalità < 10% se età < 30 anni, donatore
consanguineo HLA identico e durata malattia < 1
anno.
- Guarigioni più rare (30%) in fase accelerata;
quasi sempre inefficace in fase blastica.
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
TERAPIA
LA TERAPIA ATTUALE SI BASA SUGLI INIBITORI DELLE
TIROSINKINASI DI PRIMA (IMATINIB) E SECONDA
GENERAZIONE (NILOTINIB E DASATINIB) CHE
GARANTISCONO IN UNA ELEVATA PERCENTUALE DEI
CASI RISPOSTA CITOGENETICA COMPLETA (SCOMPARSA
DEL
CROMOSOMA
PHILADELPHIA)
RISPOSTA
MOLECOLARE PROFONDA (DIMINUZIONE DI 2, 3, 4
LOGARITMI DELLA QUANTITA’ DI BCR/ABL O
SCOMPARS DELLO STESSO (POSSIBILE IPOTESI DI
GUARIGIONE)