Università di Modena e Reggio Emilia
Dipartimento Integrato dei Servizi Diagnostici e per Immagini
DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI
SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
- IMAGING -
Pietro Torricelli
DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E
VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
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L’introduzione
della
chemioterapia
neoadiuvante
ha
comportato un aumento nella sopravvivenza libera da
malattia e nella sopravvivenza globale delle pazienti con
tumore localmente avanzato della mammella (stadio II e III)
• Controllo locale della malattia
• Operabilità in casi non operabili alla diagnosi
• Maggior numero di interventi conservativi
Londero V. et al. Eur Radiol 2004
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VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
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ANTIANGIOGENETICI (BEVACIZUMAB)
Quando si associa ai tradizionali chemioterapici
l’antiangiogenetico si osserva una prolungata
sopravvivenza libera da progressione
•2004 tumore del colon
FDA
•2006 tumore del polmone
•2008 tumore mammario metastatico HER-2 negativo
Shadfar Bahri et al. Ann Surg Oncol 2009
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VEGF (vascular endothelial growth factor)
BEVACIZUMAB
Ritardo
e
riduzione
della crescita tumorale
(Avastin ®)
Recettori della tirosina chinasi sulle cell endoteliali
(VEGFR-1 VEGFR-2)
Enzimi che stimolano proliferazione e la
migrazione delle cell endoteliali
Cascata angiogenetica
Shadfar Bahri et al. Ann Surg Oncol 2009
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BEVACIZUMAB
(Avastin ®)
•Danneggia il supporto vascolare riducendo l’apporto di nutrienti
•Normalizzazione
della
rete
vascolare:
riduzione
della
permeabilità vascolare e della pressione dell’interstizio che facilita
la distribuzione dell’agente chemioterapico nel letto tumorale
(OTTIMIZZAZIONE DELLA TERAPIA CITOTOSSICA)
Shadfar Bahri et al. Ann Surg Oncol 2009
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BEVACIZUMAB
•In
associazione
alla
(Avastin ®)
chemioterapia
trattamento di prima e seconda linea
nel
delle
pazienti con tumore mammario in stadio
avanzato
•In associazione alla chemioterapia nella
terapia neoadiuvante del tumore mammario
localmente avanzato
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VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
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Valutazione della risposta alla terapia neoadiuvante
•Valutare l’efficacia della terapia
•Valutare l’estensione del residuo di malattia per
la pianificazione chirurgica
L’ assenza di residuo neoplastico nella mammella o nei
linfonodi è un eccellente fattore prognostico
Kaplan J B: Breast MRI. Springer, N Y, 2004
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Valutazione della risposta alla terapia neoadiuvante
• Mammografia
• Ecografia
• RM
•( PET )
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MAMMOGRAFIA
La più comune risposta alla
chemioterapia in mammografia è la
riduzione delle dimensioni e della
densità della neoformazione
Correlazione radio-istologica: 38%
Kaplan J B: Breast MRI. Springer, N Y, 2004
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MAMMOGRAFIA: FALSI POSITIVI
• La chemioterapia determina necrosi e fibrosi che si
manifestano come persistente incremento della densità
• Calcificazioni e distorsioni parenchimali possono persistere
anche quando il tumore non è più presente
MAMMOGRAFIA: FALSI NEGATIVI
•La chemioterapia riduce le microcalcificazioni
nonostante
persista residuo neoplastico
•Difficile identificazione del residuo neoplastico nei seni densi
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ECOGRAFIA
La più comune risposta alla
chemioterapia all’esame ecografico
è la riduzione dimensionale
Correlazione eco-istologica: 43%
Kaplan J B: Breast MRI. Springer, N Y, 2004
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ECOGRAFIA - LIMITI
• Lesioni di grosse dimensioni, frammentate o multifocali
• Operatore-dipendente: difficile il confronto
ECOGRAFIA - VANTAGGI
•E’ più accurata della MX nella valutazione della
risposta linfonodale e dell’infiltrazione edematosa
•Color-Doppler e mdc permettono una migliore
valutazione delle dimensioni del tumore
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MAMMOGRAFIA + ECOGRAFIA
Insieme offrono una valutazione più accurata:
•Sensibilità: 78,6%
•Specificità: 92,5%
•Accuratezza: 88,9%
Florentia Peintinger et al. Annals of Surgical Oncology 2006
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RM
Diversi studi dimostrano la superiorità della RM rispetto
alle altre modalità di imaging nella diagnosi e nella
stadiazione del tumore della mammella (sens: 94 – 99%)
La RM è più affidabile dell’esame clinico, MX ed US
nel valutare la malattia residua dopo CT
Correlazione RM – istopatologia: 83%
Le Petross et al.Magn Reson Imaging Clin N Am 2010
Londero V. et al. Eur Radiol 2004
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MRI - VANTAGGI
•Valutazione morfologica - volumetrica
•Valutazione funzionale- vascolare
- perfusione
- permeabilità della rete capillare
Curve intensità-tempo
Laura Martincich et al. Breast Cancer Reserch - Treatment 2004
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RM
Le curve IT rappresentano il wash-in ed il wash-out
del mdc e riflettono le variazioni temporali del flusso
e della permeabilità della rete capillare tessutale
Wash-in
Parametri funzionali:
• Wash-in
• Andamento della curva
Andamento
della curva
Laura Martincich et al. Breast Cancer Reserch and Treatment 2004
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Valutazione – RM del residuo neoplastico:
1. Valutazione dell’enhancement
(riduzione e ritardato enhancement)
2. Valutazione dimensionale
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Tumore alla diagnosi
RM
percentuale
•Ipervascolare
•Elevata permeabilità vascolare
Curve intensità – tempo ... sono correlate con:
•Neoangiogenesi
•Aggressività biologica tumorale
tempo
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RM
La chemioterapia agisce su:
• Permeabilità della parete vascolare attraverso la
riduzione dei “fattori di permeabilità vascolare”
• Neoangiogenesi tumorale
L’enhancement del mdc dopo la CT è
significativamente ridotto, con conseguente
appiattimento della curva IT sin dal primo ciclo
Rieber A et al. Eur Radiol 2002
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RM
La risposta alla chemioterapia correla
con la riduzionde dell’enhancement
Rieber A et al. Eur Radiol 2002
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RM
•L’appiattimento della curva o la scomparsa
del wash-out dopo 1 ciclo di CT è predittore di
risposta patologica completa
•Riduzione della percentuale e del wash-in
dopo 2 cicli è significativamente associata
con la risposta tumorale.
Laura Martincich et al. Breast Cancer Reserch and Treatment 2004
Le Petross et al.Magn Reson Imaging Clin N Am 2010
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Valutazione – RM del residuo neoplastico:
2. Valutazione dimensionale
dimensioni: Diametro maggiore (RECIST criteria)
Analisi volumetrica
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Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
1)Responders:
- risposta completa (RC)
nessuna evidenza di tumore
residuo
- risposta parziale (RP):
riduzione
>
30%
del
diametro maggiore del
tumore
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Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
2) No responders :
- stabilità di malattia (SD)
riduzione < 30% del diametro
maggiore del tumore
- progressione di malattia (PD)
crescita
dimensionale
del
tumore o comparsa di nuove
lesioni
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RM
L’analisi volumetrica può essere più utile nella valutazione
della risposta, soprattutto in caso di tumore a morfologia
irregolare o di malattia multifocale
L’analisi volumetrica ha una associazione più forte con la
sopravvivenza libera da recidiva rispetto alla valutazione
dei diametri massimi
Savannah C Partridge et al. AJR 2005
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Risposta completa
Risposta parziale
Progressione di
malattia
Hylton Nola et al. Magnetic Resonance imaging clinics 2006
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La variazione del diametro maggiore della lesione dopo 2
cicli di CT è il parametro più predittivo della risposta alla
CT: una riduzione inferiore al 25% è predittiva di residuo
neoplastico alla valutazione istopatologica
La riduzione del volume tumorale dopo 2 cicli di terapia ha
una forte associazione con la risposta isto-patologica.
Le Petross et al.Magn Reson Imaging Clin N Am 2010
Laura Martincich et al. Breast Cancer Reserch and Treatment 2004
Loo CE et al. AJR 2008
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La valutazione combinata del volume tumorale e
delle variazioni dell’enhancement dopo due cicli di
terapia ha una accuratezza del 93% nel prevedere
una risposta isto-patologica completa.
Hylton Nola et al. Magnetic Resonance imaging clinics 2006
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RM - WORK IN PROGRESS
• DIFFUSIONE
• SPETTROSCOPIA
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VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
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DIFFUSIONE
•L’imaging di diffusione riflette i movimenti Browniani
delle molecole di acqua fornendo informazioni sulla
cellularità tessutale
•La diffusione delle molecole di acqua può essere
quantificata attraverso il calcolo del coefficiente di
diffusione apparente (ADC) che correla con la densità
cellulare dei tessuti
Thomas E. Yankeelov et al. Magnetic Resonance Imaging 2007
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VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
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DIFFUSIONE
•I chemioterapici (citolitici) determinano riduzione della
cellularità ed alterazioni dell’integrità della membrana che
aumentano la mobilità delle molecole di acqua ed i valori di
ADC
•Le variazioni nell’ADC sono più precoci della variazioni
dimensionali
•La RM attraverso il calcolo del coefficiente di diffusione
apparente (ADC) può fornire una valutazione precoce della
risposta alla CT.
Martin D. Pickle et al. Magnetic Resonance Imaging 2006
Ahmed Abdel Khalk et al. Acad Radiol 2010
Iacconi C. EJR 2010
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SPETTROSCOPIA
•La spettroscopia valuta la presenza dei metaboliti della Colina
(CHO) nel tumore come indicatore di proliferazione cellulare
•Pazienti “responders” hanno valori di CHO basali maggiori dei
“non responders”
•Responders hanno valori più bassi di CHO 24h dopo il primo
ciclo di terapia (inibizione della proliferazione cellulare e effetto
citotossico acuto della chemioterapia)
Sina Meisamy et al. Radiology 2004
Manton DJ et al. British Journal of Cancer 2006
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VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
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RM – LIMITI
RM può sovra – sottostimare il residuo tumorale nel 29%
soprattutto nelle “non mass lesions” e nei tumori che vanno
incontro a frammentazione con la chemioterapia
Eren Yeh et al. AJR 2005
Controversie sono riportate in letteratura sulla capacità della
RM nella corretta detection e nella valutazione dell’estensione
della componente in situ del carcinoma duttale.
Le differenze nell’enhancement del mdc del carcinoma
lobulare sono responsabili di falsi negativi
Le Petross et al.Magn Reson Imaging Clin N Am 2010
Kaplan J B: Breast MRI. Springer, N Y, 2004
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VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
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VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
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MASTECTOMIA: LIN2 e carcinoma
lobulare con diffusione pagetoide in
tutta la mammella
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RM – LIMITI
I cambiamenti tessutali indotti dalla terapia possono ridurre
l’enhancement del tumore indipendentemente dalla risposta al
trattamento (sottostima del residuo tumorale)
Incrementi dell’enhancement dovuti a fibrosi, necrosi e flogosi
possono simulare enhancement tumorali (sovrastima del
residuo tumorale)
Ogni enhancement riscontrato nella sede del tumore
primitivo deve essere considerato residuo neoplastico.
Kaplan J B: Breast MRI. Springer, N Y, 2004
Le Petross et al.Magn Reson Imaging Clin N Am 2010
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VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
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BEVACIZUMAB
(Avastin ®)
Agisce attraverso l’inibizione dell’angiogenesi
Qual’è l’impatto del Bevacizumab sull’accuratezza
diagnostica della RM nella valutazione della malattia
residua?
Shadfar Bahri et al. Ann Surg Oncol 2009
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VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
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BEVACIZUMAB (Avastin ®)
Non vi sono differenze di accuratezza diagnostica
della RM nella valutazione post-CT nelle pazienti che
fanno avastin rispetto a quelle che non lo fanno
L’accuratezza della RM è maggiormente legata
all’aspetto morfologico della malattia residua
Shadfar Bahri et al. Ann Surg Oncol 2009
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VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
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BEVACIZUMAB (Avastin ®)
Variazioni dinamiche all’esame RM dopo 1 dose di
Bevacizumab sono un fattore predittivo precoce di
risposta alla terapia antiangiogenetica
Hans-Juergen Raatschen et al. Radiology 2008
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VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
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BEVACIZUMAB (Avastin ®)
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BEVACIZUMAB (Avastin ®)
Risposta RM completa
Chirurgia: mastectomia e cavo ascellare: parenchima mammario con
equivalenti morfologici riferibili a pregressa terapia e calcificazioni
associate a foci di adenosi e iperplasia duttale. Linfonodi reattivi.
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VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
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BEVACIZUMAB (Avastin ®)
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BEVACIZUMAB (Avastin ®)
Residuo neoplastico alla RM
Chirurgia: QSI: CDI di G3 di 1 cm di diametro massimo.
DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E
VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
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BEVACIZUMAB (Avastin ®)
DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E
VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
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BEVACIZUMAB (Avastin ®)
Area di fibrosi scarsamente vascolarizzata alla RM
Chirurgia:QSE sin: CDI G3 17 mm + CDIS SCARS DIFF TIPO SOLIDO
(diametro complessivo 2,5 cm)
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CONCLUSIONI
•RM è superiore all’imaging convenzionale nella
valutazione della risposta alla CT, in associazione o
meno a farmaco antiangiogenetico, in quanto fornisce
una valutazione morfologica e funzionale.
•Diffusione e spettroscopia possono incrementare
l’accuratezza della RM.
• La RM consente una valutazione precoce della
risposta alla terapia dopo 1/2 cicli, importante quando
non vi è evidenza di risposta all’esame clinico.
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VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA
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CONCLUSIONI
•La valutazione più accurata della risposta alla CT si
ottiene con l’integrazione dell’imaging convenzionale alla
RM e attraverso discussione multidisciplinare di ogni
singolo caso al fine di una corretta pianificazione
chirurgica.
• L’evidenza alla RM di una risposta completa non
consente di evitare la chirurgia.
Ringraziamenti: Dott.ssa Annarita Pecchi,
SC Radiologia 1, AOU Policlinico, Modena