Il Sistema Immunitario
La Corsa agli Armamenti Naturale
Voi contro i virus, i batteri, i funghi ed i parassiti
Le due componenti dell'immunità
Innata
• Risposta immediata e
generalizzata
• Macrofagi
• Granulociti
– Neutrofili
– Basofili
– Eosinofili
• Natural Killers
Adattativa
• Risposta tardiva e
specifica
• Linfociti
– Linfociti B
• Umorale
– Linfociti T
• Cellula-Mediata
Macrofagi e Neutrofili sono le
classiche “cellule infiammatorie”
Cosa cerca il Sistema
Immunitario
• Antigeni (Ag)
– Il nome deriva dal fatto che sono antibody generating
– Normalmente grandi molecole estranee (…si spera!)
– Possono essere proteine e carboidrati
• Epitopi
– Porzione specifica di un antigene, riconosciuta
dall'anticorpo
• Apteni
– Piccole molecole organiche legate dagli anticorpi, ma
non attivano la risposta immunitaria
– Divengono antigenici se legati ad una molecola più
grande
Differenziamento cellule del SI
Midollo osseo
Staminale ematopoietica
Progenitrici
Progenitrice
linfoide
Progenitrice
mieloide
Megacariociti
Eritrociti
Megacariocita Eritroblasto
Granuclociti
Linfociti
B
Macrofagi
granulociti
T
Plasmacellula T attivato
Neut
Eosi
Baso
Indiff
Mastocita
Mono
Macrofago
Dendri
Dendri
Piastrine
Eritrocita
Dendritica
Immunità Innata
…la prima a presentarsi
Cellule dell'immunità innata
• Macrofagi
• Neutrofili
– Fagocitosi dei
detriti/patogeni
• Eosinofili
– Agiscono sui parassiti
• Basofili
– Simili ai Mastociti
• Natural Killer
– Colpiscono le cellule
infettate da virus
Immunità Adattativa
…spostando il bilancio
Origine & Sviluppo dei Linfociti
• Linfociti B
– Originano e maturano nel midollo osseo
• Linfociti T
– Originano nel midollo osseo, ma migrano e maturano nel
Timo
• Attivazione dei TCR (espressione di CD3, CD4, CD8)
• Subiscono selezione sia positiva che negativa
Linfociti
Linfocita a riposo
Citoplasma ridotto, no RER,
cromatina condensata
Linfoblasto
Nucleo ingrandito, cromatina
diffusa, citoplasma “attivo”
Linfocita B effettore
Linfocita T effettore
Citoplasma abbondante,
molto RER.
Linfociti T
• Due classi principali
– Thelper, Tcitotossici
• Una terza classe, meno caratterizzata
– Tsoppressori
• Linfociti T contribuiscono all'eliminazione
dell'antigene
– Direttamente, attività citotossica nei confronti delle
cellule infettate da virus
– Indirettamente, attivando Linfociti B o i macrofagi
T citotossico riconosce complesso
peptide virale-MHC I ed uccide la
cellula infettata
T helper (Th1) riconosce complesso
peptide batterico-MHC II ed attiva
il macrofago
T helper riconosce complesso peptide
antigenico-MHC II ed attiva il
linfocita B
Linfociti T Helper
• Esprimono CD4
• Riconoscono antigeni presentati dal
MHC II
• Inducono differenziamento dei linfociti
B in plasmacellule
• Produzione di anticorpi
• Regolano l'attività dei linfociti T
citotossici
• Attivano i macrofagi
• Secernono le citochine (interleuchine)
Perchè esistono sottotipi di Th?
• Th1
– Importanti nel controllo dei batteri
aptogeni intracellulari
• Mycobacterium tuberculosis e M. leprae
• Si trovano in vescicole che non si fondono con
i lisosomi
• Th2
– Forniscono il segnale ultimo di attivazione
ai linfociti B che hanno riconosciuto
un'antigene estraneo
Linfociti T citotossici
• Esprimono CD8
• Riconoscono gli
antigeni presentati
dal MHC I
• Colpiscono
selettivamente
cellule infettate
da virus e
cancerogene
• Regolati dai T
Helpers
Cos'è l’MHC?
• Major Histcompatibility Complex
– Sono proteine di membrana
– Sono codificate dai geni più polimorfici del nostro genoma
– Maggior problema nei trapianti
• MHC I
– Espresso da
originati nel
– Endogeni ed
– Riconosciuto
cellule somatiche “normali”, presenta antigeni
citosol
esogeni
da linfociti T
• MHC II
– Espresso da Antigen Presenting Cells (APC’s) professionali
– Presentano antigeni esogeni degradati dalle vescicole
intra-cellulari
– Riconosciuto dai linfociti T
Antigen Presenting Cells (APC)
• Macrofagi
• Linfociti B
– Non quelli
fagocitanti!
Pelle Langerhans
Cervello
Microglia
Polmone
Macrofagi
alveolari
Fegato Kupffer
• Cellule dendritiche
Milza Macrofagi
Rene Fagociti
• Istiociti
Sangue Monociti
Linfonodi
Macrofagi
Precursori nel
midollo
Articolazioni
Cellule sinoviali
APC caricano gli antigeni sul MHC
• Li mangiano
– Tramite fagocitosi
• Li digeriscono
– Enzimi specializzati
e recettori intracellulari
• Li sputano
– MHC con l'antigene
vengono posizionate
in membrana
• Aspettano i
linfociti T
Attivazione Richiede
Costimolazione
Stimolazione del linfocita T “naive”
Proliferazione del linfocita T
Linfocita T effettore attivato uccide
la cellula infettata da virus
Attivazione dei Linfociti B
• Richiede i T helper
• L'attivazione induce Espansione Clonale
– Rapida divisione e proliferazione dei
linfociti B
– Centri germinali (follicoli secondari)
• Sintesi di Ig con specificità “singola”
– Avviene il cambiamento di classe: da IgM
a IgG
– Vanno incontro a iper-mutazioni somatiche
Anticorpi
(Immunoglobuline)
• Prodotti dalle
plasmacellulle
• Possono essere tagliati in
2 frammenti
– Fab
• Contiene la regione
ipervariabile
– Fc
• Interagisce con i
recettori espressi dalle
cellule fagocitiche
Classi di Anticorpi
• Originano da differenze nella
Regione Costante
– IgE
• Risposta allergica
– IgA
• Secreti dai tessuti linfoidi della
mucosa
– IgD
• Espressi dai linfociti B maturi,
naïve
– IgG
• Sono i più abbondanti
• Maggior affinità
– IgM
• Prima classe che appare nei
linfociti B
Immunologia Comparativa
Natural Born Killers
•Natural Killer
– Sviluppano nel midollo
osseo indipendentemente
dal Timo
– Linfociti non-T/B grandi
e granulari
• Non hanno recettori per antigeni specifici, per cui sono
parte dell'immunità innata
• NK attivati contengono le infezioni virali mentre la risposta
immunitaria adattativa genera linfociti T citotossici specifici
• Uccidono cellule tumorali linfoidi e cellule infettate da virus
Evitiamo una strage
• Si pensa che i NK
abbiano recettori
“inibitori” che
riconoscono MHC I
“normale”
• Se l'espressione di
MHC è attenuata o
alterata, i NK
uccidono
selettivamente la
cellula bersaglio
MHC I normale riconosciuta
da recettori inibitorii (KIRs) o
da CD94:NKG2, che inibiscono
segnali di attivazione
NIK cells, Natural Inhibited
Killer non uccide la cellula
normale
MHC alterato o assente non
stimola inibizione. NK attivato
dai segnali che riceve
Uccide
NK attivato rilascia il
contenuto dei suoi granuli
inducendo la morte per
apoptosi della cellual bersaglio
Complemento
• Famiglia di 20 proteine del siero
• Prodotte dal fegato
• Facilitano l'opsonizzazione (rivestimento del
bersaglio con proteine specifiche) e la citotossicità
• Vie del complemento
– Classica
• Innescata direttamente da un patogeno o indirettamente
da anticorpi legati a patogeni
– Alternativa
• Indipendente dagli anticorpi, attivata dalla superficie
batterica, non dagli anticorpi
Tanto per complicare un po' le idee:
la memoria
Implicazioni Cliniche
Trapianti
• Autotrapianto
– La condizione
ideale!
• Isotrapianto
• Allotrapianto
– È la tecnica
normale!
• Xenotrapianto
Rigetto
• Tessuto cicatrizzato
• Elevato numero di linfociti T
• Molti macrofagi
Implicazioni Cliniche
Graft Versus Host
• Osservabile in
pazienti leucemici
dopo trapianto di
midollo, anche in
fratelli con HLA
compatibile
• Linfociti T maturi
nel tessuto del
donatore (midollo)
riconoscono il nuovo
ospite come
estraneo
Implicazioni Cliniche
Voi e vostra madre
• Il feto è fondamentalmente analogo ad un
allotrapianto
• Un tempo si pensava che la placenta fosse
immunologicamente inerte
– Cellule del trofoblasto esprimono MHC I
• Studi su modelli murini hanno dimostrato che la
placenta sintetizza molecole degradanti che
sopprimono l’attività dei linfociti T
– Topi wild-type trattati con inibitori specifici abortiscono
– Topi SCID trattati con inibitori specifici non abortiscono
Implicazioni Cliniche
Altre patologie
• Sindrome dei linfociti nudi
– Autosomica recessiva
– Non esprimono MHC II
– Trapianto di midollo, staminali ematopoietiche
• Goodpasture’s Syndrome
– Accumulo di anticorpi nella membrana basale del glomerulo
renale e degli alveoli polmonari
– Glomerulonefrite e sanguinamenti polmonari
• Toxic Shock Syndrome (TSST-1 superantigen)
– Causata da legame diretto antigene a MHC II
– Attivazione massiccia dei CD4 e produzione di citochine,porta
ad immunosoppressione