omeostasi del ferro
Forme chimiche del ferro
redox attivo
Trasporto (transferrina),
deposito (ferritine)
Funzionale
–
–
–
–
Fe/S clusters (es. aconitase)
Eme (es. hemoglobin)
Siti binucleari (es. Ribonucleotide reductase)
Siti mononucleari (es. prostaglandin synthase)
Cammini biologici in cui è coinvolto il ferro
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Respirazione (Trasposto O2 e catena respiratoria)
Sintesi del DNA (Ribonucleotide riduttasi)
Proliferazione cellulare (cyclin dependent kinases)
Risposta all’ipossia (HIF)
Infiammazione (ciclo ossigenasi, Adenilato ciclasi)
Sintesi di ormoni(Triptofano ossigenasi)
Sintesi NO (NO sintasi)
Attività anti-ossidante (Catalasi, SOD, perossidasi)
Tossicità del Ferro
• Reazione di Fenton
Fe(II) + H2O2  Fe(III) + OH- + °OH
(Reactive Oxygen Species) ROS + Fe (Cu)  OH°
• Per ridurre la produzione di OH° occorre
– Controllare la produzione di ROS
– Controllare la disponibilità di Fe (Cu)
Distribuzione del ferro nell’uomo
Ferro totale: 4-6 g
Scambi : 1-2 mg/die
Ferro-transferrina: 3 mg
Assorbimento del ferro
Avviene nel duodeno, circa 10% del
totale, è influenzato da
• Quantità e biodisponibilita’ del
ferro nella dieta
• Dai depositi organici di ferro
• Velocità di eritropoiesi
• Ipossia dei tessuti
Movimenti del
ferro
•La transferrina cede il ferro a
tutti i tessuti, ed in particolare ai
precursori eritroidi
• I depositi organici del ferro sono
principalmente nel fegato,
epatociti, nelle molecole di
ferritina.
•L’assorbimento del ferro è
regolato dal fegato (storage
regulator) e dal midollo osseo
(erithroid regulator)
Cellule specializzate nel rilascio del
ferro: enterociti e macrofagi
Gli enterociti rilasciano 1-2 mg Fe/die, i macrofagi 20-30 mg/die
Altre cellule specializzate
Precursori eritroidi
Acquisiscono il ferro solo con transferrina ed il
suo recettore
Lo usano principalmente per la sintesi di Hb
Non sembrano avere sistemi di secrezione
epatocita
Può acquisire il ferro da varie fonti.
Può rilasciare il ferro tramite ferroportin, con
l’assistenza della ceruloplasmina (CP)
E’ la cellula più sensibile ai depositi organici del ferro.
Il ciclo della transferrina
La Fe-transferrina si lega al
recettore (TfR)
Il complesso è internalizzato negli
endosomi
Il ferro è rilasciato e trasportato
nel citosol da DMT1
Esso è usato per la sintesi di
enzimi e depositato nella ferritina
Regolazione cellulare del ferro: IRPs e IREs
Attività delle IRPs:
le Iron Regulatory Proteins
Struttura IRE:
Iron Responsive Element
L’Aconitasi: una proteina con due funzioni
[Fe] bassa
IREBP1
[Fe] alta
<-------------------->
Aconitasi
Traduzione ferritina
Repressa
Attivata
stabilita’ mRNA recettore transferrina
Aumentata
Diminuita
Proteine del metabolismo cellulare
del ferro
Esistono vie di
ingresso alternative a
TfR1
Sembra esistere solo
una via di secrezione
Le Ferritine
• Sono le principali proteine di deposito del
ferro, e legano circa il 20% del ferro
corporeo
• Sono strettamente regolate dal ferro
• Sono composte da 24 subunità di due tipi: la
subunità H che ha attività ferrossidasica, e la
subunità L che assiste l’attività di
incorporazione del ferro.
Ferritina Mitocondriale
La ferritina mitocondriale (MtF), è codificata da un gene
senza introni sul cromosoma
Il precursore è una proteina di 242 amino acidi che è
processata nel mitocondrio nella forma matura che
assembla in ferritina funzionale
Ha proprietà di iron storage
Traffico del Ferro nel mitocondrio
Il Fe è incorporato nell’eme dalla
Ferrochelatasi mitocondriale
Il Fe è incorporato nei centri Fe/S da
una complessa serie di passaggi
mitocondriali
Può essere depositato nella ferritina
mitocondriale
L’ingresso forse coinvolge i
trasportatori mitoferrins
L’uscita il trasportatore ABC7 (per
Fe/S) ed altri
Regolazione sistemica del ferro
• Un eccesso di ferro è dannoso, particolarmente
per i parenchimi
• Carenza di ferro causa anemia.
• Non solo il carico totale di ferro deve essere
regolato, ma anche la sua
compartimentalizzazione.
L’emocromatosi ereditaria
• Comune. Aumentato assorbimento del ferro i cui effetti si
manifestano tardivamente (dopo 30)
• Determina accumulo di ferro nei parenchimi (Fegato, cuore,
pancreas,..) e danno tissutale
• Se non curato porta a cirrosi epatica con forte rischio di tumore
epatico, diabete, artropatie.
• Sintomi aspecifici e diagnosi non facile
• Cura: salassi
Emocromatosi giovanile
• Rara. Si manifesta precocemente (<30). Più severa, con
coinvolgimento cardiaco
• Terapia: salassi
Emocromatosi ereditaria
• Associata all’HLA, quindi sul cromosoma 6
• Disordine autosomico recessivo
• Il disordine genetico più diffuso nel Nord Europa
(1 su 200-500)
• Diagnosi: saturazione della transferrina (>45%) e
biopsia epatica (Fe in epatociti)
Gene dell’Emocromatosi ereditaria-1
• Identificato nel 1996 (Feder et al). Denominato HFE.
• Codifica per una proteina di membrana di 348 aa analoga
a MHC classe I.
• Porta una mutazione Cys282Tyr nella maggior parte dei
pazienti
• Esiste un’altra mutazione His63Asp
• Permette di fare una diagnosi genetica
Prevalenza di mutazioni di HFE:
gradiente Nord-Sud
Hepcidin Regulates Cellular Iron Efflux by Binding to Ferroportin and
Inducing Its Internalization
Nemeth et al, Science 2004
• Hepcidin induces Fpn-GFP degradation in lysosomes and
ablates cellular iron export.
Il regolatore sistemico del ferro: l’epcidina
• Epcidina è secreta
dal fegato
• Interagisce con
ferroportin ed
inibisce il rilascio
del ferro
• È regolata da ferro
e infiammazione