EPILESSIA
Un male antico, già presente nel trattato di medicina
babilonese compilato tra gli anni 1067-1046 a.C. dove è
designato col nome di miqtu (malattia che fa cadere) e dove
le sue principali espressioni cliniche sono accuratamente
descritte
L’epilessia è una condizione caratterizzata dal ripetersi di crisi
epilettiche, definibili come eventi clinici accessuali legati a
scariche eccessive, sincrone e abnormi di gruppi di neuroni a
livello della corteccia cerebrale.
E’ ormai accettato che il termine si debba riferire
all’occorrenza di almeno 2 crisi.
Inoltre per epilessia, oggi, non s’intende più una singola malattia,
ma un insieme di condizioni estremamente diverse tra loro sia sul
piano dei fattori che la determinano, sia su quello clinico e
prognostico.
L’epilessia è una patologia frequente che solo in Italia
interessa oltre 400 mila persone e fa registrare ogni
anno da 20 mila a 40 mila nuovi casi.
Si manifesta soprattutto in età infantile o avanzata, ma
può colpire qualunque periodo della vita.
Negli Stati Uniti i costi sociali di questa malattia sono al
terzo posto dopo quelli per le patologie cardio-vascolari e
da deficit intellettivo e sensoriale
Nell’epilessia si distinguono forme cliniche diverse per
eziologia, presentazione clinica e prognosi.
Se la scarica neuronale epilettogena inizia e si mantiene
localizzata ad una popolazione neuronale ristretta, le crisi
sono definite parziali ed hanno fenomenologia coerente con
le funzioni delle specifiche aree corticali interessate.
Se la scarica inizia localmente, ma si diffonde più o meno
rapidamente a vaste aree corticali, vi può essere una
generalizzazione secondaria (con manifestazioni
convulsive).
Le crisi primitivamente generalizzate sono invece
sostenute da una scarica epilettica che fin dall’esordio
interessa contemporaneamente ampie aree corticali di
ambedue gli emisferi.
Molte delle crisi descritte come generalizzate, di tipo
convulsivo, sono crisi parziali generate da una scarica
locale che si diffonde rapidamente senza permettere
l’identificazione di fenomeni parziali iniziali.
EZIOLOGIA
fattori genetici
patologia organica riconoscibile (ad esempio, gli esiti lesionali
di un trauma cranico, di una infezione, di un ictus)
causa rimane sconosciuta.
Clinicamente, le crisi epilettiche possono avere natura e
manifestazioni diverse e si inseriscono in contesti neurologici
estremamente variabili.
Nelle epilessie sintomatiche, la disfunzione epilettogena è
determinata da alterazioni indotte dalla lesione sulle cellule
nervose del tessuto circostante (come nei tumori) o incluse nel
tessuto patologico (come nelle displasie).
EZIOLOGIA
Le crisi possono verificarsi per disfunzione di popolazioni
neuronali, in assenza di alterazioni morfologiche (epilessie
idiopatiche).
Le crisi possono essere secondarie ad un danno cerebrale
recente o preesistente, accertato (epilessie sintomatiche) o
presunto (epilessie criptogenetiche)
L’evoluzione della diagnostica neuroradiologica (risonanza
magnetica) ha permesso di identificare un danno cerebrale
misconosciuto in un notevole numero di casi: ad es.
l’identificazione di aspetti malformativi localizzati, come le
displasie corticali focali
EZIOLOGIA
Tra le cause più importanti di epilessia sintomatica sono
le malformazioni (displasie, lissencefalia, facomatosi,
malformazioni vascolari),
le encefalopatie fetali e perinatali su base anossica ed
emorragica,
le encefalopatie infettive e postraumatiche,
le vasculopatie (vasculiti, incidenti embolici),
i tumori primitivi o secondari del sistema nervoso,
le cromosomopatie (trisomia 18, sindrome di Down di
Angelmann e di Prader-Willy)
le encefalopatie progressive geneticamente determinate
(mioclono-epilessie oltre alle encefalopatie mitocondriali, le
acidurie organiche, le aminoacidopati e le malattie perossisomial)i
EZIOLOGIA
Nelle E. idiopatiche non esiste alcun danno
cerebrale dimostrabile: una origine genetica è
dimostrata o altamente probabile.
Le mutazioni responsabili sono state individuate
solo in forme rare a trasmissione dominante, che
si esprimono con convulsioni ripetute in epoca
neonatale o infantile precoce, con convulsioni
febbrili o con crisi parziali che persistono in età
adulta.
Sono di grande interesse in quanto riguardano geni che
codificano per subunità di canali ionici voltaggio-dipendenti o
associati a recettori.
Le mutazioni identificate interessano
il recettore muscarinico in forme famigliari di epilessia
frontale,
i canali K+ nelle crisi benigne neonatali famigliari,
i canali Na+ in una forma particolare di epilessia
generalizzata con crisi febbrili,
il recettore GABA in una sua variante e in una sotto forma di
epilessia mioclonica giovanile.
Per le forme più comuni di epilessia idiopatica non si è
però giunti alla caratterizzazione molecolare.
EZIOLOGIA
Dati sperimentali suggeriscono, in epilessie sintomatiche e
criptogenetiche, la possibilità che l’attività epilettica possa di per sé
indurre alterazioni del tessuto cerebrale interessato con progressiva
evoluzione peggiorativa dell’area epilettogena fino all’instaurarsi di
refrattarietà alla terapia.
Esempio tipico della potenzialità evolutiva del processo epilettogeno
è l’epilessia del lobo temporale mesiale.
L’età del paziente e la sua storia clinica dovranno sempre
orientare le indagini diagnostiche.
Danni cerebrali statici epilettogeni prenatali o perinatali si
manifestano con crisi ad esordio precoce,
Molte encefalopatie “progressive” iniziano in età ben delimitata
(infantile o giovanile).
Al contrario, alcune lesioni cerebrali acquisite (quali le neoplasie)
sono più spesso identificabili nell’adulto.
Per la classificazione delle crisi e della specifica
forma di epilessia hanno valore fondamentale, oltre
alla clinica, le alterazioni elettroencefalografiche
(EEG) concomitanti (EEG critico), molto diverse nelle
differenti tipologie di crisi
La correlazione tra fenomenologia clinica/EEG può essere analizzata
in registrazione combinata video-EEG.
L’inquadramento diagnostico di una specifica forma di epilessia
si basa non solo sul tipo di crisi presentate dal soggetto ma anche
sulle caratteristiche dell’EEG intercritico,
sull’età di esordio della sintomatologia,
sulla presenza-assenza di segni clinici/radiologici di danno del
SNCe, sulla presenza-assenza di fattori causali identificabili,
sulla famigliarità.
Sulla base di questi elementi si formula una diagnosi sindromica di
forma di epilessia, presupposto fondamentale per programmare
ulteriori accertamenti mirati a definirne l’eziologia e a impostare la
terapia. La tabella riporta una versione semplificata della
classificazione delle sindromi epilettiche elaborata dalla International
League Against Epilepsy.
Per quanto riguarda la prognosi, vi sono forme
Benigne, che guariscono spontaneamente,
Forme responsive alla terapia farmacologia
Forme farmaco-resistenti (circa un terzo del totale)
Alcune forme resistenti ai farmaci possono rispondere bene al
trattamento chirurgico.
L’epilessia, a causa del ripetersi di crisi in momenti non
prevedibili, può provocare limitazioni di vario genere, difficoltà di
inserimento scolastico e lavorativo, e problematiche di ordine
psicologico e sociale.
Fisiopatologia
Ipereccitabilita’ neuronale: tendenza di un
aggregato neuronale a scaricare in modo
eccessive e sincrono
• Una attivazione neuronale eccessiva dipende da uno stato
di ipereccitabilità che si esprime nella tendenza a generare
scariche ripetute in risposta a stimoli che normalmente
dovrebbero evocare un singolo potenziale d'azione.
Fisiopatologia
• Una attivazione ipersincrona indica la
capacità di un aggregato di neuroni di
generare in maniera sincrona una serie di potenziali
d'azione:
l’applicazione di uno stimolo elettrico o di
sostanze convulsivanti ad un’area corticale determina
una depolarizzazione seguita da scariche sincrone
continue, successivamente diffuse, che costituiscono la crisi
Fisiopatologia
• Meccanismi elettrofisiologici:
i neuroni corticali, per poter generare una scarica
epilettica, sviluppino modificazioni transitorie delle
proprietà di membrana.
• Un fenomeno di particolare significato epilettogeno è il
cosiddetto paroxysmal depolarizing shift (PDS):
brusca depolarizzazione di membrana a cui si associa
una scarica di potenziali d'azione multipli.
• Il PDS si caratterizza, per la lunga durata, l'elevata
frequenza di scarica, e la tendenza a manifestarsi in
modo sincrono su aggregati neuronali più o meno
estesi.
FISIOPATOLOGIA
Lo studio di modelli sperimentali di epilessia ha
evidenziato la potenzialità epilettogena di alterazioni dei
meccanismi di eccitabilità neuronale, che dipendono dai
flussi di correnti ioniche attraverso i canali della
membrana cellulare.
Un enorme avanzamento delle conoscenze è derivato
dalla recente definizione della struttura molecolare dei
canali e dei geni che codificano le proteine che li
costituiscono
Meccanismi che regolano le proprietà di
membrana ? 1
Pompe ioniche: nella regolazione della omeostasi cellulare è
riconosciuto il ruolo di meccanismi di pompa che regolano i flussi
nei compartimenti intra- ed extracellulare di Na/K (fuoriuscita del
Na, ed ingresso del K), e del Ca (fuoriuscita dal compartimento
extracellulare).
Tali pompe si basano su trasporti ATP-dipendenti.
Una compromissione di tali meccanismi di trasporto causa un
aumento del Na e del Ca intracellulare, e conseguente
depolarizzazione di membrana.
Può verificarsi in condizioni di ridotto apporto energetico ai
neuroni corticali, ad esempio durante ipoglicemia od
anossia, facilitando l'innesco di scariche di tipo epilettico
Meccanismi che regolano le proprietà di
membrana ? 2
Canali ionici voltaggio-dipendenti:
-proteine di membrana:la loro conformazione può
modificarsi in conseguenza di variazioni del campo elettrico
ai due lati della membrana:
si può cosi’ passare da uno stato di impermeabilità ad uno di
permeabilità selettiva per un dato ione.
I movimenti transmembrana degli ioni attraverso specifici
canali secondo gradienti di concentrazione ed elettrici,
creando correnti ioniche a livello della membrana neuronale.
L'alterazione in eccesso o in difetto di tali correnti
contribuisce ai fenomeni di ipereccitabilità neuronale.
Fondamentali sembrano le anomalie dei canali ionici
voltaggio dipendenti di Na, Ca, K .
Meccanismi che regolano le proprietà di
membrana ?3
Neuromediatori: vari sono i mediatori coinvolti Sembrano
essere maggiormente coinvolti: l'acido g-aminobutirrico
(GABA) ed il glutammato (GLU).
-Il GABA è il neuromediatore inibitorio più diffuso nel SNC,
essendo coivolto nei circuiti ricorrenti responsabili dei
potenziali inibitori post-sinaptici (IPSP), che seguono i
potenziali eccitatori.
- L'inibizione GABAergica previene la risposta eccitatoria
in risposta alla trasmissione sinaptica fisiologica. Due tipi di
recettori per il GABA: GABA-A, che attiva un canale per il Cl, e
GABA-B, che attiva un canale per il K.
Meccanismi che regolano le proprietà di
membrana ?3
Glutammato (GLU).
-I recettori per il GLU sono estremamente rappresentati a livello
dI'ippocampo e neocortex e sono accoppiati ad un canale
per il Na: il legame del GLU con il suo recettore attiva una
corrente Na inracellulare determinando un potenziale eccitatorio
post-sinaptico (EPSP), che si caratterizza per una
depolarizzazione graduale fino alla soglia del potenziale d'azione.
Sono noti 3 tipi di recettori per il glutammato, definiti in
base alla loro affinità per differenti agonisti del GLU
Nelle crisi generalizzate si ritiene che la
scarica parossistica coinvolga fin dall'esordio e
simultaneamente la corteccia di entrambi gli
emisferi cerebrali.
Nelle crisi a tipo assenza sono state riportate
evidenze che implicano il coinvolgimento di
un circuito riverberante con proiezioni
reciproche cortico-talamiche e talamocorticali. Tale circuito, che si attiva in maniera
oscillante, comprende la corteccia ed i nuclei
talamici di relais e reticolari.
Questo modello spiegherebbe l'efficacia del valproato e
dell'etosuccimide che sopprimono le correnti mediate
dai canali del Ca.
Un modello di epilessia parziale, studiato anche su
tessuto prelevato da pazienti, è quello delle epilessia con
crisi temporali associate a sclerosi delle strutture
temporali mesiali (STM).
In questa condizione clinica, che si caratterizza dal punto di
vista anatomico per una sclerosi ed una riduzione di
volume delle strutture ippocampali, con conseguente
perdita neuronale, i neuroni più suscettibili sono le
cellule muscoidi (m) dell'ilo dentato
Genesi della una crisi epilettica focale?
Le crisi focali originano da una regione limitata della corteccia
cerebrale denominata zona epilettogena.
Le manifestazioni cliniche ed EEG di una crisi dipendono
dall'attivazione di circuiti epilettogeni, costituiti dalle diverse
strutture cerebrali (anatomiche) sequenzialmente attivate dalla
progressione della scarica epilettica originata dalla zona
epilettogena.
Le crisi temporali possono rappresentare un esempio di
coinvolgimento di circuiti la cui complessità può variare a
seconda del reclutamento di strutture diverse quali
l'ippocampo, l'amigdala, la corteccia entorinale, la
corteccia piriforme.
La semeiologia di una crisi focale dipende dalle
caratteristiche anatomo-funzionali del circuito
epilettogeno attivata dalla scarica critica.
Le manifestazioni cliniche dipendenti da una crisi focale
possono variare da paziente a paziente, ma tendono ad
essere stereotipe nello stesso paziente (se originano
sempre dalla stessa zona epilettogena).
Una crisi focale si caratterizza per la comparsa e successione
temporale di una serie di manifestazioni che sono dipendenti
dalla caratteristiche spazio-temporali di reclutamento delle
strutture anatomiche attivate dalla scarica epilettica.
Nella genesi delle crisi convulsive tonicocloniche generalizzate vengono considerati
meccanismi di tipo cortico-reticolare:
la fase tonica dipenderebbe dall'attivazione
di strutture sottocorticali, in particolare
mesencefaliche;la fase clonica si realizzerebbe
con la partecipazione della neocorteccia
(probabilmente, anteriore).
La terapia farmacologica.
Gli ultimi 10-20 anni hanno visto l ’introduzione di
diverse nuove molecole antiepilettiche, alcune
delle quali presentano una migliore tollerabilità
rispetto ai farmaci di vecchia generazione.
Solo una quota modesta di pazienti resistenti ai
farmaci di vecchia generazione ottengono il
controllo completo delle crisi con i nuovi farmaci.
Obiettivo primario della ricerca attuale è quello di
identificare i meccanismi responsabili della
farmacoresistenza e di sviluppare farmaci ancora
più nuovi e caratterizzati da una maggiore efficacia
e con minor
Summary of principal modes of action of AEDs
FARMACI E CITOCROMO P-450: livelli ridotti da farmaci induttori
come CBZ, PB, DPH
Ormoni steroidei
Acetominofene
Ciclosporina, tacrolimus
Doxiciclina
Digossina
Warfarin
Teofillina
Acido folico, vitamina D
Neurolettici, antidepressivi triciclici
Carbamazepina, Lamotrigina, Ac. Valproico
FARMACI che possono ridurre livelli plasmatici di
Antiepilettici come Acido Valproico, Carbamazepina,
Lamotrigina, Dintoina
Interferenza con l’assorbimento
Induzione enzimatica
Antiacidi (anticipare la dose di 1-2 ore)
Sucralfato
Rifampicina
Teofillina
Carbamazepina, Fenobarbital,Dintoina
FARMACI che possono aumentare i livelli plasmatici di
Antiepilettici come Carbamazepina, Lamotrigina, Dintoina,
Fenobarbital
Inibizione enzimatica
Cloramfenicolo,Eritromicina,Metronidazolo,Isoniazide
Cimetidina (più degli altri H2 bloccanti)
Verapamil
Warfarin
Fluoxetina
Ac. Valproico
Diltiazem
Circa il 25% dei pazienti, nonostante la recente introduzione
di numerosi fermaci aniticomiziali (AEDs),continua a
presentare crisi.
Kwan e Brodie (2000) e Arroyo et al (2002) definiscono
l’epilessia farmacoresistente come una condizione in cui
almeno due AEDs hanno fallito il controllo delle crisi, per una
mancata efficacia, non per effetti collaterali.
In tale situazione appare logico praticare politerapie che, più
frequentemente comportano effetti negativi sul piano cognitivo
e comportamentale o, in caso di focolai epilettogeni ben
circoscritti, considerare l’approccio neurochirurgico.
In alternativa appare opportuno valutare i diversi fattori che
possono influenzare gli effetti farmacologici, con particolare
attenzione sul ruolo di determinanti genetici sull’efficacia
terapeutica.
Wiebe S et al N Engl J Med. 2001 Aug 2;345(5):311-8.
Randomized trials of surgery for epilepsy have not been
conducted, because of the difficulties involved in designing
and implementing feasible studies.
Eighty patients with temporal-lobe epilepsy were randomly
assigned to surgery (40 pts) or treatment with AEDs for one
year (40 pts).
At one year, the cumulative proportion of pts who were free
of seizures impairing awareness was 58 % in the surgical
group and 8 % in the medical group (P<0.001). The patients
in the surgical group had fewer seizures impairing
awareness and a significantly better quality of life than the
pts in the medical group. Four pts (10 %) had adverse
effects of surgery.
CONCLUSIONS: In temporal-lobe epilepsy, surgery is
superior to prolonged medical therapy.
Numerosi fattori possono influenzare gli effetti
farmacologici,
la funzionalità renale ed , epatica,
il concomitante uso di terapie,
patologie concomitanti
l’età
Vi sono numerose evidenze che la differente risposta
interindividuale nei confronti di uno stesso farmaco sia legata
a varianti genetiche che agiscono a livello di: enzimi del
metabolismo, trasportatori e recettori del farmaco (N Engl
J Med, 2003).
Le differenze genetiche di metabolizzazione
sono importanti variabili interindividuali che fanno
distinguere gli individui in lenti e rapidi
metabolizzatori nella risposta individuale.
Su tale concetto si basa il principio della
farmacogenetica definita come lo studio del
contributo genetico alla risposta farmacologica.
Assetto funzionale della citocromoossidasi P450
e dei suoi isoenzimi.
MDR1 e MRP1
Tra i vari meccanismi di resistenza, l'iperespressione delle
proteine della farmacoresistenza, come la glicoproteina-P1
(MDR1) e la proteina associata alla resistenza a più farmaci
(MRP1), sono state mostrate essere correlate alla resistenza
cellulare nei confronti dei farmaci antitumorali.
Studi nell'epilessia hanno dimostrato che MDR1 e MRP1 possono
anche essere iperespresse nel tessuto cerebrale dei pazienti
con epilessia refrattaria, l'espressione è stata evidenziata nelle
cellule gliali e nei neuroni, che normalmente non esprimono
queste proteine.
Sviluppo della terapia chirurgica, grazie anche ai progressi della
neuroradiologia.
Si tratta della modalità terapeutica che si propone di asportare la
zona di corteccia cerebrale coinvolta nella origine e propagazione
della scarica. Si applica in casi di epilessia focale (ossia che ha
origine da un’unica area ben definita del cervello) che non
rispondono ai farmaci, selezionati in base a precise
caratteristiche cliniche, neurofisiologiche e neuroradiologiche.
Tale processo di selezione comporta la necessità di identificare,
mediante tecniche innovative, l’ area da cui originano le crisi e la
localizzazione delle aree nelle quali hanno sede le funzioni
cognitive, sensoriali o motorie di ogni singolo malato
La RMN cerebrale può essere considerata l'indagine di
elezione per lo studio dell'epilessia. E' in grado di dimostrare
alterazioni morfologiche in circa il 75% dei casi con TAC
normale.
•Superiore risoluzione spaziale,
•Superiore definizione fra sostanza bianca e sostanza grigia,
•E’ in grado di rilevare lesioni isodense rispetto al tessuto
cerebrale.
•E’in grado di rilevare piccole lesioni della base cranica,
atrofia e sclerosi delle strutture ippocampali, displasie
corticali ed alterazioni della migrazione neuronale, gliomi
di piccole dimensioni e di basso grado, angiomi
cavernosi, piccole lesioni ischemiche.
•L'esame è totalmente innocuo, pertanto non vi è alcuna
controindicazione a ripeterlo più volte.
•Vi è la controindicazione per i pazienti portatori di clips
metalliche oppure di pacemakers
•Vi sono difficoltà nell' effettuarlo in pazienti claustrofobici, o
non cooperanti;
atrofia e sclerosi ippocampale
associate ad epilessia farmaco-resistente
con crisi ad esordio delle strutture
temporali antero-mesiali; si caratterizza
per atrofia unilaterale di un ippocampo
con dilatazione del corno temporale del
ventricolo laterale contiguo, ipersegnale
dell'ippocampo nelle sequenze coronali T2,
riduzione di segnale nelle sequenze T1pesate, e perdita della architettura normale
nelle sequenze "inversion recovery".
Le cellule m forniscono una innervazione eccitatoria cronica alle
cellule a canestro GABA-ergiche, a funzione inibitoria.
Con la morte delle cellule m manca una influenza inibitoria,
mediata dalle cellule a canestro, e conseguente sviluppo di uno
stato di ipereccitabilità.
Inoltre, dalle cellule granulari dentate (G) originano sprouts,
denominati fibre muscoidi (da non confondere con le cellule
muscoidi) che si portano ai dendriti delle stesse cellule granulari:
>>> circuito ricorrente autoeccitatorio, che favorisce lo sviluppo di
proprietà epilettiche.
Tale modello è sostenuto dall'evidenza che in ippocampi umani
rimossi chirurgicamente è stato dimostrato istologicamente lo
sprouting delle fibre muscoidi
For refractory epilepsy, gabapentin, lamotrigine, topiramate,
tiagabine, oxcarbazepine, levetiracetam, and zonisamide all have
level A recommendations as adjunctive therapy (add-on to existing
AED therapy) in adults with partial seizures.
For children with partial seizures, there is evidence that
gabapentin, lamotrigine, topiramate, and oxcarbazepine can be
used (recommendation A).
For refractory, primary generalized seizures only topiramate
has a level A recommendation.
For Lennox-Gastaut's syndrome, both lamotrigine and
topiramate have level A recommendations as adjunctive therapy.
Esempio di crisi focale con secondaria generalizzazione
Circuiti cortico-talamici: Epilessia piccolo male
Le proiezioni cortico-talamiche sono reciprocamente
eccitatorie con le proiezioni talamo-corticali, per proprietà
oscillatorie intrinseche di questa regione. Neuroni GABA-ergici
talamici reticolari tendono ad iperpolarizzare (mediante
recettori GABA-B) i neuroni a proiezione talamo-corticale.
I neuroni GABA-ergici B sono a loro volta inibiti da
interneuroni GABA-ergici (attraverso recettori GABA-A).
Entrambi i neuroni GABA-A e GABA-B infine ricevono
innervazione dalla corteccia. Perché si verifichi la scarica
talamo-corticale, secondaria all'attivazione cortico-talamica (e
quindi si realizzi il meccanismo oscillatorio) occorre che i
neuroni talamici presentino un'attivazione di canali T
(talamici) del Ca, previa una iperpolarizzazione GABA-B
mediata. La crisi di assenza pertanto può manifestarsi in
conseguenza di una ipersensibilità dei canali T del Ca, dovuta
ad una eccessiva iperattività GABA-B. Tale iperattività GABAB può verificarsi solo se vi è una ridotta inibizione GABA-A a
livello dei neuroni talamici reticolari