ANNALI DEGLI OSPEDALI
San Camillo e Forlanini
Volume 8, Numero 1, Gennaio - Marzo 2006
Direttore
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SERGIO PILLON, ELIO QUARANTOTTO, MAURIZIO RUSSO, PIETRO SACCUCCI,
MICHELE SCOPPIO, GIAN DOMENICO SEBASTIANI, MARIO VALLE
Segreteria di redazione:
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Comitato scientifico-editoriale
Coordinatore ROBERTO CANOVA
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GIANLUCA BELLOCCHI, FRANCO BIANCO, PIETRO BORMIOLI, PIO BUONCRISTIANI,
ALESSANDRO CALISTI, ILIO CAMMARELLA, ALBERTO CIANETTI, MASSIMO CICCHINELLI, ENRICO COTRONEO,
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ANNALI DEGLI OSPEDALI
San Camillo e Forlanini
Volume 8, Numero 1, Gennaio-Marzo 2006
Contenuto
EDITORIALE
La radiochemioterapia nel tumore del polmone non microcitoma (NSCLC)
LUCIO TRODELLA
Radio-chemotherapy in non-small cell lung cancer
ARTICOLI ORIGINALI
Trattamento endoscopico conservativo delle lesioni tracheali iatrogene:
esperienza su diciannove pazienti
GIOVANNI GALLUCCIO, PAOLO BATTISTONI, SANDRO BATZELLA,
RAFFAELE DELLO IACONO, GIANLUIGI GASPARETTI, VITO LUCIFORA
Endoscopic conservative treatment of iatrogenic tracheal lesions:
experience in nineteen patients
5
9
Valutazione della personalità nell’abitudine tabagica
PAOLA CIURLUINI, GIUSEPPE DE ANGELIS,
FRANCESCA PICCIRILLO, LOREDANA MARTONE, ADELE MINUTILLO
Personality and tobacco addiction
12
CASI CLINICI
Benefici della sospensione del fumo in ottantenne fortemente tabacco-dipendente
COSTANZA CAPRISTO, MARIO COMPAGNUCCI, MARIA ROSARIA SJEVA, CECILIA SERAFINI, LAURA GASBARRONE
Benefits of quitting smoking in a 80 years old man with a heavy tobacco-dependence
17
Il drenaggio percutaneo nella spondilidiscite tubercolare:
considerazioni tecniche su pazienti trattati
STEFANO PIERI, ALFONSO MARIA ALTIERI, PAOLO AGRESTI,
FEDERICA ANTONELLI, MARIO GIUSEPPE ALMA, STEFANO FEDELI
Percutaneous drainage of tuberculous spondylodiscitis:
technical considerations on treated patients
20
RASSEGNE
Epatiti emergenti e nuovi virus epato-correlati
FRANCESCO BELLI
Emerging hepatitis and new hepato-associated viruses
26
“Farmaci problematici”: le statine
LAURA GASBARRONE
“Problematical drugs”: statins
37
VEGF e carcinoma broncogeno:
le problematiche prognostico-predittive e le prospettive terapeutiche
FRANCO SALVATI E MAURO SIGNORA
Vascular Endothelial Growth Factor and bronchogenic carcinoma
46
GESTIONE E ORGANIZZAZIONE SANITARIA
Archivi integrati in diagnostica per immagini
RAFFAELLA MONACO, ACHILLE LUNGHI, RAIMONDO PANZICA, PAOLO MATTIA
Integrated archives in a radiology department
50
RECENSIONI
Il cervello anarchico
Biostatistica - Cronobiologia
F. SALVATI
NOTIZIARIO
Patologia ostruttiva respiratoria e problematiche ad essa connesse
E. QUARANTOTTO
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63
64
ANNALI DEGLI OSPEDALI
San Camillo e Forlanini
Volume 8, Numero 1, Gennaio-Marzo 2006
Editoriale
LA RADIOCHEMIOTERAPIA NEL TUMORE DEL POLMONE
NON MICROCITOMA (NSCLC)
RADIO-CHEMOTHERAPY IN NON-SMALL CELL LUNG CANCER
LUCIO TRODELLA
Direttore Radioterapia Oncologica, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico - Roma
Parole Chiave: Carcinoma polmonare non-microcitoma. Radio-chemioterapia.
Key words: Non-small cell lung carcinoma. Radio-chemotherapy.
Il tumore del polmone è il tumore maligno più diffuso al mondo e rappresenta la
prima causa di morte per cancro.
In Italia nel 2005 l’incidenza è stata di
25.791 casi fra gli uomini e di 6.939 fra le
donne1.
Il 40% delle neoplasie polmonari si presenta alla diagnosi in stadio localmente
avanzato e con interessamento dei linfonodi regionali; in questi stadi la prognosi
è scarsa (sopravvivenza a 5 anni del 5%)2
e la chirurgia da sola, a differenza degli
stadi iniziali dove rappresenta la strategia terapeutica d’elezione, non riesce a
controllare la malattia.
Attualmente la radiochemioterapia
concomitante è considerata il trattamento
standard per le forme inoperabili (ASCO
2004).
Fino alla metà degli anni ’90 lo standard
terapeutico dei tumori polmonari (NSCLC)
localmente avanzati e non operabili è stata la radioterapia.
I risultati sono stati comunque deludenti.
La sopravvivenza a 5 anni non ha superato il 5-6%.
Nell’ultimo decennio, nel tentativo di
migliorare la prognosi, alla radioterapia è
stato aggiunto un trattamento chemioterapico.
Nel 1995 una metanalisi ha analizzato
i risultati, su studi randomizzati e non,
della radioterapia esclusiva confrontati
con quelli ottenuti dall’associazione di ra-
dio-chemioterapia nel NSCLC localmente
avanzato.
L’aggiunta dell’antiblastico, in particolare del Cisplatino, ha ridotto in modo statisticamente significativo (p=0.005) il rischio di morte. Quindi l’associazione di radio-chemioterapia si è rivelata superiore,
in termini di risposta e sopravvivenza, alla sola radioterapia3.
Nel 1999 Sculier J.P.4 ha pubblicato i
risultati di un trial randomizzato di fase
III sulla chemioterapia v/s radio-chemioterapia nei pazienti con NSCLC localmente avanzato e non operabili. 462 pazienti
sono stati inizialmente trattati con tre
cicli di chemioterapia (Cisplatino 50
mg/mq, Ifosfamide 3 g/mq e Mitomicina C
6 mg/mq). I pazienti responsivi (35%) sono
stati randomizzati a ricevere ulteriori tre
cicli di chemioterapia o in alternativa radioterapia sulla lesione residua (dose totale 60 Gy con frazionamento giornaliero
di 2 Gy). Non è stata trovata nessuna differenza nella sopravvivenza e nella durata della risposta, ma il miglior controllo
locale è risultato statisticamente significativo nel braccio sottoposto a radioterapia
(p=0.0007). L’Autore conclude che il trattamento combinato è da preferire alla sola
chemioterapia.
La modalità di associazione sequenziale,
concomitante o mista (induzione chemioterapica seguita da radio-chemioterapia
concomitante) è stata per lungo tempo oggetto di discussione.
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Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
La modalità concomitante offre due vantaggi rispetto a quella sequenziale: da una
parte la chemioterapia associata alla radioterapia sterilizza eventuali microfoci sistemici, dall’altra agisce come farmaco radiosensibilizzante potenziando l’effetto citotossico delle radiazioni sul volume bersaglio (principio della cooperazione spaziale).
Questo è stato confermato da numerosi
studi randomizzati di fase III5 6 7 8 dai quali è
emerso che la radio-chemioterapia concomitante è superiore alla modalità sequenziale in termini di Progression Free
Survival (PFS) (9% vs 17%) e di sopravvivenza a 3 aa (15% vs 17%).
Naturalmente si ha un aumento della
tossicità acuta (27% vs 34%) e tardiva
(14% vs. 26%) ematologica e non (polmonare
ed esofagea) il che dipende da più fattori:
1) il tipo di farmaci impiegati;
2) le tecniche ed i volumi radioterapici.
1) Vari farmaci radiosensibilizzanti sono
stati utilizzati in concomitanza alla radioterapia, quali il Cisplatino, che rappresenta lo standard terapeutico, e molecole
di ultima generazione come la Gemcitabina.
Sebbene studi di fase I e successivamente di fase II abbiano definito la ‘dose
raccomandata’ di tali farmaci per limitarne la tossicità, nei trattamenti integrati di
radiochemioterapia è fondamentale una
stretta collaborazione tra il pneumoncologo ed il radioterapista oncologo.
Questo si può esplicare tramite un parallelo ed integrato monitoraggio del paziente nelle divisioni rispettive, o con la
realizzazione di DH o Degenze di Radioterapia oncologica.
2) Negli ultimi anni l’evoluzione tecnologica ha portato nel campo della radioterapia una vera rivoluzione metodologica.
Sicuramente è diventato possibile realizzare trattamenti molto più accurati e
selettivi, il che permette di perseguire, a
seconda delle situazioni cliniche, l’obiettivo della “dose-escalation” a parità di tossicità, oppure quello della riduzione dei
danni agli organi critici a parità di controllo tumorale.
Si sono diffusi strumenti tecnologici che
consentono nuove modalità di imaging, di
planning e di trattamento, ovvero la cosiddetta Radioterapia Conformazionale o 3DCRT, basata su immagini TC, ricostruzione tridimensionale dei volumi di interesse
e calcolo tridimensionale della dose.
Rispetto alla Radioterapia convenzionale, la differenza fondamentale è l’uso di
immagini TC (e/o RM) acquisite in posizione di trattamento, per una definizione
volumetrica di target e tessuti sani.
Obiettivo della Radioterapia Conformazionale è la distribuzione omogenea
della dose al solo volume bersaglio, per
quanto irregolare esso sia, definito tridimensionalmente, mediante l’utilizzo di
collimatori multilamellari.
La Radioterapia con Intensità Modulata (IMRT), è una forma evoluta di Radioterapia Conformazionale che permette un
controllo maggiore della distribuzione della dose, tenendo conto dei vincoli di dose e
dose-volume definiti all'interno di un modulo di pianificazione inversa.
I volumi radioterapici utilizzati nello
stadio avanzato del NSCLC, come indicato dai maggiori gruppi di riferimento americani ed europei (RTOG, NCGTG e Intergroup Neoadiuvant), sono molto estesi; infatti il Clinical Target Volume (CTV) deve
comprendere non solo tutto il mediastino
omolaterale, ma anche quello controlaterale associato talvolta ai linfonodi ilari e,
secondo taluni, anche i linfonodi sovraclaveari omolaterali con margini che possono
raggiungere anche i 5 cm (‘irradiazione
elettiva di tutti i linfonodi mediastinici’)9.
Poichè la tossicità radioterapica dipende dal volume irradiato e dalla dose erogata, questi volumi, necessari nei trattamenti radianti esclusivi, oggi risultano eccessivi in quanto il controllo di malattia è
affidato ad un trattamento multimodale
di cui la radioterapia è solo una parte.
In trials clinici che hanno impiegato volumi di radioterapia limitati alla sola malattia (IF), la recidiva locale è stata molto
bassa (8%) e sempre inclusa nel CTV; l’irradiazione elettiva comporta quindi un
sovratrattamento nel 92% dei casi10.
Armstrong11 sostiene che, poichè la chemioterapia può controllare non solo le micrometastasi sistemiche ma anche quelle
L. Trodella: La radiochemioterapia nel tumore del polmone non microcitoma (NSCLC)
linfonodali (cooperazione spaziale), nei
trattamenti radiochemioterapici concomitanti si può evitare di comprendere nel
CTV tutti i linfonodi mediastinici.
In questo modo è possibile minimizzare
il volume irradiato degli organi a rischio,
e quindi la tossicità, ed aumentare la dose
radiante sul nostro ‘target’ per ottenere
un maggiore controllo locale di malattia
ed una migliore sopravvivenza.
Se la radiochemioterapia concomitante
usata in modo radicale rappresenta il trattamento standard per le forme non-small
cell localmente avanzate, resta invece da
definire il ruolo dell’integrazione radiochemioterapica mista (cioè radiochemioterapia concomitante preceduta da una chemioterapia di induzione, o seguita da una
chemioterapia di consolidamento), e dei
trattamenti neoadiuvanti alla chirurgia.
Esperienze di radiochemioterapia seguita da chemioterapia hanno evidenziato un
vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto alla sola radiochemioterapia concomitante (SWOG 9504) e alla chemioterapia
di induzione (LAMP ASCO 2002), ma una
maggiore tossicità non ematologica e quindi una ridotta compliance al trattamento.
Viceversa la chemioterapia di induzione permette di ridurre il volume di irradiazione, quindi aumenta la possibilità di
completare il programma terapeutico e di
conseguenza la probabilità di controllare
il tumore.
La finalità dei trattamenti neoadiuvanti
alla chirurgia consiste nel rendere resecabili le neoplasie inizialmente inoperabili, e
nell’ottenere un downstaging patologico.
Esperienze cliniche hanno evidenziato
come il downstaging patologico (stadio 01) può essere considerato un indicatore diretto dell’efficacia di un approccio multimodale ed è significativamente correlato
con l’intervallo libero da malattia e con la
ripresa di malattia a distanza.
Con la sola chemioterapia la resecabi-
7
lità è stata del 51.3%, e la risposta patologica completa del 7.3%, con un downstaging linfonodale (pN0) del 22.3% (Migliorino ’02, Betticher ’03, De Marinis ’03,
Cappuzzo ’03, Leon ’03).
Esperienze di radiochemioterapia neoadiuvante hanno invece riportato una resecabilità del 65.5% con una maggiore risposta patologica completa, 65.5%, e clearance completa dei linfonodi, 33.8% (SWOG
’95, Choy ’98, ESSEN ’98, Trodella ’04).
Risultati preliminari dell’Intergroup
Phase III trial 0139 (RTOG 93-09) presentati all’ASCO 2005 hanno evidenziato un
vantaggio statisticamente significativo
della radiochemioterapia neoadiuvante rispetto a quella radicale in termini di sopravvivenza libera da progressione a 3 anni (29% vs 19%), mentre resta ancora da
valutare la sopravvivenza globale.
Ma qual è la migliore associazione radiochemioterapica?
Nella nostra esperienza 202 pazienti
con neoplasia del polmone localmente
avanzata (IIIAN2 e IIIBT4) sono stati
trattati da Febbraio 1992 a Ottobre 2005
con radiochemioterapia neoadiuvante.
Sono stati impiegati chemioterapici
tradizionali, come Carboplatino, Cisplatino e 5-FU, e negli ultimi anni la Gemcitabina12, nuovo farmaco radiosensibilizzante.
Nel gruppo dei pazienti trattati con Cisplatino (80 mg/mq ogni 28 giorni) e Gemcitabina (350 mg/mq settimanale), abbiamo avuto dei risultati molto incoraggianti: la risposta clinica globale è stata dell’
81.5%, la resecabilità chirurgica dell’89 %,
e il downstaging patologico del 71.5%.
I nuovi farmaci e le nuove tecniche radioterapiche che permettono di collimare
il più possibile i tessuti sani, intensificando la dose sul bersaglio, potranno aiutarci
a migliorare la prognosi di questa neoplasia che rimane la più frequente: è una sfida ancora aperta.
8
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
BIBLIOGRAFIA
1. Reparto Epidemiologia dei Tumori del Centro Nazionale di Epidemiologia Sorveglianza e Promozione della Salute dell’Istituto Superiore di Sanità.
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7. Zatloukal PV, Petruzelka L, Zemanova M, et al.
Concurrent versus sequential radiochemotherapy with vinorelbine plus cisplatin in locally
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Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21:290a (Abstract
n°1159).
8. Choy H., Curran W.J., Belani C.P. et al. Preliminary report of locally advanced multimodality protocol (LAMP): ACR 427: a randomized
phase II stady of three chemo-radiation regimens with paclitaxel, carboplatin, and thoracic
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9. Shaw EG. Thoracic radiation therapy (TRT) for
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(NSCLC). ASCO 1994: 196-202.
10. Trodella L, Granone P, Valente S et al. Neoadjuvant Concurrent Radiochemotherapy in Locally
Advanced (IIIa-IIIb) Non Small Cell Lung Cancer: long term results according to downstaging.
Ann Oncol. 2004;15:389-98. Review.
11. Armstrong JG. Target volume definition for three-dimensional conformal radiation therapy of
lung cancer. Br J Radiol 1998;71(846):587-94.
12. Galetta D, Cesario A, Trodella L et al. Multimodality treatment of unresectable stage III nonsmall cell lung cancer: interim analysis of a phase II trial with preoperative gemcitabine and
concurrent radiotherapy. J Thorac Cardiovasc
Surg. 2006;131:314-21.
____
Per richiesta estratti:
Prof. Lucio Trodella
Direttore Unità di Radioterapia Oncologica,
Policlinico Universitario Campus Bio-Medico, Roma;
e-mail: [email protected]
ANNALI DEGLI OSPEDALI
San Camillo e Forlanini
Volume 8, Numero 1, Gennaio Marzo 2006
Articoli originali
TRATTAMENTO ENDOSCOPICO CONSERVATIVO
DELLE LESIONI TRACHEALI IATROGENE:
ESPERIENZA SU DICIANNOVE PAZIENTI
ENDOSCOPIC CONSERVATIVE TREATMENT OF
IATROGENIC TRACHEAL LESIONS:
EXPERIENCE IN NINETEEN PATIENTS
GIOVANNI GALLUCCIO, PAOLO BATTISTONI, SANDRO BATZELLA, RAFFAELE DELLO IACONO,
GIANLUIGI GASPARETTI, VITO LUCIFORA
Unità Operativa di Endoscopia Toracica, Azienda Ospedaliera San Camillo-Forlanini - Roma
Riassunto. Le lesioni iatrogene della trachea rappresentano una rara ma severa complicanza
dell’intubazione oro-tracheale. Attualmente il gold standard nel trattamento è costituito dalla riparazione chirurgica a cielo aperto. Gli Autori presentano la propria esperienza su 19 pazienti
con lesioni tracheali di vario tipo, nei quali la guarigione è stata ottenuta con un trattamento conservativo per via endoscopica.
Parole chiave: Intubazione endotracheale. Lesioni iatrogene.
Summary. Iatrogenic tracheal lesions are a rare but serious and life-threatening complication of
oro-tracheal intubation. Since now the gold standard in treatment is surgical repair.
In this paper the Authors present their experience on 19 patients in whom a conservative endoscopic
treatment was employed with complete healing.
Key words: Intubation, intratracheal. Iatrogenic injuries.
INTRODUZIONE
Sebbene lesioni della trachea (e dei bronchi)
possano presentarsi nei traumi chiusi o aperti,
come in corso di incidente stradale, la causa
iatrogena, dovuta alle manovre di intubazione,
rappresenta l’evenienza più frequente.
La possibile insorgenza di complicazioni,
quali pneumomediastino, enfisema sottocutaneo
e particolarmente temibile, la mediastinite, richiedono diagnosi tempestiva e trattamento sollecito.
L’esame endoscopico è imprescindibile per
circostanziare la diagnosi1 2 3 4 5 mentre il trattamento chirurgico rappresenta il “gold standard”6 7 8;
esso prevede una toracotomia o una cervicotomia, a seconda della sede della lesione.
In letteratura sono stati sporadicamente ripor-
tati casi nei quali è stato adottato un trattamento
conservativo, per piccole lesioni, generalmente
in pazienti ad elevato rischio chirurgico e frequentemente associato a tracheostomia decompressiva9 10 11 12.
Sulla scorta di studi sperimentali sull’animale in ricostruzioni della trachea nei quali la colla
di fibrina si è dimostrata capace di ridurre il numero di punti di sutura delle anastomosi ed il numero di complicazioni postoperatorie, nell’uomo sono state riportate esperienze (in verità
limitate) di trattamento con colla di fibrina delle
lesioni tracheali iatrogene13 14 15. La colla di fibrina umana è un collante biologico multicomponente (aprotinina e trombina calcica) (Tissucol
registered trademark) che ha dimostrato una eccellente biocompatibilità locale e sistemica16 17 18.
10
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
Il prodotto deve essere conservato congelato
e deve essere scongelato e portato a 37° prima
dell’applicazione, che va eseguita mediante “catalizzazione” in loco con catetere a doppio lume.
SCOPO DELLO STUDIO
In questo studio gli Autori presentano la propria esperienza nel trattamento conservativo delle lesioni iatrogene della trachea. Lo scopo è
quello di dimostrare l’efficacia di una metodica
basata sull’apposizione di un collante biologico
sulle lesioni, al fine di prevenire perdite aeree ed
infezioni del connettivo lasso mediastinico.
MATERIALI E METODI
Negli scorsi tre anni sono giunti alla nostra
osservazione, presso l’Unità Operativa di Endoscopia Toracica dell’Azienda Ospedaliera San
Camillo-Forlanini 19 pazienti con lesioni tracheali iatrogene.
In base alle caratteristiche anatomiche, le lesioni sono state classificate in lacerazioni lineari, perdite di sostanza, lesioni a lembo.
I dati anamnestici sembrano dimostrare che
le lesioni lineari e le perdite di sostanza siano
causate dal becco del tubo oro-tracheale o dal
suo mandrino, in corso di intubazioni difficili,
mentre le lesioni a lembo siano verosimilmente
dovute alla retrazione del tubo durante l’estubazione, con cuffia insufficientemente sgonfiata.
A loro volta le lesioni sono state suddivise in
sottogruppi, in base all’interessamento della parete:
I livello:
lesioni della mucosa o della sottomucosa
senza enfisema mediastinico;
II livello:
lesioni della lamina muscolare con enfisema
mediastinico o sottocutaneo;
III livello:
lesioni complete della parete con ernia della
parete esofagea o di lasso mediastinico all’interno del lume tracheale.
Le lesioni lineari osservate sono state 16 (di
cui 3 di I livello, 13 di II livello) con lunghezze
variabili da 2 a 12 anelli tracheali, le perdite di
sostanza 2 (1 di I livello ed 1 di II livello) e le lesioni a lembo 1.
In 18 pazienti è stato adoperato uno strumento flessibile, in sedazione ed anestesia locale.
Solamente nel paziente con la lesione a lembo
è stato adoperato il broncoscopio rigido, in anestesia generale (pervio trattamento con Yag laser,
al fine di vaporizzare il tessuto necrotizzato endoluminale e controllare il sanguinamento causato dalla lacerazione).
La procedura prevede:
a) la ricopertura della lesione mediante colla di
fibrina umana attivata (1-2 cc), per strati successivi con paziente mantenuto in decubito
supino.
b) nutrizione parenterale totale per sette giorni e
c) trattamento con antibiotici e sedativi della
tosse.
RISULTATI
Controlli endoscopici seriati mediante fibrobroncoscopio sono stati eseguiti ad intervalli di
una settimana per un mese e quindi a 3 e 6 mesi.
Dopo la ricopertura della lesione nei 14 pazienti che presentavano enfisema sottocutaneo e
mediastinico, si è osservato il riassorbimento
dell’aria entro pochi giorni.
Tutti i pazienti sono andati incontro a completa guarigione entro la quinta settimana, senza
complicazioni.
CONCLUSIONI
La frequenza delle lesioni iatrogene della trachea collegata a manovre di intubazione è in incremento (anche se in termini assoluti è un’evenienza alquanto rara). In queste lesioni iatrogene, probabilmente fattori come la malacia della
parete tracheale o deviazioni dell’organo da
compressione estrinseca o trazione, giocano un
ruolo importante nella patogenesi.
Questi fattori sono spesso misconosciuti o
sottostimati e sono difficilmente valutabili mediante esame fisico; una valutazione radiografica (cifosi severa, depiazzamento della trachea,
ecc.) ed ancor più endoscopica in caso di probabile intubazione difficile possono venire incontro all’anestesista durante la valutazione preoperatoria. In caso di anamnesi di difficoltosa intubazione o di patologia tracheale è necessario impiegare tubi di consistenza morbida ed osservare molta prudenza durante l’intubazione e l’estubazione. Eventualmente è possibile eseguire l’intubazione su guida fibroscopica.
G.Galluccio et al.: Trattamento endoscopico conservativo delle lesioni tracheali iatrogene
Anche il diametro del tubo da impiegare andrebbe in questi casi determinato sulla base della
valutazione endoscopica.
Il trattamento con colla di fibrina umana ha
richiesto solo in un caso l’impiego di un broncoscopio rigido, mentre in tutti gli altri pazienti è
stato sufficiente uno strumento flessibile in anestesia locale.
La nostra esperienza ha provato che un trattamento conservativo delle lesioni tracheale di
I e II livello, anche di cospicua lunghezza, è
efficace e ben tollerato.
Dopo la procedura endoscopica l’enfisema
mediastinico e quello sottocutaneo vanno incontro a rapido riassorbimento ed i pazienti possono
essere dimessi in pochi giorni.
Inoltre i controlli a distanza non hanno mai
rilevato comparsa di stenosi, pseudodiverticoli o
alterazioni funzionali.
Vanno pertanto sottolineati l’ottimo rapporto
costi-benefici, la mancanza di complicazioni ed
i risultati a lungo termine.
BIBLIOGRAFIA
1. Tcherveniakov A, Tchalakov P, Tcherveniakov P.
Traumatic and iatrogenic lesions of the trachea
and bronchi. Eur J Cardiothorac Surg 2001; 19:
19-24.
2. Evangelopoulos N, Tossios P, Wanke W, Krian A.
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____
Per richiesta estratti:
Dott. Paolo Battistoni
Via della Balduina, 181 00136 - Roma;
Tel. 06 58702472
ANNALI DEGLI OSPEDALI
San Camillo e Forlanini
Volume 8, Numero 1, Gennaio-Marzo 2006
VALUTAZIONE DELLA PERSONALITÀ
NELL’ABITUDINE TABAGICA
PERSONALITY AND TOBACCO ADDICTION
PAOLA CIURLUINI1, GIUSEPPE DE ANGELIS2, FRANCESCA PICCIRILLO1,
LOREDANA MARTONE2, ADELE MINUTILLO1
Unità Operativa di Psicologia area oncologica
U.O. di Terapia dell’Insufficienza Respiratoria e Riabilitazione
Azienda Ospedaliera San Camillo-Forlanini - Roma
1
2
Riassunto. Recenti studi sui rapporti fra tratti di personalità e meccanismi legati all’iniziazione e alla persistenza del comportamento di fumare hanno evidenziato che i soggetti con personalità estroversa e neurotica tendono a provare maggiormente effetti piacevoli indotti dalla nicotina.
È stato somministrato il Minnesota Multiphasic Personality Inventory (MMPI) a 90 soggetti fumatori. Tutti sono stati sottoposti a terapia farmacologia (nicotina in cerotti o bupropione in compresse) con associata psicoterapia cognitivo comportamentale mediante i gruppi di auto aiuto. Al
termine del trattamento 61 individui non hanno smesso di fumare, 29 hanno cessato la loro abitudine tabagica per oltre sei mesi. Si sono osservati i valori delle varie scale dell’MMPI tra i due
gruppi e si è proceduto all’elaborazione statistica.
Parole chiave: personalità, tabagismo, test MMPI.
Summary. Recent studies on the relationships among personality’s features and mechanisms
linked to initiation and persistence of the smohe behaviour have underlined that the subjects
with extrovert and neurotic personality have the tendency to feel particularly pleasant effects
induced by the nicotine.
The Minnesota Multiphasic Personality Inventory (MMPI) has been effected in 90 smokers, of
which 61 have not stopped smoking, and 29 have stopped their habit tabagica for over six
months. All have been submitted pharmacology to therapy (nicotine in bandaids or bupropione
in tablets) with in cognitive-behavioral psychotherapy through the (self) help groups.
The values of the various staircases of the MMPI are noticed among the two groups and submitted statistic elaboration.
Key words: Personality, Tobacco addiction, MMPI.
INTRODUZIONE
La dipendenza da fumo di tabacco è riconosciuta come una condizione patologica nella decima revisione delle malattie dell’Organizzazione
Mondiale della Sanità (OMS) e nel Manuale
Diagnostico e Statistico dell’Associazione Americana di Psichiatria (DSM IV).
Studi recenti hanno ampiamente dimostrato il
ruolo della nicotina come sostanza che determina la dipendenza dalla sigaretta.
Gli effetti indotti dalla nicotina, come ad
esempio il cambiamento dell’umore, dell’attenzione e dell’emotività, sono chiaramente osservabili nella personalità e nei comportamenti di
ciascun fumatore.
Potremmo presupporre quindi che esista una
facile correlazione tra le basi molecolari della
dipendenza dalla nicotina, come da altre sostanze d’abuso, ed il comportamento del fumare.
L’aspetto fondamentale, però, che non dovrebbe essere trascurato è rappresentato dai trat-
13
P. Ciurluini et al.: Valutazione della personalità nell’abitudine tabagica
ti di personalità che potrebbero in qualche modo
influire o predisporre al comportamento del fumare o più in generale alla dipendenza da nicotina.
Seppur non è stato ancora mai dimostrato un
legame reale tra personalità e comportamento
d’abuso possiamo ipotizzare che le dimensione
della personalità che derivano dalle teorie dei
tratti di personalità possono essere correlate a taluni aspetti tipici della dipendenza e del comportamento del fumatore.
Il presente studio ha come obiettivo di contribuire a capire se esista, quindi, la possibilità di
una capacità maggiore per alcuni di continuare a
fumare o a smettere di fumare dettata da determinati tratti che contraddistinguono la personalità di ciascuno.
La somministrazione del test MMPI è iniziata
nel 1998, da quando si sono intrapresi gruppi di
terapia combinata medico-psicologica.
CASISTICA E METODICA
Il nostro campione è costituito da 90 soggetti
(40 maschi e 50 femmine), di età compresa tra i
30 e i 70 anni (età media 45 anni) tutti accomunati dall’abitudine tabagica e dall’aver preso
parte a gruppi di auto aiuto presso il Servizio di
Psicologia Clinica Cognitivo-comportamentale
nell’Azienda Ospedaliera San Camillo-Forlanini
di Roma, circa un anno prima.
Il livello di scolarità è vario, nell’area mediosuperiore: 11 soggetti posseggono licenza elementare, 26 licenza media, 40 diploma superiore
e 13 diploma di laurea.
In media i soggetti utilizzati fumano da almeno
10 anni, e hanno cominciato in giovane età.
Tutti i soggetti hanno partecipato alla terapia
associata, medica e psicologica.
La prima prevede: visita pneumologica, radiografia al torace, spirometria, la somministrazione del test di Fargestrom e in fine la prescrizione di un farmaco con principale principio attivo “bupropione” (150 mg, per la durata di 30
giorni).
La seconda è costituita da otto incontri con lo
psicologo: il primo, un colloquio clinico individuale, gli altri sette, incontri di psicoterapia cognitivo-comportamentale di gruppo.
In occasione del primo colloquio con lo psicologo, è stato somministrato il questionario
di valutazione della personalità Minnesota
Multiphasic Personality Inventory, forma ridotta.
Il follow up è stato programmato chiedendo
la disponibilità dei soggetti partecipanti alla ricerca ad ulteriori tre incontri: dopo un mese, dopo tre mesi e dopo sei mesi dall’interruzione dell’abitudine tabagica.
Il Minnesota Multiphasic Personality Inventory,
forma ridotta (MMPI) è un test ad ampio spettro
utilizzato per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalità e i disordini di tipo
emotivo.
Il questionario si compone di 357 items, ai
quali il soggetto deve rispondere “Vero”, oppure
“Falso”, a seconda che egli possa fare proprie o
meno le singole affermazioni di cui il questionario si compone.
La particolare costruzione del test fa sì che, al
termine delle fasi di somministrazione e siglatura, si ottengano una serie di valori esprimenti il
punteggio di 13 scale: tre scale di validità e 10
scale cliniche.
Le scale comunemente indicate dalla sigla
sono le seguenti:
Menzogna (L); Frequenza (F); Correzione
(K); Ipocondria (HS); Depressione (D); Isteria
(HY); Deviazione Psicopatica (PD); Mascolinità-Femminilità (MF); Paranoia (PA); Psicastenia (PT); Schizofrenia (SC); Ipomania (MA);
Introversione Sociale (SI).
RISULTATI
Terminata l’esperienza di gruppo 29 soggetti
hanno smesso di fumare (gruppo_1) e 61 continuano a fumare.
In conformità a questi dati dal gruppo di fumatori (gruppo_2) sono stati estratti 29 soggetti,
utilizzando le tavole dei numeri casuali. per bilanciare la numerosità dei gruppi e computare le
statistiche 7.
Per l’analisi dei dati è stato utilizzato il pacchetto statistico Statistical Package Social
Science (SPSS).
Inizialmente sono state computate le statistiche descrittive, il test T di Student e l’Analisi
della Varianza ad una via (ANOVA), su tutti i
soggetti che avevano partecipato al programma
per smettere di fumare, partendo dalla considerazione che questa è un'indagine preliminare
(la letteratura sull’argomento è molto ampia e le
procedure statistiche varie). Gli autori hanno de-
14
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
ciso arbitrariamente, quindi, di condurre un’indagine pilota per avere un’idea precisa del costrutto in questione.
Il campione era composto da Ss 90 e nessuna
delle analisi condotte, ha evidenziato differenze
tra le medie statisticamente significative, né per
l’intero campione, né per differenze di genere,
né per classi di età e di status culturale (indagato attraverso il titolo di studio).
La tab. 1 mostra le medie e le deviazioni
standard su tutte le scale dell’MMPI, per gli ex
fumatori e le persone che continuano a fumare.
Non è stato indagato se queste persone hanno
diminuito il numero di sigarette fumate durante
il giorno.
delle differenze statisticamente significative nelle scale di Deviazione Psicopatica (scala Pd, t, 2,07, p < 0,05) e Introversione Sociale (scala Si,
t, 6,21, p <0,02).
Nel gruppo dei fumatori (gruppo_2) si osservano medie significativamente più alte.
Sulle altre scale non si osservano dati statistici significativi, probabilmente a causa della scarsa numerosità del campione, però la scala di Psicastenia (scala Pt) e la scala di Ipocondria (scala
Hs) mostrano valori molto vicini alla significatività statistica fissata a p= <0,05.
Tabella 2 – Scala Pd. Statistiche descrittive.
Gruppo 1: ex fumatori; Gruppo 2: fumatori.
Tabella 1. – Scale MMPI.
Statistiche Descrittive. Campione totale: Ss 90.
Gruppo 1: ex fumatori; Gruppo 2: fumatori
L
F
K
HS
D
HY
PD
MF
PA
PT
SC
MA
SI
Ex- fumatori
Fumatori
Gruppo 1
Gruppo 2
Media
Dev.St.
45,71
56,43
46,93
57,57
59,54
55,82
55,21
50,50
50,64
52,11
56,00
52,39
56,29
9,74
13,58
10,36
8,61
12,43
10,38
12,15
8,18
11,74
12,72
12,53
10,46
10,71
L
F
K
HS
D
HY
PD
MF
PA
PT
SC
MA
SI
Media
Dev.St.
43,64
57,36
48,54
60,82
58,86
61,11
61,21
51,61
51,61
53,96
58,29
54,39
50,07
7,86
16,28
10,74
13,98
11,66
14,85
13,21
9,89
13,46
14,51
15,30
11,87
10,23
Si è deciso ha questo punto, di estrarre un
subcampione dal gruppo di fumatori per bilanciare i campioni e sono state ripetute le analisi
statistiche.
Sono state utilizzate le tavole dei numeri casuali riportate in La Ricerca Psicologica.
Il Test T di Student (tab. 3) ha mostrato differenze statisticamente significative solo nelle
scale Pd e Si; mentre l’Analisi della Varianza ad
una via non ha evidenziato nessun risultato
significativo a livello statistico.
Il computo del test T di Student ha mostrato
ex fumatori
fumatori
Mean
Std.
Deviation
Std. Error
Mean
55,21
61,21
12,15
13,21
2,30
2,50
Le persone che hanno continuato a fumare
anche dopo il programma seguito, mostrano valori della scala Pd (Deviazione Psicopatica) significativamente più alti rispetto a chi è riuscito a smettere di fumare durante lo stesso periodo (ex fumatori, media 55,21 vs fumatori, media 61, 21).
Si sottolinea in questa sede che i tratti di
personalità evidenziati dalla scala Pd dell’MMPI 1 riguardano anche il disinteresse per la
maggior parte delle norme sociali e morali di
condotta.
Sono state evidenziate anche differenze statisticamente significative nella Scala Si (tab. 4,
Introversione Sociale).
Le persone che hanno smesso di fumare mostrano medie significativamente più alte rispetto a chi ha continuato a fumare (ex fumatori,
media 56,29 vs fumatori, media 50,07).
Anche se i punteggi di entrambi i gruppi rimangono nel range medio, le persone che hanno smesso di fumare (tab. 5) mostrano livelli
più alti di timidezza sociale, preferenza per attività da svolgere da soli e minore assertività
sociale, mentre i punteggi più bassi del gruppo
dei fumatori indicano la tendenza verso la dominanza sociale.
15
P. Ciurluini et al.: Valutazione della personalità nell’abitudine tabagica
Tabella 3 – Test T di Student.
ex fumatori
vs
fumatori
Mean
Std.
Deviation
Std. Error
Mean
t
df
Sig.
(2-tailed)
-6,00
15,77
2,98
-2,01
27
0,05
Tabella 4 – Scala Si. Statistiche Descrittive.
ex fumatori
fumatori
Mean
Std.
Deviation
Std. Error
Mean
56,29
50,07
10,71
10,23
2,02
1,93
Tabella 5 – Scala Si. Test T di Student.
ex fumatori
vs
fumatori
Mean
Std.
Deviation
Std. Error
Mean
t
df
Sig.
(2-tailed)
6,21
13,48
2,55
2,44
27
0,02
CONCLUSIONE
Questo è uno studio preliminare, e a tal proposito gli autori si riservano di ampliare la numerosità del campione, con l’ipotesi di rendere evidenti le differenze riscontrate nelle scale suddette.
Tuttavia, è stato osservato che esistono differenze significative tra i valori medi della scala di
Deviazione Psicopatologica (scala Pd) tra il
gruppo di chi non ha cessato (media, 61.21) e
quello di chi ha cessato di fumare (media, 55.21;
p=<0,05); e tra i valori medi della scala relativa
al costrutto di introversione sociale (scala Si) tra
il gruppo di chi non ha smesso (media, 50.07) e
di chi ha smesso (media, 56.29; p=<0,02).
Per le scale della psicastenia (scala Pt) e dell’ipocondria (scala Hs) si sono osservati valori
più alti delle medie nel gruppo di chi non ha ces-
sato l’abitudine tabagica (rispettivamente 53.96
vs 52.11 e 60.82 vs 57.57), anche se la differenza non è risultata statisticamente significativa.
Pertanto il nostro campione a livello di “tratto”, presenta alcune caratteristiche ricorrenti.
Alle scale di base è emersa la tendenza, nel
gruppo dei soggetti ancora fumatori, di punteggi
più elevati nella scala della Deviazione Psicopatologica (Pd) e più bassi nella scala dell’introversione sociale (Si) al contrario di quanto invece è emerso per gli ex fumatori.
Questo significherebbe che chi mostra elevati punteggi nei tratti di personalità relativi alla
“deviazione psicopatologica” (scala Pd) e punteggi più bassi nei tratti di personalità relativi alla “introversione sociale”, così come misurati
dal test MMPI, ha maggiore difficoltà a smettere di fumare.
16
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
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Per richiesta estratti:
Dott.ssa Paola Ciurluini - Via Livio Tempesta, 41 - 00151 ROMA
Cell: 3202635116 - Tel. : 066536886 - Fax ufficio: 0655552441
E-mail: [email protected]
ANNALI DEGLI OSPEDALI
San Camillo e Forlanini
Volume 8, Numero 1, Gennaio-Marzo 2006
Casi clinici
BENEFICI DELLA SOSPENSIONE DEL FUMO
IN OTTANTENNE FORTEMENTE TABACCO-DIPENDENTE
BENEFITS OF QUITTING SMOKING IN A 80 YEARS OLD MAN WITH A
HEAVY TOBACCO DEPENDENCE
COSTANZA CAPRISTO, MARIO COMPAGNUCCI,
MARIA ROSARIA SJEVA, CECILIA SERAFINI, LAURA GASBARRONE
Dipartimento di Medicina Interna e Specialistica, U.O. Medicina Interna 5
Azienda Ospedaliera San Camillo-Forlanini - Roma
Riassunto. Gli Autori descrivono il caso di un uomo di 80 anni con una forte dipendenza da tabacco. Egli rimase senza poter fumare per oltre trenta giorni a causa di un processo broncopneumonico con insufficienza respiratoria, l’epoca di cessazione è chiaramente contrassegnata dalla
ricrescita dell’unghia che appare discolorata. Con la guarigione il paziente chiese se i benefici della sospensione del fumo potevano osservarsi ad ogni età. I dati della letteratura riportano che
sebbene i benefici siano maggiori ad un età più precoce, il rischio di sviluppare una neoplasia polmonare si riduce dal 20 al 90% in base all’epoca di cessazione; il rischio di infarto del miocardio
e ictus cerebrale scende più rapidamente e si dimezza entro un anno. Inoltre smettere di fumare
normalizza il declino della funzione polmonare nei soggetti con malattia ostruttiva cronica delle
vie aeree.
Parole chiave: Cessazione del fumo, Tumore polmonare, Malattie cardivascolari, Malatttia
ostruttiva cronica delle vie aeree.
Summary. The Authors describe a case of a 80 years old man with a heavy tobacco dependence.
he was unable to smoke up to thirty days owing to a distressing pneumonia with respiratory failure, so the tip of this fingers nails appear discolored (quitters’ nail).
With the recovery he questioned if the benefits of quitting smoking are substantial at any age.
According to letterature we know that stopping earlier is associated with greater benefits, but
the risk of developing lung cancer is reduced by 20-90%, depending on the number of years of abstinence; the risk of a myocardial infarction or stroke falls more rapidly and halved within a year.
Moreover stopping smoking normalizes the decline in lung function found in people with cronic
obstructive airways disease.
Key words: Smoking cessation, Lung neoplasm, Cardiovascular disease, Lung disease, obstructive.
CASO CLINICO - ICONOGRAFICO
Recentemente si è ricoverato nel nostro reparto F. O., maschio di anni 80, per un approfondimento diagnostico relativo ad un addensamento broncopneumonico in regione lobare
superiore dx, a lenta risoluzione. Il paziente era
inoltre affetto da B.P.C.O. con insufficienza respiratoria, diabete mellito di tipo 2, ipertensione
arteriosa, cardiopatia degenerativa, fibrillazione
atriale persistente, parkinsonismo arteriosclerotico e iniziale decadimento cognitivo. Il soggetto proveniva da una casa di cura convenzionata
dove era stato degente per circa una mese.
18
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
Il ricovero prolungato, le condizioni generali
scadute, insieme con l’allettamento forzato avevano interrotto bruscamente e completamente la
sua abitudine tabagica (circa 80 sigarette/die).
Gli effetti sui depositi di nicotina a livello delle
unghie sono chiaramente visibili (Figura 1).
Figura 1. - Le unghie dell’ex fumatore (da 80 sigarette a 0).
La velocità di ricrescita
dell’unghia pari a 0,5-1,2
mm la settimana ha fatto
si che nel giro di 4 settimane la porzione libera
da macchie di nicotina
raggiungesse la posizione
rappresentata nella foto.
Fortunatamente il paziente non era affetto da
neoplasia polmonare, come fu verificato dalla broncoscopia e successivi controlli radiologici, pertanto
fu possibile riavviarlo al proprio domicilio.
Il piccolo effetto estetico osservato, non inusuale, ma emblematico della lenta risoluzione
degli effetti del fumo, ci ha portato a ricercare in
letteratura se anche altri e più sostanziali benefici si possono attendere nella popolazione anziana.
DATI EPIDEMIOLOGICI
La lotta al tabagismo è stata inserita tra gli intenti dell’ultimo piano sanitario nazionale, inoltre i recenti provvedimenti legislativi che proscrivono il fumo dagli ambienti confinanti di uso
comune, hanno costretto anche i più scettici a
prendere atto della pericolosità di quella che è
ormai considerata una vera e propria dipendenza
(DSM X).
La prevalenza dei fumatori in Italia è pari al
34,4% tra gli uomini e al 17,1% tra le donne1.
La percentuale di fumatori nella fascia di età
tra i 14 e i 24 anni è incremento, essendo passata dal 17,4% del 1993 al 20,5% del 19972.
Particolarmente dannosa sembra essere una
dipendenza da tabacco contratta in età precoce,
ad esempio una persona che inizia a fumare a 15
anni ha una probabilità tre volte superiore di
contrarre un tumore rispetto ad un individuo che
inizia a 20 anni3.
Per questa serie di motivi si pensa che le
campagne di educazione e informazione sui danni del fumo possono essere più incisive ed efficaci se indirizzate soprattutto a fasce di popolazione a rischio quali i giovani in età scolare e le
donne in età fertile4.
Tuttavia, a fronte di un 70-80% di fumatori teoricamente intenzionati a smettere, vi è una probabilità del 90% di ricadute se il soggetto non è adeguatamente assistito e motivato. Tali tentativi possono
talvolta assumere anche un andamento ciclico.
In un fumatore asintomatico ma intenzionato
a smettere possono essere enfatizzati i benefici
generali quali la migliore condizione fisica, il
miglioramento del gusto e dell’olfatto, l’aumento dell’autostima, il superamento della dipendenza, i vantaggi economici. Tutti questi effetti
si raggiungono rapidamente; diversamente per il
fumatore già affetto da malattia legata all’abitudine tabagica, specie se anziano.
Negli individui poco sensibilizzati nei riguardi delle proprie condizioni si potrebbe far leva
sugli affetti famigliari e intrepersonali, in quanto il ruolo del fumo passivo (sia domestico che
nei luoghi di lavoro) come carcinogeno ambientaele è stato ribadito anche di recente; in questo
caso la popolazione più a rischio sono ancora i
giovani e gli ex fumatori5,6.
Tuttavia si deve convincere il paziente che smettere conviene sempre, anche nei casi più inveterati.
Uno studio prospettico inglese durato 50 anni su una popolazione di 34.439 medici ha analizzato il grado di riduzione del rischio legato al
fumo in base a differenti età di sospensione.
La cessazione a 60,50,40 o 30 anni comporta
un guadagno di circa 3,6,9 o 10 anni in termini
di mortalità.
Quindi i vantaggi della disassuefazione si riducono ma non si annullano nella fascia di età
più avanzate, inoltre, più facilmente nella stessa
fascia, una porzione di ex fumatori poteva essere motivata alla sospensione da uno stato di malattia già conclamato, e quindi con margine di
beneficio inferiore7.
Per quanto riguarda le singole patologie si sa
che la abolizione del tabagismo riduce la probabilità di contrarre una neoplasia polmonare del 50%
in 10 anni; il rischio scende a 1/6 dopo 15 anni di
svezzamento. Analogamente, per quanto riguarda
la B.P.C.O., la perdita di funzione polmonare non
può essere recuperata con la sospensione del fumo, tutttavia il declino viene rallentato e si allinea
con quello della popolazione generale8.
Forse più evidente è la riduzione del rischio
19
C. Capristo et al.: I benefici della sospensione del fumo
di infarto del miocardio, che cade rapidamente
dopo un’anno di astinenza fino ad assimilarsi a
quello del non fumatore, sappiamo infatti quanto il tabacco modifichi la funzione endoteliale, i
processi trombotici e la stabilità di placca9.
Anche nei confronti dell’ictus cerebrale i benefici comportano la riduzione del rischio del
50% ad un anno e il suo annullamento dopo 5
anni di cessazione dell’abitudine tabagica10.
Incidentalmente riportiamo che il nostro paziente aveva diversi altri fattori che aumentavano il rischio di ictus quali l’età avanzata, l’ipertensione, il diabete, la fibrillazione atriale.
CONCLUSIONI
Il soggetto da noi esaminato, dopo una lunga e
disabilitante malattia si trovava nella condizioen
di aver superato (sia pure involontariamente) la
fase spesso critica di astinenza nicotinica; come
categoria rientrava a buon diritto tra quella dei fumatori “difficili”, ovvero con pesantissima dipendenza dal fumo, età e stato di malattia avanzato,
numerosi tentativi di disassuefazione alle spalle.
Non possiamo tuttavia non sconsigliare una
ripresa della precedente abitudine in primo luogo nei confronti dei conviventi, e in secondo
luogo perchè i benefici della sospensione del fumo rimangono evidenti ad ogni età.
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____
Per richiesta estratti:
Dott. M. Compagnucci
Via Fonteiana,134 - 00152 Roma
ANNALI DEGLI OSPEDALI
San Camillo e Forlanini
Volume 8, Numero 1, Gennaio-Marzo 2006
IL DRENAGGIO PERCUTANEO
NELLA SPONDILODISCITE TUBERCOLARE:
CONSIDERAZIONI TECNICHE SU PAZIENTI TRATTATI
PERCUTANEOUS DRAINAGE
OF TUBERCULOUS SPONDYLODISCITIS:
TECHNICAL CONSIDERATIONS ON TREATED PATIENTS
STEFANO PIERI1, ALFONSO MARIA ALTIERI2, PAOLO AGRESTI1,
FEDERICA ANTONELLI2, MARIO GIUSEPPE ALMA2, STEFANO FEDELI3
1
UO Radiologia Vascolare ed Interventistica - 2 4° UO Pneumologia - 3 Radiologia Busi
Azienda Ospedaliera San Camillo-Forlanini – Roma
Riassunto. La spondilodiscite tubercolare e gli ascessi dei muscoli psoas continuano ad essere
una problematica comune anche nei paesi Occidentali, in considerazioni delle notevoli ondate migratorie. Facilmente diagnosticata con lo studio RM, trova nel drenaggio percutaneo un’efficace
opzione terapeutica, in grado di superare i limiti rappresentati dalla terapia medica e chirurgica.
Vengono presentati i quadri clinici e radiologici di tre pazienti affetti da spondilodiscite tubercolare, con ascessi dei muscoli psoas, trattati con la soluzione percutanea e terapia antimicobatterica sistemica.
La localizzazione prevalente della tubercolosi ossea avviene a livello della colonna dorso-lombare, dove l’osso spugnoso è molto vascolarizzato, ma povero di cellule macrofagiche. L’infezione può
diffondere nei compartimenti ileo-psoas sottoforma di ascessi.
Il drenaggio percutaneo, assistito da una metodica radiologica, consente un trattamento preciso,
mininvasivo, minitraumatico ed efficace: la risoluzione della sintomatologia dolorosa avviene già
al momento dell’evacuazione dei primi cc di materiale ascessuale; la cura degli ascessi si registra
in poche settimane.
Parole chiave: Spondilodiscite tubercolare, Ascessi muscoli psoas, Drenaggio percutaneo
Summary. Tubercolar spondylodiscitis and psoas abscesses are still a social problem also in
Western countries, caused by emigration. Diagnosis is easily made with RM, percutaneous
drainage is an effective therapeutic solution, able to overcome limits of medical and surgical
options.
Three patients with tubercolar spondylodiscitis and psoas abscesses are presented; clinical and
radiological aspects are reviewed.
The preferential location of osseous tubercolosis is dorso-lumbar spine, where is a rich
vascularization but poor presence of macrofagi.
Tubercolar infection can extend to ileo-psoas compartments with abscesses manifestations.
Percutaneous drainage, assisted by radiological techiques, is selective, mininvasive, effective
with low traumaticity. Resolution of clinical symptoms is seen just during the percutaneous
evacuation of purulent fluid; abscesses resolution is performed in few weeks.
Key words: Tubercolar spondylodiscitis, Psoas abscesses, Percutaneous drainage
S. Pieri et al.: Il drenaggio percutaneo nella spondilodiscite tubercolare
21
INTRODUZIONE
DESCRIZIONE DEI CASI CLINICI
Anche se l’incidenza della tubercolosi è
andata progressivamente diminuendo negli anni, continua a rimanere endemica
nei Paesi in via di sviluppo, mentre, nei
Paesi Occidentali, ha fatto registrare un
lento, ma costante incremento del numero
di casi annui1.
Il polmone è l’organo più frequentemente interessato dall’infezione tubercolare, essendo la via aerea la principale
fonte di trasmissione della malattia, mentre il coinvolgimento del sistema scheletrico o linfonodale è la più comune manifestazione della tubercolosi extrapolmonare2. Nei pazienti con Tb ossea la formazione degli ascessi paraspinali si osserva in
circa il 50-75% dei casi ed in particolare
nelle spondiliti tubercolari3.
La diagnosi clinica di tubercolosi ossea
non è semplice per la evoluzione strisciante della malattia, il lento manifestarsi dei
sintomi, le multiformi presentazioni cliniche e il tardivo sviluppo dei reperti radiologici; molto spesso a richiamare l’attenzione può essere un dolore lombare inspiegabile o la comparsa di disturbi motori degli arti inferiori4. Può aiutare ad indirizzare la diagnosi una primitiva localizzazione polmonare della tubercolosi, ma
questa non sempre è presente. La conferma del sospetto diagnostico può essere ottenuta dalla valutazione globale dei sintomi clinici, dei segni di flogosi, dalla intradermoreazione alla tubercolina secondo
Mantoux, insieme al supporto offerto dalla radiologia, tramite la TC5 e la RM6.
In passato, il tradizionale trattamento
degli ascessi dei muscoli psoas e ileopsoas
è stato sia di tipo conservativo (farmacoterapia, immobilizzazione, applicazione
esterna di tutori) che di tipo chirurgico,
con risultati non soddisfacenti. Come per
altre regioni anatomiche, anche in queste
condizioni cliniche il drenaggio percutaneo con la guida radiologica è diventato la
prima opzione terapeutica di riferimento7.
Riportiamo la nostra esperienza nella
diagnosi e nella gestione di tre pazienti,
con spondilodiscite tubercolare, con considerazioni sulla tecnica di drenaggio percutaneo.
Tra il maggio del 2002 e il dicembre
2003, sono stati trattati 3 casi di pazienti
con spondilodiscite tubercolare e ascessi
nei muscoli psoas. Nessun paziente è stato trattato con la opzione chirurgica, mentre tutti sono stati curati con il drenaggio
percutaneo in associazione con la chemioterapia antimicobatterica sistemica e loco-regionale.
Caso clinico n. 1 – C.E., anni 24, di nazionalità moldava, nel febbraio 2001, in coincidenza con la gravidanza, comincia ad accusare stanchezza generale e dolori lombari, inizialmente messi in relazione con la naturale
progressione della gravidanza. Tale sintomatologia è in parte regredita dopo il parto, permanendo solo una astenia, erroneamente giudicata connessa all’allattamento. Nel settembre 2003 la paziente ha cominciato ad accusare una sciatalgia destra, parzialmente controllata da farmaci antidolorifici generici, poi, nell’arco di un mese, aggravatasi con la contemporanea presenza di disturbi a tenere la postura eretta, a causa del dolore insopportabile.
A novembre del 2003, si registra la comparsa
di tosse, febbricola, dolore lombare ed emottisi. Vengono eseguiti degli accertamenti radiografici, che evidenziano la presenza di multiple formazioni cavitarie polmonari bilaterali;
la sintomatologia sciatalgica viene riferita alla presenza di Tb ossea, con spondilodiscite a
livello di D11 e D12, con alterazione di morfologia e di segnale dei metameri vertebrali alla
RM, e comparsa di formazione espansiva a livello del muscolo psoas di destra. La paziente
inizia il trattamento antimicobatterico sistemico; viene comunque proposto un drenaggio
percutaneo lombare, per migliorare la sintomatologia della paziente e accelerare la risoluzione del quadro clinico. La procedura, attuata con assistenza ecografica, è consistita nel
posizionamento di un catetere di drenaggio
pig-tail 8 Fr, da cui sono fuoriusciti inizialmente 80 cc di materiale cremoso di colorito
giallo-ocra, in cui fu evidenziata la presenza di
Micobatterio tubercolare. La paziente ha avvertito la remissione della sintomatologia dolorosa già all’atto della procedura, con una
progressiva sensazione di benessere, aumentata notevolmente nei giorni successivi. Visto
che nel breve ricovero ospedaliero, la produ-
22
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
zione giornaliera era divenuta inesistente, il
catetere di drenaggio è stato rimosso dopo
quindici giorni. La paziente ha effettuato controllo TC ad un anno: l’indagine ha confermato la risoluzione del processo.
Caso clinico n. 2 – C.C, anni 34, muratore
rumeno, ai primi di maggio 2002 cominciò ad
accusare febbre e dolori dorsali. Tra i vari accertamenti eseguiti, la Rx del torace mostrava
la presenza di opacità disomogenee, sfumate,
con aspetti di iperdiafania nel loro contesto,
come per la presenza di fenomeni di tipo escavativo, prevalentemente a carico dei lobi superiori.
Il riscontro del Micobatterio tubercolare
nell’espettorato consentì di confermare la diagnosi etiologica, per cui si procedette, ad impostare una terapia antimicobatterica sistemica per nove mesi.
La RM lombo-sacrale mise in evidenza un
quadro di spondilodiscite a livello di L3-L4,
con marcata alterazione osteostrutturale dei
corpi vertebrali, con grossolane raccolte ascessuali, che occupavano entrambi i muscoli
psoas, in sacche pluriconcamerate che distendevano i legamenti longitudinali anteriore e
posteriori.
Fu proposto ed attuato un drenaggio percutaneo ecoguidato, con approccio anteriore,
in entrambe le raccolte segnalate alla RM, vista la loro anteriorizzazione a livello pelvico.
Nei giorni successivi, il drenaggio sinistro
ha funzionato ottimamente, mentre quello destro meno; il controllo radiologico confermava
che il catetere destro non comunicava con la
parte inferiore dell’ascesso, per cui si rendeva
necessario eseguire un nuovo posizionamento,
TC guidato. Un controllo radiologico nel mese
successivo confermava la netta riduzione delle
raccolte, per cui, anche per la scomparsa dei
dolori, si decide di sfilare i cateteri di drenaggio. Per tutto il tempo della loro permanenza
si è proceduto al lavaggio dell’ascesso con soluzione fisiologica e medicazione locale con
streptomicina. Il controllo TC ad 1 anno ha
confermato la completa risoluzione del quadro radiologico.
Caso clinico n. 3 – N., anni 43, sardo, operaio, si presenta alla nostra osservazione con
intensa sciatalgia lombare e una parziale paresi motoria degli arti inferiori, febbricola serotina, con tosse ed escreato produttivo. La Rx
del torace evidenzia la presenza di multiple
opacità disomogene, sfumate, con aspetti di
iperdiafania nel loro contesto, come per la presenza di fenomeni di tipo escavativo. Il riscontro del Micobatterio tubercolare nell’espettorato ha consentito di orientatare correttamente la diagnosi e d’impostare la terapia antimicobatterica sistemica; la RM lombo-sacrale ha
messo in evidenza un quadro di spondilodiscite a livello di L3-L4, con marcata alterazione
osteostrutturale dei corpi vertebrali, con grossolane raccolte ascessuali, che occupavano entrambi i muscoli psoas, in sacche pluriconcamerate, con estrinsecazione prevalentemente
anteriore (Fig. 1a, 1b). Il drenaggio degli
ascessi è stato eseguito sotto guida TC, in anestesia locale (Fig. 2); dal materiale cremoso
prelevato, in laboratorio, è stata confermata la
presenza del Micobatterio tubercolare. La sensazione di scomparsa del dolore ha coinciso
con l’iniziale svuotamento delle raccolte ascessuali già al momento del posizionamento dei
cateteri di drenaggio; la sensazione di benessere è proseguita nei giorni successivi, con la
riduzione volumetrica delle sacche ascessuali
(Fig. 3); il paziente ha ripreso a deambulare
regolarmente dopo 15 giorni.
Con opportuni lavaggi giornalieri e somministrazione di farmaci, e ricovero Day-hospital, il catetere è rimasto in situ per oltre 32
giorni. È stato rimosso quando non c’era evidenza clinica e radiologica di attività del processo patologico (Fig. 4). Il controllo TC ad 1
anno di distanza dalla procedura ha confermato la guarigione clinica del paziente, con
esiti fibrocalcifici.
DISCUSSIONE
La tubercolosi rimane un importante
problema sociale non solo per i Paesi in
via di sviluppo, dove il batterio tubercolare (MT) continua ad essere un’importante
fonte di morbilità e di mortalità7; recentemente, l’abuso di alcool e droga, l’aumento dei casi di HIV e le notevoli ondate migratorie dal terzo mondo hanno fatto registrare un aumento del numero di casi annui anche nei paesi occidentali4.
Nel 3% dei casi di tubercolosi extrapolmonare risulta coinvolto lo scheletro, il
più delle volte per via ematogena. Tutti i
segmenti ossei possono essere interessati,
S. Pieri et al.: Il drenaggio percutaneo nella spondilodiscite tubercolare
Figura 1a. - cfr testo
Figura 1b. - cfr testo
Figura 3. - cfr testo
ma il MT si insedia prevalentemente nell’osso spugnoso più vascolarizzato e povero di cellule macrofagiche. Il 50% dei casi
di tubercolosi ossea vede coinvolta la colonna, poi l’anca, più raramente il ginocchio, comunque i segmenti più colpiti sono
quelli sottoposti a carico8. L’infezione della colonna può diffondersi nel compartimento ileopsoas, nella pelvi e nella coscia,
sottoforma di raccolte fluide9.
Per la diagnosi, la RM con contrasto è
diventata la modalità diagnostica di rife-
23
Figura 2. - cfr testo
Figura 4. - cfr testo
rimento, potendo consentire anche il controllo periodico della discite e dell’osteomielite della colonna, e una migliore caratterizzazione degli aspetti radiologici
della malattia10. Siccome anche la TC è
un’eccellente modalità diagnostica per
evidenziare l’esatta localizzazione ed
estensione dell’ascesso, nonché le relazioni tra l’ascesso e gli organi adiacenti, questa ultima metodica viene utilizzata molto più spesso per guidare l’atto interventistico percutaneo11, anche se nella nostra
24
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
recente e ristretta esperienza abbiamo
utilizzato con successo anche l’assistenza
ecografica. Gli ascessi da noi trattati erano localizzati principalmente nel compartimento ileo-psoas; uno era destro, mentre
gli altri due bilaterali e si estendevano fino a livello iliaco.
Tutti erano ben circoscritti, maggiori di
3 cm di diametro, ben accessibili, per cui
sono stati avviati alla procedura di drenaggio percutaneo. I pazienti in questione, studiati con la TC e la RM, avevano
una localizzazione della spondilodiscite a
livello dorso lombare: una a livello di D11D12, uno a livello di L3-L4, l’ultimo a livello di L3-L4. In tutti i casi, la procedura
di drenaggio percutaneo è stata eseguita
in anestesia locale, con un ago 18 G, inserito nella porzione più distale della raccolta fluida, per favorirne il migliore e completo drenaggio nel tempo; l’iniziale aspirazione manuale è stata effettuata per
confermare la presenza del materiale purulento. Tutti i cateteri di drenaggio sono
stati inseriti con la tecnica di Seldinger e
tenuti in sede finchè il drenaggio non era
cessato e/o era inferiore a 10 ml giornalieri per almeno 2 giorni consecutivi, oppure
il miglioramento clinico era evidente, oppure i segni ematochimici confermavano
l’assenza dell’infiammazione, oppure il
follow-up TC e/o eco dimostrava l’assenza
o la pressochè totale scomparsa della cavità ascessuale.
Il periodo di drenaggio è stato 5-36
giorni (media 25 giorni). Il batterio tubercolare è stato isolato in tutte le localizzazioni ascessuali dei pazienti trattati.
Se prima dell’avvento degli antibiotici,
la spondilodiscite tubercolare e gli ascessi
dei muscoli psoas avevano una prognosi
infausta nel 25-70% dei casi con la sola terapia medica12, se la chirurgia era riservata ai casi con deformità spinale e peggioramento delle condizioni neurologiche per
compressione midollare, con tuttavia elevate percentuali di recidive e di morbilità8, il drenaggio percutaneo radio-assistito, in particolare degli ascessi da spon-
dilodiscite tubercolare, ha rappresentato
una significativa svolta terapeutica13,14.
La mininvasività e la relativa atraumaticità della procedura sono garantite
dall’anestesia locale, dai calibri ridotti sia
dell’ago che del catetere di drenaggio; la
precisione e la selettività d’azione sono assicurati dalla guida radiologica; l’efficacia
è dimostrata dall’immediata sensazione di
benessere che i pazienti riferiscono all’atto dell’iniziale decompressione del materiale fluido, mediante evacuazione di pochi cc. di materiale ascessuale; tale miglioramento prosegue rapidamente nei
giorni successivi, tanto da restituire ai pazienti l’autonomia negli atti quotidiani
della vita e annullare la sensazione dolorosa lombare, divenuta precedentemente
il loro incubo quotidiano. La validità del
drenaggio percutaneo è ulteriormente garantita dalla possibilità di eseguire un lavaggio quotidiano del catetere, potendo
così verificare direttamente l’evoluzione
della cura, con la progressiva riduzione
del materiale ascessuale validata dai controlli radiologici. Inoltre, il catetere consente anche una somministrazione locale
dei farmaci antimicobatterici, in modo da
aumentare la loro concentrazione “in loco”.
Nella nostra pur piccola esperienza abbiamo verificato i benefici garantiti da
questa opzione terapeutica: la sintomatologia soggettiva si è risolta in tempi rapidissimi, la guarigione degli ascessi e delle
spondilodisciti è stata ottenuta in tempi
celeri, confortata dai reperti radiologici,
che ad un anno di distanza non hanno
evidenziato recidiva della malattia, vera e
temibile complicanza di questa procedura.
L’unica controindicazione all’impiego di
questa procedura, peraltro non verificatasi
nella nostra piccola esperienza, è rappresentata dalla progressione della malattia
negli spazi epidurali, con compromissione
neurologica, o quando è consigliata la stabilizzazione della colonna11. Inoltre, visto
l’esiguo numero di casi, ancora prematuro
ci è parso un confronto con i risultati degli
scarsi lavori presenti in letteratura.
S. Pieri et al.: Il drenaggio percutaneo nella spondilodiscite tubercolare
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Per richiesta estratti:
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Via F. Algarotti, 8 - 00137 - Roma;
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ANNALI DEGLI OSPEDALI
San Camillo e Forlanini
Volume 8, Numero 1, Gennaio-Marzo 2006
Rassegne
EPATITI EMERGENTI E NUOVI VIRUS EPATO-CORRELATI
EMERGING HEPATITIS AND NEW HEPATO-ASSOCIATED VIRUSES
FRANCESCO BELLI
Dipartimento Diagnostica di Laboratorio, Laboratorio di Microbiologia e Virologia,
Azienda Ospedaliera San Camillo-Forlanini - Roma
Riassunto. Nel mondo occidentale la quasi totalità delle epatiti è provocata dai virus convenzionali: HAV nelle forme a trasmissione orofecale, HBV, HCV e HDV in quelle a prevalente trasmissione ematica.
Ma nuove realtà stanno emergendo: sono segnalati casi di epatiti da HEV, un virus diffuso soprattutto nell’America centro-meridionale e nel sud-est asiatico, la cui circolazione in occidente è
oggi facilitata dal turismo, dalle emigrazioni e dal soggiorno di occidentali in paesi colpiti da catastrofi naturali e in precarie condizioni igienico-sanitarie. Il laboratorio dispone di metodiche
EIA per la ricerca di anticorpi di classe G ed M.
Ma soprattutto si sono evidenziati negli ultimi anni alcuni nuovi virus, a prevalente (ma non solo)
trasmissione ematica, evocati come epatolesivi e potenzialmente in grado di provocare epatiti.
Di questi virus, tra cui ricordiamo HGV, TTV, SENV, le nostre conoscenze sono ancora limitate e
possono essere così riassunte: sono trasmessi mediante sangue ed emoderivati, più raramente
tramite altri fluidi biologici; colpiscono il tessuto epatico ma anche cellule differenti, come quelle
emolinfopoietiche; solo in pochi casi, finora, è stato possibile correlare la loro presenza come unica causa di malattia, più spesso sono una concausa di epatite con virus convenzionali o aggravano quadri preesistenti in immunodepressi, come i soggetti HIV+.
Da un punto di vista laboratoristico, solo per HGV vi sono metodi di dosaggio alla portata dei laboratori di routine, mediante la ricerca degli anticorpi in EIA; in tutti gli altri casi bisogna ricorrere a tecniche di biologia molecolare, in alcuni laboratori di riferimento, per la ricerca del virus e la sua genotipizzazione nel sangue ed emoderivati.
Parole chiave: Epatite E, Flaviviridae, Circoviridae, Immunodepressione.
Summary. In western countries conventional viruses cause the majority of cases of hepatitis:
HAV in orofecal transmission, HBV, HCV and HDV in cases with predominant blood transmission.
But new viruses are emerging: cases of hepatitis by HEV, widespread virus particularly in central
and south America and in south-east Asia, are noted in Europe and in north America; tourism,
emigrations, natural disasters, travels of westernmen in poor health countries facilitate HEV
circulation. To identify HEV, we have EIA assay for searching IgG and IgM antibodies anti HEV.
Moreover some new viruses, transmitted by blood, but not only, have been identified in the last
years; they can damage hepatic tissue and cause hepatitis. We recall HGV, TTV and SENV, but
our knowledges are still poor; briefly, these viruses are transmitted by blood and derivates,
seldom by other biologic fluids; they infect and damage liver and blood cells. Only in few cases
we may correlate these viruses with liver infection, very often they coinfect with conventional
viruses liver or worsen hepatic disease in immunocompromised patients (HIV+, for example).
To identify these viruses, we have EIA assay only to search antibodies anti HGV; for TTV and
SENV, virology laboratory has molecular biology assay for diagnosis and genotyping.
Key words: Hepatitis E, Flaviviridae, Circoviridae, Immunodeficiency.
27
F. Belli: Epatiti emergenti e nuovi virus epato-correlati
INTRODUZIONE
Al momento attuale, la quasi totalità
delle infezioni epatiche virali che in un laboratorio ospedaliero di routine richiedono diagnosi e monitoraggio, si esaurisce
con le quattro forme principali maggiormente diffuse: epatiti A B C D, rispettivamente provocate dai virus HAV HBV HCV
e HDV. Sia per quanto riguarda le forme a
trasmissione alimentare ed oro-fecale
(epatite A), sia per quelle a trasmissione
prevalentemente ematica (epatiti B C D),
nel nostro paese la situazione epidemiologica è tale per cui pochi casi sfuggono ad
un’identificazione di laboratorio inequivocabile.
Tuttavia anche questo settore della
diagnostica e della clinica è in evoluzione:
altre forme sono state individuate o sono
in corso di definizione. Per quanto riguarda le epatiti a trasmissione oro-fecale, è
nota da anni l’infezione da virus E (HEV),
ancora poco diffuso nel nostro paese ma
importante come causa di epatiti acute
specie in Asia e America centrale; viaggi
di nostri connazionali in quei paesi o l’ingresso di lavoratori soprattutto asiatici in
Italia fanno prevedere nei prossimi anni
una maggior circolazione di HEV anche in
Europa Occidentale (Italia inclusa) e dunque un aumento di domanda per la diagnostica di questa forma, da ritenere ormai come un’infezione emergente1.
Pertanto saranno esaminate le caratteristiche di HEV, dell’infezione che determina e lo stato attuale della diagnostica,
dati questi necessari per predisporre un
substrato culturale ed operativo qualora il
problema debba essere affrontato concretamente.
Ma vi è soprattutto un gruppo di virus
a prevalente trasmissione ematica e potenzialmente epatolesivi (ma, almeno in
parte, a diffusione sistemica come HCV),
ancora in via di definizione nosografica, di
tipizzazione genotipica ed antigenica, di
inquadramento epidemiologico e clinico:
di questi, solo per l’agente dell’epatite G
(HGV) esistono metodi di diagnostica di
laboratorio semplici ed affidabili, mentre
per gli altri siamo ancora in un ambito ristretto a pochi centri di ricerca2,3.
Soprattutto si dovrà nel prossimo futuro rispondere a due quesiti principali: reale peso in patologia umana e reale epatolesività di questi “nuovi” virus epato-correlati. Anche per queste nuove entità presenteremo una panoramica soprattutto riguardo l’attuale situazione epidemiologica
e le metodiche diagnostiche4.
HEV ED EPATITE E
HEV è un virus a RNA a singola elica,
dapprima incluso nella famiglia “caliciviridae”, ma oggi etichettato “non classificabile” analizzando la sua mappa genetica;
presenta notevoli differenze genotipiche
da zona a zona.
La via di trasmissione principale, ma
non unica, accertata è quella oro-fecale e
alimentare, specie acqua contaminata in
zone in condizioni igienico-sanitarie precarie, con insufficiente trattamento delle
acque potabili e degli scarichi.
L’infezione è diffusa soprattutto nel
sud-est-asiatico e in America centrale, ove
costituisce un evidente rischio anche per i
viaggiatori occidentali; recrudescenze epidemiche si verificano in seguito a catastrofi naturali (terremoti, maremoti) che
peggiorano la già precaria situazione sanitaria di queste zone.
Casi in Europa e nord-America si hanno perlopiù in turisti o lavoratori reduci
da queste aree e loro contatti.
In Italia e paesi con analoga situazione
epidemiologica nei confronti di HEV, sono
stati trovati anticorpi anti-HEV anche nel
5% di pazienti sottoposti a dialisi, donatori e controlli sani5: si ritiene che ciò sia dovuto o ad una bassa circolazione del virus
in zone delimitate o ad artefatti di laboratorio, tenendo presente che il livello di
sensibilità e specificità delle metodiche
impiegate è inferiore rispetto ai test utilizzati per i virus epatitici maggiori.
Recenti osservazioni indicano come
HEV possa essere trasmesso all’uomo anche da animali della propria catena alimentare (suini, ad esempio) e rendono il
quadro ancor più complesso. Si tratta in
questi casi di una vera e propria zoonosi e
recenti osservazioni indicano che i ceppi
28
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
isolati nell’uomo e nel maiale, limitatamente ad alcuni paesi occidentali, sono
geneticamente correlati, che i genotipi 1 e
2 umani differiscono da quelli del maiale e
che probabilmente solo i genotipi 3 e 4 sono potenzialmente zoonotici.
Rispetto ad HAV, il virus dell’epatite E
è trasmesso meno efficacemente ed ha
una bassa penetrazione nella popolazione.
I contatti con il virus e la sintesi di anticorpi specifici non conferiscono un’immunità permanente.
Il periodo d’incubazione dell’infezione è
di circa 40 giorni, il decorso è molto spesso asintomatico o, in caso di evidenza clinica, con sintomi uguali alle altre epatiti
acute; analogamente all’epatite A, l’infezione non cronicizza.
La diagnostica di laboratorio si avvale
della ricerca degli anticorpi anti-HEV di
classe M e G in ELISA mediante antigeni
ricombinanti; la biologia molecolare ha
messo a disposizione la possibilità di reperire HEV-RNA nelle feci e nel sangue6,7.
Da un punto di vista della dinamica virale e della risposta anticorpale, all’esordio della malattia è possibile rintracciare
l’RNA virale mediante PCR nelle feci per
le prime due settimane, in seguito nel
sangue per 2-3 mesi; dalla 3°-4° settimana
si riscontrano le IgM nel sangue che decrescono a partire dal 2° mese; in convalescenza compaiono le IgG che permangono
elevate a lungo 8,9,10.
Il riscontro isolato di anticorpi di classe
IgG non ha significato diagnostico – come
per l’infezione da HAV – ma è solo indice
di esposizione.
virus e attualmente se ne conoscono cinque genotipi 14 (vedi tabella n. 1).
HGV ED EPATITE G
Oggi si assegna al solo gruppo C (GBVC) una completa autonomia tassonomica e
di specie, come virus epato e linfotropo
(soprattutto cellule Cd4+).
L’organizzazione genomica e strutturale ha permesso di includerlo nella famiglia
“flaviviridae”; ha un’omologia aminoacidica
con HCV del 30 %.
Il virione è sferico, con un diametro di 4060 nm ed è provvisto di pericapside; contiene RNA lineare a singolo filamento con polarità positiva; l’organizzazione funzionale,
nel suo complesso, è simile a quella di HCV.
La storia di questo virus è lunga e complessa, poiché, retrospettivamente, i primi
casi di soggetti infettati risalgono agli anni ’60. Il primo vero isolamento è di poco
posteriore a quello di HCV, nel siero di un
paziente francese affetto da epatite posttrasfusionale e il virus fu denominato, inizialmente, dalle iniziali di questi, GBV e
in seguito HGV 11,12,13.
Successivamente sono stati meglio definiti e sequenziati tre gruppi (A B C) del
Tabella 1 – Sintesi delle caratteristiche di HGV
Famiglia
Flaviviridae
Acido Nucleico
RNA lineare a singolo
filamento
Genotipi conosciuti
5
Pericapside
Presente
Tessuti
e cellule infettate
Fegato, midollo osseo,
milza, linfo-monociti
Trasmissioni
dimostrate
Sangue e derivati,
saliva
Patologie
Epatiti acute e croniche
isolate, da dimostrare
Infezione sinergica
con HBV, HCV e HIV,
che aggrava
Diagnostica
di laboratorio
Ricerca Ab
anti- E2/HGV in EIA
Ricerca di HGV –
RNA mediante RTPCR quanti/qualitativa
e genotipizzazione
Frequenza
È presente nel 20%
dei candidati
al Trapianto di fegato
F. Belli: Epatiti emergenti e nuovi virus epato-correlati
I cinque genotipi conosciuti sono stati
reperiti perlopiù in differenti aree geografiche.
A tutt’oggi lo studio in vitro presenta
notevoli difficoltà, per cui aspetti biologici
e meccanismi replicativi di HGV sono ancora poco noti, così come i suoi rapporti
con l’ospite infettato e la reale patogenicità.
È stato accertato che HGV infetta soprattutto persone sottoposte a trasfusione
di sangue ed altri emoderivati e dializzati15:
in questi casi metodiche molecolari possono evidenziarlo entro quindici giorni dal
contagio e per diversi mesi successivi.
Qualora l’infezione risolva mediante meccanismi dell’immunità innata e, in seguito, adattiva, si ha una forte risposta anticorpale verso la proteina pericapsidica E2
(la più simile a quella di HCV) e riduzione
o scomparsa della viremia. Il rischio di
reinfezione, indipendentemente dalla memoria immunologica, la cui validità è tutta da dimostrare, sembra molto basso.
Il reale ruolo protettivo degli anticorpi
anti-E2 è incerto e contestato, anche perché in alcuni casi possono coesistere a lungo con alti titoli viremici: questi pazienti,
pur non numerosi e raramente sottoposti
a follow-up clinico-virologico, possono avviarsi ad una malattia epatica cronica.
Durante le infezioni persistenti HGV è
stato riscontrato nel fegato, nel sistema
reticolo-endoteliale (midollo osseo, milza),
in linfociti e monociti del sangue periferico16
e, a basso titolo, in altri fluidi corporei come la saliva.
Il tropismo di HGV per il tessuto epatico, ma anche per gli organi emolinfopoietici, è ben dimostrato, ma la mancanza di
studi clinico-epidemiologici suffragati da
ampie casistiche e osservazioni prospettiche impediscono di assegnare al virus peso e ruolo definitivi nelle epatiti negative
per i virus convenzionali occorrenti in soggetti trasfusi o dializzati: l’evoluzione dell’infezione acuta da HGV non è collegabile, se non raramente, con certezza, ad un
quadro clinico ben definito.
L’infezione cronica inoltre è responsabile di patologie a carico del fegato in misura modesta.
29
HGV ha sicuramente un’azione sinergica in corso di infezione da HIV: in gruppi
a rischio diversi studi hanno dimostrato
come la coinfezione HGV/HIV sia accompagnata da una riduzione di alcune funzioni epatiche e da un innalzamento persistente delle transaminasi, pur in assenza di un chiaro e conclamato quadro epatitico.
Analogamente HGV ha un’azione sinergica con altri virus epatotropi, aggravando la patologia epatica pre o coesistente.
Recentemente sono stati condotti studi
riguardo la presenza del virus, indipendentemente dalla sua patogenicità e dallo
stato clinico, in particolari categorie: uno
dei dati più interessanti emersi è che
HGV compare nel sangue di pazienti candidati al trapianto di fegato (e precedentemente sottoposti in almeno un’occasione a
trasfusioni o manovre invasive) nella misura del 20 %, senza particolare distinzione di gruppi o genotipi.
Il gruppo C presenta più degli altri una
marcata variabilità genetica (caratteristica di tutti i flavivirus) e una diversa distribuzione geografica; con maggior frequenza rispetto ai gruppi A e B può coinfettare pazienti HBV+ e HCV+, soprattutto in corso di epatiti croniche.
Meno frequentemente il gruppo C è
stato riscontrato nel siero di pazienti con
epatite acuta o fulminante, tossicodipendenti, emofilici, politrasfusi, dializzati e
trapiantati; oltre la metà di questi ultimi
sviluppa un’infezione da HGV perlopiù
clinicamente silente.
La ricerca degli anticorpi anti-E2 e l’individuazione del genoma virale con metodiche molecolari sono attualmente i sussidi diagnostici disponibili, dal momento
che non si dispone di un soddisfacente sistema di coltivazione in vitro del virus o di
test per la ricerca diretta degli antigeni virali: ovviamente l’approccio molecolare offre informazioni più preziose riguardo le
infezioni in atto17.
Gli anticorpi anti-E2 (immunoglobuline
totali) sono evidenziati mediante metodiche immunoenzimatiche che utilizzano
antigeni ricombinanti adesi su pozzetti di
micropiastre; la specificità non è alta, le
30
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
false positività superano il 2 % e il test è
ovviamente condizionato dall’epoca di
comparsa degli anticorpi (non inferiore ai
quindici giorni, ma protratta negli immunodepressi): la presenza di anticorpi antiE2 è indice di avvenuta infezione e non
può fornire ulteriori indicazioni cliniche.
La ricerca del genoma viene effettuata
su plasma o siero, con minor validità su
altri materiali, mediante RT-PCR, è mirata
alla regione non codificante 5’, sufficientemente conservata da permettere l’impiego
di primers universali. A solo scopo di ricerca vengono condotte la quantificazione
della viremia e la genotipizzazione.
TTV
È stato individuato nel 1997 in Giappone da Nishizawa e coll. e isolato per la prima volta in un paziente affetto da epatite
fulminante contratta in seguito a trasfusioni: da qui la denominazione di TTV, sigla derivata allora da “Transfusional Trasmitted Virus” e oggi da “Torques and Tenuis/tenovirus”.
È incluso nella famiglia dei “Circoviridae”, genere “Anellovirus”. Il virus è caratterizzato da un piccolo genoma circolare (30-50 nm) con DNA monocatenario a
polarità negativa privo di pericapside (tabella n.2). Condivide forti somiglianze
strutturali e funzionali, come detto, con i
virus della famiglia “circoviridae”, in gran
parte patogeni solo negli animali. Presenta un grado di variabilità genetica inconsueto nei virus a DNA 18 19.
La similitudine filogenetica di TTV con
virus presenti in animali d’allevamento,
specie polli e altri uccelli, suggerisce la
possibile azione, durante i passaggi intra
e inter-animale, di questi sull’evoluzione
genetica dello stesso virus e la possibilità
di nuove fonti di contagio per l’uomo.
L’analisi delle relazioni filogenetiche
tra isolati differenti nell’uomo e negli animali di “circoviridae” e virus apparentati
ha portato alla individuazione di oltre 30
genotipi, suddivisi in via provvisoria in 5
genogruppi principali filogeneticamente
distinti, tra i quali TTV e altri virus di cui
parleremo, ma con un progenitore ance-
strale comune (figura n.1):
- gruppo 1, con prototipo TTV
- gruppo 2, con prototipo PMV
- gruppo 3, con prototipo SENV/SANBAM
- gruppo 4, con prototipo YONBAM
- gruppo 5, senza ancora un prototipo ben
definito.
Tabella 2 –Sintesi delle caratteristiche di TTV
Famiglia
Circoviridae
Acido Nucleico
DNA monocatenario
Genotipi conosciuti
30
Pericapside
Assente
Tessuti
e cellule infettate
Fegato, cellule ematiche
Trasmissione
Sangue ed emoderivati;
saliva, latte materno,
sperma e secreto vaginale?
Patologie
Epatiti fulminanti
criptogenetiche?
Epatiti latenti
post-trasfusionali?
Infezione sinergica
con HBV, HCV e HIV,
aggravamento discusso
Diagnostica
Ricerca DNA mediante PCR
Frequenza
58%
29%
12%
17%
emofilici
HCV +
donatori
epatiti acute A/G -
Hanno tutti un genoma di 3.8 Kb e si
differenziano da un altro raggruppamento
a loro correlato ma con genoma più piccolo di 2.8 Kb denominato TTV-Like Mini
Virus (TLVM). I gruppi 1 e 2 sono geograficamente molto diffusi, mentre gli altri
sono limitati a specifiche zone. In comune
hanno tutti la scarsità di conoscenze a nostra disposizione riguardo la storia naturale delle infezioni provocate.
La maggior parte di coloro che acquisi-
F. Belli: Epatiti emergenti e nuovi virus epato-correlati
scono l’infezione presenta il virus nel sangue a lungo e talora a tempo indefinito (limitatamente al periodo d’osservazione,
che in nessun caso ha superato i 7/8 anni):
la cronicizzazione è pertanto un esito frequente ed è poco credibile che un’infezione
da TTV possa risolversi spontaneamente
20 21 22 23
.
È anche vero altresì che poco o nulla conosciamo della reazione immune antiTTV, che comunque non sembra in grado
di costituire un’efficace sistema anti-virale né di proteggere dalle superinfezioni;
sono stati segnalati anche molti casi di infezioni miste con molteplici genotipi, non
sappiamo se contemporanee o acquisite in
momenti successivi 24.
Per quanto riguarda il ruolo di TTV come causa di epatiti, si sta ripetendo quanto avvenuto per HGV. Pur essendo sicuramente un virus epatotropo ed epato-correlato (ma infetta anche cellule ematiche),
sembrerebbe escluso un suo ruolo come
agente primario ed esclusivo di patologie
epatiche, se non rarissimamente e in soggetti immunodepressi e in fegati già compromessi, mentre vi è più concordanza nel
ritenere TTV un fattore di aggravamento
nelle coinfezioni con HBV, HCV e HIV 25 26.
Di recente è stata notata la presenza di
TTV in immunocomplessi circolanti e la
sua attiva moltiplicazione in linfomonociti dopo stimolazione: il significato di queste osservazioni rimane oscuro.
Pertanto, pur essendo implicato in alcuni casi di epatopatia, TTV non sembra
essere tra i principali virus responsabili di
epatiti acute o croniche B/C negative ed
emotrasmesse, mentre è più plausibile
che aggravi patologie epatiche da concomitanti infezioni con HBV e HCV.
Come detto, nei soggetti infettati può
persistere a lungo (stato di portatore cronico di TTV), provocando di rado fenomeni
morbosi evidenti a carico del parenchima
epatico. Lo stato dell’arte tuttavia non permette affatto di escludere l’ipotesi di un’epatite latente post-trasfusionale da TTV.
Sangue ed emoderivati sono dunque le
fonti principali di trasmissione di TTV, ponendo a rischio d’infezione soprattutto pazienti politrasfusi (talassemici, emofilici,
dializzati); saliva, latte materno, sperma e
31
secreto vaginale rappresentano una fonte
trascurabile se non a rischio zero27 28 29.
L’esame di diversi studi statistici, circa
la presenza di TTV in diverse categorie di
pazienti e soggetti sani, può così essere
riassunto: negli emofilici TTV è presente
nella misura del 58 – 69 %, nei soggetti
HCV+ nel 30 % dei casi, in pazienti affetti da epatite acuta HGV – nel 17 % dei casi ed infine in circa il 12 % dei donatori.
In Francia, nel 1999, fu condotto uno
studio su vasta scala che dimostrò come
TTV era presente nel 27. 7 % di persone
politrasfuse, percentuale che supera di
gran lungo quella di altri virus trasmessi
con il sangue ed altri emoderivati30.
Lo stesso studio ha dimostrato un altro
dato molto importante: TTV è inattivato
trattando i preparati a 60° per 12h, mentre
sono inefficaci detergenti o solventi chimici.
In Italia uno studio analogo è stato effettuato alla fine del decennio passato dal
gruppo SEIEVA (sorveglianza epidemiologica italiana epatite virale acuta) che ha
riscontrato valori diversi rispetto allo studio francese: 56 % di prodotti emoderivati
erano TTV+, ma il virus fu evidenziato nel
19 % di pazienti politrasfusi e nel 2 % di
donatori periodici. Lo studio non riscontrò
nessun caso di epatite acuta sicuramente
ed esclusivamente connessa alla presenza
del solo TTV, ma non si poteva escludere
la sua azione sinergica con altri patogeni:
pertanto, sia allora ma anche oggi, la valutazione del ruolo eziologico di TTV in
malattie epatiche ed extraepatiche necessita di ulteriori indagini.
Per la diagnostica di TTV, metodi sierologici attendibili non sono stati ancora
messi a punto; mediante metodiche di amplificazione genomica, peraltro a disposizione di un ristretto numero di laboratori,
è possibile evidenziare il virus principalmente nel sangue e suoi componenti, mentre è più raro, come detto, il riscontro nella saliva, nel liquido spermatico, nel secreto vaginale, nel latte materno.
Vi sono segnalazioni di campioni fecali
TTV+, suggerendo anche una possibile
trasmissione oro-fecale che rimetterebbe
in discussione molte nostre conoscenze su
questo virus. La trasmissione intrauterina è dimostrata dal fatto che un neonato
32
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
su due di madre TTV+ è anch’esso positivo alla nascita.
Studi recenti e ancora preliminari hanno permesso di tipizzare una trentina di
genotipi, ma non sappiamo se siano localizzati in alcune aree geografiche o ampiamente distribuiti; sembra comunque che
la presenza del virus non sia correlabile a
fattori quali età, origine etnica, condizioni
socio-economiche.
In conclusione il riscontro di TTV nel
sangue e in altri campioni biologici, a
tutt’oggi, ha un significato clinico incerto:
è sicuramente un virus trasmesso per via
ematica (ma non solo), epatotropo (ma
non solo), correlabile sia pur in condizioni
particolari (immunodepressione, coinfezioni) ad alcuni casi di patologia epatica
(ma non solo): la determinazione della carica virale, in quanto espressione dei livelli di replicazione virale, potrebbe rappresentare un più valido marker biologico
del ruolo di TTV in determinate patologie.
SENV E VIRUS CORRELATI
SENV è stato individuato per la prima
volta nel 1998 da Daniele e Coll., utilizzando primers modificati assemblati dalla
sequenza originale di TTV, nel siero di un
tossicodipendente HIV+: la nuova sequenza nucleotidica non reagiva e non apparteneva a nessuna delle sequenze virali
contenute nelle banche dati 31.
La nuova sequenza è stata in seguito
completamente caratterizzata e ritrovata
in percentuali significative di tossicodipendenti, soggetti politrasfusi e, più raramente, in donatori di sangue.
Oggi numerosi laboratori, soprattutto
di ricerca, utilizzano metodiche PCR per
individuare SENV soprattutto in campioni di sangue ed altri emoderivati32.
SENV, di cui abbiamo visto in precedenza le relazioni filogenetiche con TTV e
altri virus correlati, appartiene alle Circoviridae, ha un DNA monocatenario ed è
privo di pericapside (tabella n.3); se ne conoscono oggi 8 genotipi, indicati con le lettere A-H, in base alle differenze strutturali, ma aventi anche notevoli correlazioni
genetiche:
Tabella 3 –Sintesi delle caratteristiche di SENV
Famiglia
Circoviridae
Acido Nucleico
DNA monocatenario
Genotipi conosciuti
8
Pericapside
Assente
Tessuti
e cellule infettate
Fegato, cellule ematiche?
Trasmissioni
dimostrate
Sangue ed emoderivati
Possibili patologie
Epatiti acute e croniche A/G -
Diagnostica
di laboratorio
Ricerca DNA mediante PCR
e Genotipizzazione
Frequenza
21% HBV + cronici
11% HCV + cronici
68% Epatiti A/G - croniche
83% politrasfusi
con epatite criptogenetica
1% donatori
71% tossicodipendenti HIV +
- SENV-C e SENV-H hanno un’omologia
del 77.3 %
- SENV-F e SENV-D hanno un’omologia
del 77.1 %
- SENV-A e SENV-B hanno un’omologia
del 56.7 %
- SENV-E e SENV-G hanno un’omologia
del 39.7 %
I rapporti fra SENV e TTV devono ancora essere chiariti, ma le differenze
strutturali suggeriscono l’appartenenza a
specie virali differenti (figura n.1): infatti
la correlazione genomica non è estesa, pur
possedendo omologie di sequenza nella regione non tradotta. Come abbiamo già accennato, si suppone comunque per TTV,
SENV e altri virus correlati l’esistenza di
un precursore ancestrale comune da cui si
sarebbero evoluti indipendentemente
dando origine a specie virali distinte.
Recentemente è stata individuata una
33
F. Belli: Epatiti emergenti e nuovi virus epato-correlati
l’elemento critico nel determinare le differenze percentuali di reperimento di SENV
nelle statistiche riportate.
Sono state dimostrate anche delle differenze di distribuzione dei genotipi di
SENV conosciuti: SENV-A è risultato molto
diffuso in tossicodipendenti HIV+ (71 %),
molto meno in tossicodipendenti HIV-, per
cui si ipotizzano, nella diffusione e nello
sviluppo di questo genotipo, come fattori
favorenti, la coinfezione con HIV e uno
stato di immunodeficit. In coloro che hanno contratto l’ HIV non per via ematica
ma per via sessuale SENV è presente in
non più del 26 % dei pazienti, suggerendo,
nella coinfezione con HIV, l’importanza
della via di contagio nello sviluppo e nella
replicazione di SENV. Infine, in pazienti
affetti da epatiti post-trasfusionali negative ai virus B C D, sono stati reperiti soprattutto SENV-D e SENV-H.
Rimangono comunque numerosi punti
oscuri soprattutto sulle relazioni filogenetiche, tassonomiche e strutturali fra
TTV, SENV e gli altri virus loro correlati:
in futuro, l’identificazione separata con
test più specifici di tutti i genotipi e varianti, analizzando l’organizzazione genetica, permetterà di attribuire a ogni
singola identità una più precisa collocazione e di contribuire alla comprensione
del vero ruolo di ciascun virus come
agente patogeno.
notevolissima omologia di sequenza fra
SENV-E e il virus SANBAM: quest’ultimo, identificato e sequenziato da Hijkata
e Coll., in un primo tempo era stato ritenuto un genotipo di TTV in base ad alcune similitudini genomiche, ma oggi, rimarcando invece maggiormente le differenze strutturali, viene considerato come
un virus appartenente ad una nuova e differente specie.
SENV ha vie di trasmissione analoghe
a quelle di HBV, HCV, HDV, HGV e, per
quel che si conosce, TTV: è epatotropo ma
può infettare anche cellule ematiche; è
stato chiamato in causa come agente responsabile o corresponsabile di epatiti
acute e croniche A/G -, con ragionamenti
analoghi a quelli riferiti per TTV.
Studi epidemiologici recenti hanno permesso di quantizzare la percentuale di
SENV+ in gruppi a rischio e soggetti sani:
in pazienti affetti da epatite cronica B, 21
% di positività per SENV; 11 % in epatiti
croniche C; 68 % in epatiti croniche negative a tutti i virus convenzionali; assenza
completa nelle epatiti croniche non virali,
come quella alcolica; 2 % in pazienti cardiochirurgici senza malattia epatica non
trasfusi e 8 % politrasfusi; 83 % in persone politrasfuse con epatopatia cronica negativa per i virus convenzionali; 1 % in donatori sani. La trasfusione (e in particolare le politrasfusioni) appare attualmente
Figura n. 1 - Origine filogenetica dei genogruppi TTV e TTV-like
PMV
TTV
SENV/SANBAM
YONBAM
3.8 Kb
TLVM: TTV like mnivirus
TTV
PMV
SENV/SANBAM
YONBAM
Virus non definito
2.8 Kb
UNDEFINED
Virus Ancestrale Comune
TLVM
34
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
CONCLUSIONI
L’individuazione di nuovi virus o la riconsiderazione di altri, tutti caratterizzati da tropismo per il tessuto epatico e trasmissibili o per via oro-fecale o per via
ematica, induce inevitabilmente a diverse
riflessioni sullo stato attuale delle nostre
conoscenze in tema di patologie emergenti.
Come la stessa storia delle scoperte degli agenti patogeni delle epatiti virali insegna, o come emerge anche da recenti
epidemie virali in altri campi (SARS, ad
esempio), le nostre conoscenze su quali e
quanti virus possono aggredire il parenchima epatico e altri organi sono ben lungi dall’essere esaurite.
Ma non solo vi è ancora molto da conoscere sulla patogenesi di alcune infezioni
virali del fegato, ma anche su una serie di
manifestazioni di primaria importanza,
quali:
- vie di diffusione e contagio
- tropismo per altri tessuti, oltre quello
epatico
- storia naturale dell’infezione
- rapporti con altri virus, specie HBV,
HCV e HIV e sviluppo di coinfezioni
- diagnostica di laboratorio.
Per quanto riguarda virus a trasmissione oro-fecale, come HEV, è indubbio che
fenomeni sociali propri del nostro tempo
(immigrazione da paesi ove l’infezione è
endemica e talora epidemica, viaggi di occidentali per turismo o per lavoro in queste aree, rapporti internazionali sempre
più frequenti) o il verificarsi di catastrofi
naturali in vaste aree geografiche ove
l’HEV è diffuso (terremoto e maremoto nel
sud-est-asiatico del 2004), causeranno nel
prossimo futuro una maggior circolazione
del virus e quindi un aumento di infettività in tutto il pianeta: l’occidente ricco ed
avanzato dal punto di vista economico e
sanitario ha l’obbligo di affrontare questa
potenziale nuova emergenza sia “in casa”
che nelle zone di diffusione tradizionale33 34.
Necessitano pertanto nuovi studi su
possibili diverse vie di contagio e l’eventuale coinvolgimento di animali, come
detto in precedenza, nel quadro epidemiologico.
L’impressione, oggi, è che limitare l’infezione da HEV e il suo diffondersi ai soli
fattori legati a viaggi e trasmigrazioni sia
riduttivo e porti a sottostimare il problema.
A questo punto è inevitabile porsi, di
conseguenza, la domanda: vi sono ancora
nuovi virus a trasmissione alimentare e
oro-fecale, epatotropi, da individuare?
Non possiamo negarlo, anche perché
(SARS ed altre epidemie di nuovi virus respiratori insegnano) lo sviluppo di mutanti virali, specie nei passaggi animali, è imprevedibile.
Altrettanto complesso, sia pur per motivi diversi, il discorso riguardante virus
di recente individuazione, a trasmissione
prevalentemente ematica, che hanno tutti
tropismo per numerosi tessuti, non solo
per quello epatico, potendosi in alcuni soggetti sviluppare un’infezione o una malattia sistemica; anche se in molti casi, alla
luce delle conoscenze attuali, possiamo
escludere la possibilità di sviluppo di forme gravi di epatite (come quelle da HBV e
HCV), tuttavia la nebulosità della storia
naturale dell’infezione e il persistere di
quadri non etichettabili tra le epatiti non
convenzionali, ci obbliga a intensificare le
ricerche nei settori dell’epidemiologia,
della clinica e della diagnostica.
Come abbiamo illustrato, in taluni casi
infezioni da HGV, TTV o SENV possono
complicare un’epatite preesistente da
HBV o HCV o un’infezione da HIV, determinando quadri, perlopiù in un ambito di
profonda immunodepressione, in cui si
sviluppano coinfezioni gravi e ad evoluzione
infausta 35 36.
Tuttavia, in un settore ci troviamo avvantaggiati rispetto al passato: nella diagnostica di laboratorio, infatti, la possibilità di disporre oggi di nuove tecnologie di
biologia molecolare permette di raggiungere con maggior rapidità ed efficienza un
risultato che, in passato, per i virus convenzionali, ha richiesto ben altri tempi.
Prova ne è che quasi tutti i virus di recente individuazione sono stati rapidamente sequenziati e clonati nelle loro
strutture fondamentali.
Un messaggio che deriva da questa
rassegna è di non abbassare mai la guar-
F. Belli: Epatiti emergenti e nuovi virus epato-correlati
dia nel settore della ricerca di nuove fonti
di contagio e di trasmissione di agenti patogeni; in particolare, per quanto riguarda
i virus trasmessi soprattutto per via ematica, la medicina delle trasfusioni e dei
trapianti d’organo, oggi in grande sviluppo, ha necessità di operare al massimo
della sicurezza, così come qualunque manovra medica di tipo invasivo o comunque
potenzialmente contaminata o contaminante.
Pertanto, l’approfondimento delle conoscenze di agenti virali “emergenti” o la
“caccia” a nuove entità sono obblighi per il
nostro futuro.
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Verlag Ed.
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Per richiesta estratti:
Dott. Francesco Belli
Lab. Microbiologia e Virologia
Via Portuense, 332 - Roma;
e-mail: [email protected]
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ANNALI DEGLI OSPEDALI
San Camillo e Forlanini
Volume 8, Numero 1, Gennaio-Marzo 2006
“FARMACI PROBLEMATICI”: LE STATINE
“PROBLEMATICAL DRUGS”: STATINS
LAURA GASBARRONE
U.O.C. Medicina Interna 5
Dipartimento di Medicina Interna e Specialistica
Azienda Ospedaliera San Camillo-Forlanini - Roma
Riassunto. Le statine costituiscono un ottimo trattamento della dislipidemia. Sono universalmente prescritte nei pazienti con patologia coronarica, ma anche in tutti i pazienti a rischio di
sviluppare malattia vasale aterosclerotica. Comunque il caso “cerivastatina” occorso nel 2001 fa
ancora riflettere e discutere sulla sicurezza delle statine. Gli effetti avversi sono in realtà relativamente poco comuni, < 1%, viceversa le statine hanno dimostrato di ridurre l’incidenza a 5 anni di eventi coronarici maggiori, del ricorso a rivascolarizzazione coronarica, di eventi cardiovascolari fatali e non fatali quali la malattia coronarica e lo stroke. Le statine hanno azioni “pleiotropiche”, quali gli effetti sul livello di colesterolo HDL e LDL, gli effetti sulla funzione endoteliale, sull’infiammazione, sulla stabilità della placca e sul sistema immune. La farmacocinetica è
differente per i diversi tipi, per cui gli eventi avversi, come la miopatia, sono da correlare anche
all’interazione con altri farmaci, quali i fibrati, il warfarin, la digossina, la ciclosporina attraverso meccanismi di competizione per la via enzimatica del citocromo P450. La assunzione insieme
alle statine di ezetimibe, una nuova classe di farmaci per la dislipidemia che inibisce selettivamente l’assorbimento del colesterolo nell’intestino e che non segue la via metabolica del citocromo P450, è capace di determinare una riduzione media significativamente superiore di colesterolo LDL.
In conclusione è necessario considerare con attenzione la prescrizione delle statine, ricordando
che non possono essere offerti come “farmaci da banco”.
Parole chiave: Statine, Interazioni farmacologiche, Rabdomiolisi.
Summary. Statins represent a valuable treatment option to manage lipid levels.
They are prescribed worldwide for patients with coronary heart disease and also for all patients
at risk of developing atherosclerotic vascular disease. However the withdrawal of cerivastatin in
2001 leads to reflect and much discuss about safety of statins. Overall, side effects of statins are
relatively uncommon, < 1%, while they can reduce the 5-years incidence of major coronary
events, coronary revascularization, fatal and non fatal cardiovascular events, such coronary
artery disease and stroke. Statins possess “pleiotropic” effects, such as benefit on LDL and HDL
cholesterol levels, and effects on endothelial function, inflammation, plaque stability and
immune regulation. Farmacokinetic of statins is different for different drugs; therefore side
effects, as myopathy, are correlated also with interaction of other drugs, as fibrates, warfarin,
digoxin, cyclosporine with competition for cytochrome P450 pathway. Coadministration of statins
with ezetimibe, a new class of lipid-lowering compounds that selectively inhibits the intestinal
absorption of cholesterol and is not metabolized via cytochrome P450 pathway, result in a
significantly larger mean percent reduction in LDL cholesterol.
Therefore safety considerations in prescribing therapy with statins are mandatory; these drugs
cannot be offered over-the counter status.
Key words: Statins, Drug interactions, Rhabdomyolysis.
38
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
INTRODUZIONE
Le statine sono ormai entrate a far parte da anni a pieno diritto della terapia delle dislipidemie ma anche dei protocolli terapeutici di prevenzione primaria e secondaria della malattia coronarica e di prevenzione in quelle categorie di pazienti
con rischio aumentato di sviluppare patologia vascolare aterosclerotica.
Le loro azioni possono essere definite
pleiotropiche, anche in virtù del fatto che
si attribuisce a questa classe di farmaci
un effetto benefico di protezione endoteliale, indipendentemente dall’uso per la
correzione delle dislipidemie; infatti i pazienti ad alto rischio cardiovascolare sembrano beneficiare del trattamento con statine indipendentemente dal livello del loro colesterolo LDL.
Tuttavia il caso della cerivastatina occorso alcuni anni fa e comunque le segnalazioni della letteratura, se pur sporadiche, di effetti secondari in alcune situazioni non trascurabili attribuiti alle statine,
di volta in volta ne mettono in discussione
la sicurezza d’uso, soprattutto in considerazione del fatto che la prescrizione di
questa classe di farmaci avviene specialmente in pazienti che assumono contemporaneamente più farmaci di altre classi,
per cui agli ipotetici effetti indesiderati
dannosi potrebbero aggiungersi quelli dovuti alle possibili interazioni farmacologiche. Queste problematiche rischiano di
frenare il concetto emergente, applicato in
alcune situazioni cliniche, che tende all’uso
delle statine in modo più aggressivo allo
scopo di ridurre significativamente il colesterolo LDL in pazienti già sottoposti a
procedure di rivascolarizzazione coronaria o di applicazione di stents medicati.
Inoltre la popolazione dei pazienti che può
beneficiare della terapia con statine è
spesso costituita da pazienti che possono
già essere a rischio maggiore di sviluppare
patologia muscolare, quali gli anziani, i
trapiantati cardiaci, gli ipertesi, i diabetici, i pazienti con malattia aterosclerotica
multivasale1, 2.
Quindi è sempre necessario valutare
con attenzione l’appropriatezza della prescrizione, osservare e controllare l’insor-
genza di possibili effetti collaterali avversi prima che questi possano determinare
una vera e propria patologia d’organo con
gravi conseguenze.
CARATTERISTICHE DELLE STATINE
Le statine, in quanto a classe di farmaci, sono strutturalmente simili al idrossimetil-glutaril-Coenzima A (HMG-CoA),
precursore del colesterolo ed agiscono come inibitori competitivi della HMG-CoA
reduttasi, enzima coinvolto nell’ultimo
passaggio della cascata enzimatica per la
sintesi del colesterolo. Abbassano le concentrazioni seriche di colesterolo LDL sia
attraverso l’up-regulation della attività
dei recettori per le LDL, sia attraverso la
riduzione della immissione di colesterolo
LDL nel circolo sanguigno.
Sono farmaci inibitori molto selettivi
della HMG-CoA reduttasi, e di norma non
dimostrano affinità per altri sistemi enzimatici o recettoriali3. Quindi dal punto di
vista farmacodinamico, cioè a livello del
loro sito di azione, le statine non sono portate ad interferire con altri farmaci; tuttavia dal punto di vista farmacocinetico, ossia a livello di assorbimento, di distribuzione, di metabolismo ed escrezione, le
statine si dimostrano differenti per emivita, esposizione a livello sistemico, massima concentrazione plasmatica, biodisponibilità, legame con le proteine plasmatiche, lipofilia, metabolismo, presenza di
metaboliti attivi e tasso di escrezione.
Il fegato biotrasforma tutte le statine,
il che rende conto della loro biodisponibilità sistemica complessivamente bassa.
La clearance corporea è apparentemente
molto alta per effetto di un importante
primo passaggio epatico. Con l’eccezione
della pravastatina, trasformata per via
enzimatica nel cytosol epatico, tutte le
statine vanno incontro ad esteso metabolismo microsomiale attraverso il sistema
degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP).
Va a questo punto sottolineato come
circa la metà di tutti i farmaci disponibili
nella pratica clinica subisca biotrasformazione nel fegato ad opera del CYP450 3A4,
isoenzima responsabile del metabolismo
L. Gasbarrone: “Farmaci problematici”: le statine
di lovastatina, simvastatina e atorvastatina, mentre la fluvastatina è metabolizzata principalmente dall’isoenzima CYP2C9
e secondariamente da CYP3A4 e da
CYP2C8; la rosuvastatina non è estesamente metabolizzata ma dimostra alcune
interazioni con CYP2C94, 5.
Queste differenze possono influenzare
le potenziali interazioni delle statine con
altri farmaci, con il risultato di concentrazioni del tipo specifico di farmaco marcatamente aumentate o diminuite pur nell’ambito della stessa classe. Inoltre la correlazione tra concentrazione plasmatica
alterata ed effetti avversi o tossicità può
non essere lineare; altre variabili possono
influire su questa relazione concentrazione/effetto, quali le rapide variazioni di
concentrazione, terapie ipolipidiche concomitanti o fattori genetici dell’ospite che
codificano per differenti forme o quantità
di enzimi metabolizzanti i farmaci o per i
recettori specifici.
Soprattutto nei pazienti a rischio cardiovascolare elevato quali quelli con patologia coronaria, dislipidemia, diabete,
ipertensione, sindrome nefrosica, infezione da HIV in terapia antiretrovirale, trapiantati d’organo ed anziani, si dovrebbe
usare particolare attenzione nell’evitare
interazioni farmacologiche rilevanti dal
punto di vista clinico.
Le statine hanno differenti profili farmacologici, per cui i diversi tipi possono
presentare più o meno propensione alle
interazioni farmacologiche. Inoltre in circa un terzo dei casi le statine sono prescritte in associazione con farmaci con i
quali possono potenzialmente interagire,
ma gli effetti avversi si verificano solo nel
3% di questi pazienti5, 6.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
L’interazione tra farmaci è causa comune di induzione competitiva o di inibizione
degli isoenzimi del CYP 450, il cui effetto
farmacocinetico è costituito dall’incremento di biodisponibilità plasmatica con
aumentato rischio di eventi avversi.
La fluvastatina, soprattutto metabolizzata da CYP2C9, la pravastatina e la ro-
39
suvastatina che seguono vie metaboliche
diverse, sono meno soggette ad interazioni rispetto alle altre statine, interazioni
tuttavia descritte comunque con la ciclosporina A, forse per una ulteriore interferenza con la glicoproteina P.
Di particolare interesse è l’interazione
delle statine con un calcio antagonista, il
mibefradil, ritirato precocemente dal commercio proprio per le gravi interazioni;
anche verapamil e diltiazem, inibitori del
CYP3A4, aumentano di circa quattro volte le concentrazioni plasmatiche rispettivamente di simvastatina e di lovastatina5.
Anche nei pazienti con HIV in terapia
con inibitori delle proteasi si ha inibizione
competitiva del CYP3A4/5.
Curiosamente l’assunzione di circa 600
ml al giorno di succo concentrato di pompelmo per più giorni consecutivi aumenta
in modo diverso la biodisponibilità delle
varie statine, con effetto reversibile entro
3-7 giorni dall’ultima assunzione del succo7.
Le interazioni con farmaci induttori del
CYP450 possono viceversa indurre diminuzione della concentrazione plasmatica
delle statine, come la fenitoina, la rifampicina, così come la preparazione erboristica di St John’s, spesso prescritta ma anche spesso usata senza prescrizione medica nella credenza comune che il preparato
a base di erba non sia comunque nocivo.
L’interazione con i fibrati deve essere
considerata con attenzione a causa del potenziale effetto dannoso sulla muscolatura da parte di questi ultimi farmaci, poiché insieme alle statine la tossicità è additiva; in particolare l’associazione tra
gemfibrozil, più che tra bezafibrato o fenofibrato, e cerivastatina ha dimostrato di
aumentate da 16 a 80 volte l’incidenza di
rabdomiolisi fatale.
Si ritiene che l’interazione sia di tipo
farmacodinamico, ma non solo; il gemfibrozil può modulare la farmacocinetica
delle statine inibendone la glicuronidazione, via metabolica che permette la conversione di forme attive di parecchie statine,
successivamente metabolizzate attraverso
il CYP3A4.
Tutte le statine in associazione ai fibrati
hanno determinato casi di rabdomiolisi5, 8.
40
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
Vanno ricordate altre possibili interazioni con farmaci in uso nella pratica clinica, quali la digossina, che agisce come
inibitore della glicoproteina P, trasportatrice di membrana che regola la biodisponibilità di molte sostanze, e da cui risultano livelli ematici elevati di digossina.
Probabilmente per effetto del meccanismo di competizione sul CYP2C9, l’interazione con warfarin può determinare un
aumento dell’effetto anticoagulante con
necessità di rivedere il dosaggio del farmaco.
Tutte le statine in associazione sia a digossina sia a warfarin hanno determinato
casi di rabdomiolisi.
Dati contrastanti si hanno con il clopidogrel, al quale si deve porre particolare
attenzione vista la numerosità dei farmaci in genere prescritti in associazione in
pazienti con problemi cardiovascolari importanti.
Nei pazienti che assumono ciclosporina, farmaco usato di frequente nel posttrapianto cardiaco, sono stati descritti casi di rabdomiolisi in associazione con tutte le statine, particolarmente a dosaggi
elevati, tranne fluvastatina e pravastatina.
L’interazione è sempre con il CYP3A4,
tranne per la pravastatina con la quale vi
è competizione nella escrezione biliare 5, 6.
È importante definire il quadro clinico
della miopatia, anche ai fini della sorveglianza e della condotta terapeutica, per
cui si definiscono 4 condizioni:
RISCHI POTENZIALI
DELLA TERAPIA CON STATINE
Si sottolinea come la FDA abbia posto
rilievo alla presenza di danno d’organo clinicamente evidenziabile come elemento
fondamentale per la diagnosi di rabdomiolisi, insieme all’aumento notevole del CK.
Se non trattata rapidamente la rabdomiolisi è un evento potenzialmente fatale,
così come può essere interrotta l’evoluzione
da miopatia a rabdomiolisi con il precoce
riconoscimento del danno muscolare e il
suo adeguato trattamento5, 6, 8, 9.
Il rischio di seri eventi avversi derivati
dall’uso delle statine riportato in letteratura è comunque piuttosto basso, inferiore
a 1%, e comprende il rialzo degli enzimi
epatici e la miopatia.
Il rischio di aumento reversibile degli
enzimi epatici, definito come superiore a
tre volte il valore normale, è circa 1% per
tutte le statine, con percentuali variabili
tra 0,2 e 2,3% in relazione al dosaggio prescritto.
Altri effetti avversi di scarsa rilevanza
comprendono la cefalea, il rash, disturbi
gastrointestinali.
Sicuramente la miopatia è l’effetto secondario più importante e sul quale si è
focalizzata principalmente l’attenzione.
- mialgia, il sintomo più comune, consistente nella semplice riferita dolenzia
muscolare di scarsa entità, senza segni
di laboratorio di miolisi o con scarsissima elevazione di CK; possono essere
coinvolti tutti i muscoli, preferibilmente quelli prossimali; è una condizione
completamente reversibile;
- miopatia, con dolori muscolari e aumento del CK tra 5 e 10 volte il valore
normale; sono presenti alterazioni elettromiografiche e segni iniziali di necrosi muscolare;
- miosite, con stanchezza muscolare più
intensa, alla biopsia alterazione delle
fibre muscolari con infiltrati di cellule
infiammatorie; è dose correlata;
- rabdomiolisi, caratterizzata da distruzione muscolare, rilascio di mioglobina in circolo, mioglobinuria, aumento
notevole di CK, ma soprattutto insufficienza renale acuta, ridotto metabolismo dell’ossido nitrico con vasocostrizione e ischemia tissutale.
Il meccanismo determinante la rabdomiolisi non è del tutto noto; è dose dipendente, è legato alla associazione con altri
farmaci miotossici in soggetti con condizioni predisponesti, quali le donne e gli
anziani.
Il rischio assoluto è comunque molto
basso, circa 0,1%.
L. Gasbarrone: “Farmaci problematici”: le statine
41
INCIDENZA DI MIOPATIA
RIPORTATA NEI TRIALS CLINICI
pazienti, con l’associazione atorvastatina,
pravastatina, simvastatina e fibrati 1672
pazienti, ma con l’associazione di cerivastatina e fibrati bastano solo 11 pazienti
trattati per avere un caso di rabdomiolisi.
L’effetto di classe si esprime quindi in modo drammaticamente diverso per le diverse sostanze15.
Inoltre, in contrasto con la dimostrata
sicurezza della terapia con statine nei
trials clinici, nei quali nessun paziente ha
avuto rabdomiolisi fatale o insufficienza
renale, una meta-analisi con aspirina in
prevenzione primaria ha stimato che per
ogni 1000 pazienti trattati per cinque anni si verificano da 0 a 2 stroke emorragici
e da 2 a 4 emorragie gastrointestinali
maggiori16. Il paragone tra farmaci con
differente “sicurezza” potrebbe essere
d’obbligo!
Nei trials clinici la miopatia è riportata
approssimativamente nello 0,1-0,2% dei
pazienti che ricevono terapia con statine.
Comunque l’aumento del CK è differente per il tipo di statina usata: con la cerivastatina l’incremento è stato significativamente superiore che con altre statine
ed era dose dipendente: 1% con dosaggio
di 0,4 mg al dì, 1,3% al dosaggio di 0,8 mg
al dì; in donne di età superiore a 65 anni è
salita al 5,6%.
Con la lovastatina il differente dosaggio di 20 mg e di 80 mg al dì comporta piccole differenze di incidenza di miopatia,
da 0,0% a 0,2%. Infine con la fluvastatina
agli stessi dosaggi si passa da 0,2% a
0,3%; si sottolinea come con la fluvastatina non vi siano stati casi di rabdomiolisi o
insufficienza renale acuta fatali10, 11, 12.
In una ulteriore meta-analisi su 70.000
pazienti trattati con statine è riportato un
solo caso di miopatia in un paziente che
assumeva simvastatina 20 mg al dì13.
Dall’epoca della commercializzazione
della prima statina, la lovastatina nel
1987, sono stati riportati complessivamente 73 casi di rabdomiolisi fatale, di cui
31 con la cerivastatina, commercializzata
solo nel 1997: è evidente che, nonostante
si parli di farmaci appartenenti ad una
unica classe, siamo di fronte solo parzialmente ad un effetto di classe.
D’altra parte l’effetto di classe è un concetto regolatorio, ma non scientifico, in
quanto le diverse sostanze rappresentano
una classe condividendo lo stesso meccanismo o effetto, ma sono in realtà diverse
dal punto di vista chimico e, come abbiamo visto, farmacodinamico, hanno una diversa farmacocinetica e diversi effetti avversi in rapporto ai diversi dosaggi14.
Tornando ancora sul concetto di sicurezza dell’uso delle statine e sul concetto
di effetto di classe, pur con differenze tra
le varie sostanze, basti ricordare come per
determinare un caso di rabdomiolisi per
anno sia necessario trattare con atorvastatina, pravastatina e simvastatina
22727 pazienti, con i fibrati da soli 3546
pazienti, con cerivastatina da sola 1873
EFFETTI BENEFICI DELLE STATINE
A fronte quindi dei diversi effetti avversi descritti finora, vanno considerati
sull’altro piatto della bilancia gli effetti
benefici derivati dall’uso delle statine, sia
nei confronti della prevenzione primaria e
secondaria degli eventi cardiovascolari secondaria alla riduzione della colesterolemia, sia nei confronti del beneficio economico derivante dal minor numero di eventi vascolari acuti da trattare e dal minor
numero di residue patologie invalidanti.
Numerosi trials clinici randomizzati e
controllati hanno chiaramente dimostrato
come il trattamento farmacologico teso a ridurre il livello di colesterolo con l’impiego di
farmaci inibitori della HMG-Co-A reduttasi
determini un significativo beneficio in termini di riduzione di mortalità e di morbilità
per le malattie cardiovascolari, riducendo le
conseguenze cliniche della aterosclerosi, gli
eventi coronarici acuti fatali e non fatali e il
ricorso alla rivascolarizzazione coronaria. In
particolare lo studio Heart Protection Study
(HPS) su 20536 pazienti di età compresa tra
40 e 80 anni con impiego di simvastatina 40
mg al dì ha potuto dimostrare riduzione di
mortalità totale nel 12%, di mortalità per
cause vascolari nel 17%, di eventi coronarici
nel 24% e di stroke nel 27% 17, 18.
42
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
Più recentemente una meta-analisi su
90056 pazienti condotta in 14 trials randomizzati ha confermato la riduzione di
incidenza di eventi coronarici maggiori, di
ricorso a rivascolarizzazione coronaria e
di stroke con la riduzione della colesterolemia LDL, indipendentemente dal valore
iniziale del colesterolo LDL.
Ma gli effetti benefici delle statine non
derivano solo dalla riduzione della colesterolemia ma anche dalla azione antinfiammatoria con stabilizzazione della
placca aterosclerotica.
I pazienti con dislipidemia hanno
markers di infiammazione elevati, quali il
fibrinogeno, ed è noto come l’infiammazione rivesta un ruolo di primo piano nel processo di instabilizzazione delle lesioni coronariche determinandone la vulnerabilità e la conseguente rottura della placca
con infiltrazione da parte di macrofagi e di
linfociti T, liberazione di proteasi e di citochine dell’infiammazione.
Le statine sopprimono la attivazione
dei linfociti T e inibiscono la liberazione
delle citochine dell’infiammazione prodotte dall’endotelio vascolare, riducono la
PCR indipendentemente dalla riduzione
della colesterolemia, aumentano la biodisponibilità di ossido nitrico da parte dell’endotelio.
L’ossido nitrico modula le funzioni endoteliali, regolando il tono vascolare e
mantenendo integra l’interfaccia di resistenza tra il flusso ematico e la parete vascolare19, 20, 21.
Questi effetti benefici sono molto più
spiccati con le ultime statine disponibili in
commercio, la torvastatina e la rosuvastatina; in particolare quest’ultima avrebbe
dimostrato, in studi con ecografia intracoronarica, la capacità di ridurre la componente lipidica della placca22, 23.
Non va infine trascurato, in un periodo
di attenzione alle risorse economiche disponibili e alla appropriatezza del loro
impiego, la ricaduta economica positiva
derivante dalla prevenzione cardiovascolare, il cui costo è sicuramente inferiore ai
costi economici della cura degli eventi vascolari acuti e dei loro reliquati in termini di invalidità e di complessità assistenziale24.
CONSIDERAZIONI PER
LA PRESCRIZIONE DELLE STATINE
Essendo gli effetti avversi anche se poco probabili tuttavia non prevedibili, è comunque necessario usare le dovute cautele nella prescrizione delle statine.
Riportiamo le raccomandazioni necessarie all’atto della prescrizione.
Cosa si deve fare:
_ consigliare la limitazione dell’esercizio
fisico;
_ valutare la funzione renale e tiroidea
basali;
_ controllare AST e ALT prima dell’inizio
della terapia e ad ogni aumento di dosaggio;
_ considerare il rischio potenziale di interazione farmacologia con altre sostanze;
_ valutare le caratteristiche del paziente
che possano aumentare il rischio di
miopatia (età, particolarmente nelle
donne), insufficienza renale o epatica,
diabete con steatosi epatica, ipotiroidismo, abuso di sostanze (eroina, cocaina, amfetamine, alcool), interventi chirurgici, traumi, ischemia-riperfusione;
_ educare il paziente a riferire la comparsa di sintomi di miopatia;
_ consigliare la sospensione della terapia
in corso di patologie acute o in caso di
ricovero ospedaliero;
_ considerare la sospensione in corso di
terapia con macrolidi;
_ sospettare miopatia se compare inspiegabilmente dolore muscolare generalizzato, stanchezza, fatica. Crampi notturni, dolori articolari o dolori localizzati non sono sintomo di miopatia;
_ attenzione negli anziani che riferiscono
solo astenia, poiché la soglia dolorifica
può essere più alta;
_ controllare il CK in caso di riferiti sintomi di miopatia: se CK < 5 volte il valore normale, ripetere dopo una settimana; se CK > 5 volte il valore normale
interrompere la terapia e monitorare;
_ attenzione ai segni di disidratazione o
compromissione renale;
_ in associazione con i fibrati iniziare con
basse dosi di statine;
_ considerare i differenti profili farmacocinetici, soprattutto in associazione a
43
L. Gasbarrone: “Farmaci problematici”: le statine
farmaci che agiscono su CYP3A4.
Cosa non si deve fare:
_ prescrivere terapia di combinazione
con statine e fibrati in pazienti con insufficienza renale accertata (creatininemia > 2 mg/dl), in terapia con ciclosporina o tacrolimus, in terapia con
macrolidi o antifungini a lungo, in pazienti di età > 70 anni, in pazienti con
patologia muscolare;
_ prescrivere statine ad alte dosi in pazienti anziani, in pazienti con insufficienza renale, in combinazione con fibrati o ciclosporina 6.
LE NUOVE STRATEGIE
Nell’intento di migliorare la strategia
terapeutica dell’ipercolesterolemia è stato
introdotto nell’uso, recentemente negli
USA e da poco anche in Italia, un nuovo
farmaco con caratteristiche e azioni diverse rispetto alle statine.
Si tratta dell’ezetimibe, un inibitore
molto potente dell’assorbimento intestinale del colesterolo che non influenza l’assorbimento dei trigliceridi, degli acidi biliari e delle vitamine liposolubili.
È rapidamente assorbito, coniugato a
glucuronide a livello intestinale e sottoposto a circolo enteroepatico; si localizza sulla superficie degli enterociti dove inibisce
selettivamente un trasportatore del colesterolo al fegato. Con ezetimibe l’accumulo del colesterolo nel fegato è quindi diminuito, non ne è diminuita la sintesi.
Ha una lunga emivita, circa 22 ore, tale da permetterne la monosomministrazione giornaliera.
Inoltre non è metabolizzato dal sistema
del citocromo P-450, quindi non interferisce con le statine né con i farmaci metabolizzati da questo sistema enzimatico.
Sembra quindi un farmaco ben tollerato, anche se deve essere usata cautela nella associazione con fibrati, colestiramina e
ciclosporina poiché questi influenzano la
farmacocinetica dell’ezetimibe.
Il meccanismo di azione è quindi complementare a quello delle statine: riduzione dell’assorbimento e dell’accumulo del
colesterolo nel fegato per l’ezetimibe, riduzione della sintesi del colesterolo nel fegato per le statine25.
L’associazione di ezetimibe a dosaggio
fisso di 10 mg al dì con tutte le statine ha
dimostrato in modo significativo di ridurre ulteriormente il colesterolo LDL e di
aumentare il colesterolo HDL rispetto all’impiego delle statine da sole.
Inoltre sembra che anche l’effetto antinfiammatorio delle statine venga amplificato: si è osservata riduzione di circa
il doppio della PCR rispetto a quanto ottenuto con sola simvastatina, suggerendo una possibile azione antinfiammatoria e anti-aterosclerotica dell’ezetimibe
stesso25, 26, 27.
L’impiego dell’ezetimibe in associazione alle statine permetterebbe quindi di
modulare la terapia a seconda delle esigenze nel singolo paziente: ove sono necessarie dosi elevate di statine per ridurre
la colesterolemia, il dosaggio potrebbe essere ridotto, con minor rischio di effetti
avversi, se si riduce anche l’assorbimento
intestinale del colesterolo.
CONCLUSIONI
Dai risultati degli studi clinici sull’impiego delle statine nella prevenzione primaria e secondaria della coronaropatia e
della malattia aterosclerotica più in generale, emerge chiaramente il ruolo fondamentale esercitato da questa classe di farmaci sia mediante la correzione della dislipidemia sia mediante la loro azione antinfiammatoria.
Una revisione critica degli effetti avversi riscontrati nel corso degli anni, ha permesso di evidenziare come la loro incidenza sia effettivamente contenuta, dipendente dal tipo di statina impiegato e soprattutto evitabile se vengono messi in atto i
controlli clinici raccomandati, per cui le
statine, a fronte della loro dimostrata efficacia terapeutica, rappresentano una classe di farmaci abbastanza sicura. L’associazione con l’ezetimibe permetterà di migliorare ulteriormente il goal terapeutico della riduzione della colesterolemia.
Ciò non toglie che, vista la provata effi-
44
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
cacia e sicurezza delle statine, queste possano, come è stato recentemente discusso,
costituire farmaci da automedicazione e
quindi essere proposti come farmaci da
banco, con il rischio di un uso improprio
nel concetto errato che forse “più se ne assumono e meglio è” per la riduzione del colesterolo e per la prevenzione28.
Va anche considerato che l’automedicazione spesso comporta uso, o abuso, o uso
improprio, anche di altri farmaci o di altri
prodotti anche di erboristeria, nella convinzione errata che poiché sono “erbe” non
fanno male, ma tralasciando il fatto che se
vengono assunti perché hanno un teorico
“effetto terapeutico” evidentemente devono anche avere una azione farmacologica
e quindi una potenziale interazione con i
farmaci tradizionali.
A nostro avviso la prescrizione e il controllo della terapia di farmaci che hanno
comunque il rischio di potenziali effetti
avversi non va delegata all’automedicazione.
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Per richiesta estratti:
Dott.ssa Laura Gasbarrone
Via Giacomo Corradi, 3 - 00151 Roma
Tel. 065828946 - E-mail: [email protected]
45
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ANNALI DEGLI OSPEDALI
San Camillo e Forlanini
Volume 8, Numero 1, Gennaio-Marzo 2006
VEGF E CARCINOMA BRONCOGENO:
LE PROBLEMATICHE PROGNOSTICO-PREDITTIVE
E LE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR
AND BRONCHOGENIC CARCINOMA
FRANCO SALVATI E MAURO SIGNORA
Forza Operativa Nazionale Interdisciplinare Contro il Carcinoma Polmonare
FONICAP
Riassunto. Gli Autori illustrano le complesse problematiche prognostico-predittive relative al
VEGF nel carcinoma broncogeno e le prospettive terapeutiche in corso di sperimentazione.
Parole chiave: VEGF, Carcinoma broncogeno.
Summary. The authors discuss the complex theme of the influence of the prognostic and therapeutic significance of the VEGF in patients with bronchogenic carcinoma considering the recent
studies in literature.
Key words: VEGF, Bronchogenic carcinoma.
INTRODUZIONE
È ormai acquisizione consolidata che il
processo angiogenetico riconosce nel fattore
di crescita vascolare endoteliale (Vascular
Endothelial Growth Factor, VEGF) uno
dei più potenti fattori coinvolti nel ruolo
che l’angiogenesi svolge, attraverso meccanismi vari, nel complesso fenomeno della progressione neoplastica: di qui il suo
sempre più rilevante significato sia nel
contesto dell’identificazione di parametri
prognostici e predittivi sia nell’ottica di
una razionale impostazione di nuove strategie per il trattamento antineoplastico.
ANALISI DELLE PROBLEMATICHE E
DELLE PROSPETTIVE
Elevati livelli di espressione del VEGF
sono stati riscontrati in molte neoplasie
solide, tra cui il carcinoma broncogeno
non-microcitoma1,2,3: da alcuni studi risulta che quelle caratterizzate da alte concentrazioni di VEGF sono a prognosi più
favorevole. In particolare Brattström et
al.4 hanno evidenziato nel carcinoma nonmicrocitoma che la sopravvivenza mediana è notevolmente superiore se i livelli di
VEGF sono normali, rispetto a quella dei
pazienti con livelli elevati (1223 gg. vs 630
gg.: p=0,01) anche se all’analisi multivariata tale significato prognostico non si
confermava e ciò anche per quanto concerne la percentuale di recidiva della malattia per la quale comunque si registrava
un trend favorevole nei casi con normali
livelli di VEGF (46% vs 67%).
Anche dallo studio di Choi et al.5 era
peraltro emerso che non si rilevava alcuna
differenza statisticamente significativa in
termini di sopravvivenza mediana (8 mesi
ad elevati livelli di VEGF vs 9 mesi a bassi livelli). A proposito di questi due ultimi
studi è da sottolineare che gli AA attribuiscono un maggiore, aggiuntivo, valore
prognostico ad una valutazione che tenga
globalmente conto, insieme al VEGF, del
conteggio di piastrine e leucociti e, secondo gli AA svedesi6, in particolare anche del
bFGF (basic Fibroblast Growth Factor).
F. Salvati et al.: VEGF e carcinoma broncogeno
Nella valutazione prognostica del
NSCLC recentemente il VEGF è stato
inoltre associato alle metalloproteinasi
(MMP) da Laack et al.7: il loro studio ha
evidenziato che nella malattia metastatica elevati livelli di VEGF correlano significativamente (p=0,04) con una peggiore
mediana di sopravvivenza (34,4 settimane
vs 38 settimane) al contrario di quanto è
risultato per la MMP-9 sierica. Nel contesto del loro studio gli AA hanno esteso la
valutazione del parametro VEGF dall’ambito “prognostico” a quello “predittivo” e
ne hanno tratto la conclusione che i pazienti responsivi alla chemioterapia (sia
con Gemcitabina + Vinorelbina che con la
tripletta Gemcitabina + Vinorelbina + Cisplatino) insistevano significativamente
nel gruppo con bassi livelli sierici di
VEGF come del resto era stato precedentemente osservato da Lissoni et al.8 nel
carcinoma del colon-retto. Di qui scaturisce la raccomandazione degli Autori a procedere in ogni trial alla determinazione
pretrattamento dei livelli sierici di VEGF,
quale importante target per le strategie
terapeutiche da adottare quanto meno nel
NSCLC metastatico, comprese quelle con
anticorpi anti-VEGF o con inibitori dei recettori del VEGF sia da soli che in associazione con chemioterapici. Il ruolo predittivo del VEGF risulta indirettamente
confermato dal recente studio prospettico
di fase II condotto da Gasparini et al.9 in
pazienti affetti da NSCLC pretrattati con
Cisplatino nei quali gli AA hanno dimostrato che i responsivi al successivo trattamento con Paclitaxel e l’inibitore selettivo della COX-2 (celecoxib) hanno – dopo
almeno due mesi di trattamento – un decremento significativo dei livelli sierici del
VEGF.
Correlazione significativa con la prognosi sfavorevole nei pazienti con elevati
livelli tissutali di VEGF è stata osservata
nel NSCLC da Fontanini et al.10, da Volm
et al.11, da Imoto et al.12 e da Yuan et al.13
(quest’ultimi in termini non soltanto di sopravvivenza globale, ma anche di tempo
alla recidiva post-operatoria). Inoltre dallo studio di Volm, incentrato sul carcinoma epidermoidale in pazienti non trattati,
si è evidenziato che il negativo impatto di
47
VEGF sulla prognosi non è modificato dalla contemporanea determinazione del suo
recettore Flt-1 e coincide comunque con la
significatività espressa dalla presenza di
metastasi, confermando così quanto precedentemente riferito da Imoto nel lavoro
sopracitato e con particolare riferimento
all’espressione della isoforma VEGF 189
mRNA, prognosticamente assai più significativa rispetto alle isoforme VEGF 121,
VEGF 165 e VEGF 2006 mRNA.
È da segnalare inoltre un successivo
studio di Fontanini et al.14 in quanto è uno
dei pochi studi nei quali la correlazione
tra overespressione di VEGF e prognosi
sfavorevole è stata dimostrata anche in
pazienti con SCLC, correlazione di marcata significatività sia per quanto concerne
la sopravvivenza globale (p=0,001) che il
tempo libero da malattia (p=0,08). Gli
stessi AA sottolineano che ancor più significativo impatto prognostico è stato riscontrato negli stessi pazienti con SCLC
per la presenza di metastasi linfonodali
ilomediastiniche (p=0,0001) sia per quanto riguarda la sopravvivenza globale che il
tempo libero da malattia.
Significato predittivo del VEGF è stato
rilevato oltre che nella malattia avanzata
anche negli stadi iniziali del tumore broncogeno. Tanaka et al.15 in pazienti con
NSCLC stadio I TNM patologico sottoposti a chirurgia radicale (compresa la completa dissezione linfonodale) e precedentemente trattati con terapia neo-adiuvante
hanno infatti osservato che l’espressione
del VEGF è correlata con l’efficacia del
successivo trattamento chemioterapico
adiuvante con UFT (agente antitumorale
composto da Tegafur e Uracile): la quota
di sopravviventi a 5 anni è maggiore nei
pazienti in cui la neoplasia esprimeva una
forte espressione di VEGF rispetto a quelli con debole espressione (84,6% vs 60,6%,
p=0,048). È da notare peraltro che nei casi a debole espressione di VEGF non vi è
stata alcuna ripercussione sfavorevole
sulla sopravvivenza.
Tutti questi elementi relativi al valore
prognostico-predittivo del VEGF proiettano la ricerca clinica applicata verso le prospettive che potrebbe offrire, nell’ambito
del trattamento del carcinoma broncoge-
48
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
no, la combinazione di farmaci chemioterapici con agenti a bersaglio molecolare
(tra i quali anche il VEGF), targeted
agents da impiegare o contro bersagli noti
come responsabili del processo oncogenetico oppure per favorire l’azione di bersagli molecolari responsabili della inibizione
di tale processo. D’altra parte studi preclinici condotti con agenti biologici che avevano mostrato attività nei confronti di linee cellulari di carcinoma broncogeno erano stati indicativi della possibilità di sinergismo tra farmaci chemioterapici e farmaci biologici16: sulla scorta di questi primi risultati (peraltro non ancora confermati pienamente nella sperimentazione
di fase III, almeno per quanto concerne il
trattamento di prima linea con il bersaglio
rappresentato dal recettore dell’epidermal
growth factor) è stato effettuato da Johnson et al.17 uno studio randomizzato di fase II associando un anticorpo monoclonale
anti-VEGF al trattamento chemioterapico
con Carboplatino-Paclitaxel. Dai risultati
di tale studio condotto su pazienti con
NSCLC (istotipo epidermoidale escluso)
stadio IIIB e stadio IV non precedentemente trattati, è emerso un vantaggio sia
in termini di risposte obiettive (31,5 vs
18,8 mesi) che in termini di sopravvivenza (17,7 vs 14,9 mesi) e di tempo alla progressione (7,4 vs 4,2 mesi).
In un successivo studio dell’ECOG,
randomizzato di fase III in cui i pazienti
con carcinoma broncogeno non –epidermoidale, sono stati trattati in prima linea
con la combinazione anticorpo antiVEGF/Paclitaxel Carboplatino si è ottenuta una sopravvivenza mediana superiore
di circa 3 mesi rispetto a quella dei pazienti trattati con la sola chemioterapia, il
che ha documentato per la prima volta il
superamento dei risultati conseguibili con
la sola chemioterapia18. Non deve essere
comunque sottovalutata la l’eventualità
che – come per tutti gli inibitori dell’angiogenesi – possano verificarsi eventi tossici trombotici o emorragici (in particolare
emottisi, talora gravi)19 il che ha determinato la esclusione dal trial sopracitato dei
pazienti con carcinoma epidermoidale, rivelatosi - in esperienze preliminari - fortemente gravato da questo tipo di tossicità.
CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE
Dalla disamina della più recente letteratura relativa alle ricerche sul valore prognostico e predittivo del VEGF si delinea il
persistere di una fase caratterizzata da incertezze interpretative (e talora da contraddittorietà) le quali tra i vari parametri
biomolecolari vedono coinvolto anche il
VEGF stesso e del tutto recentemente associato – proprio per avere una più appropriata interpretazione del suo significato –
anche alla determinazione della interleuchina IL-8 ed alla sua relazione con mutazioni della p53 rivelatesi in vitro ed in vivo a potenziale effetto angiogenetico20.
Peraltro è da rimarcare al riguardo che
molti degli studi sull’impatto prognosticopredittivo del VEGF nelle loro conclusioni
associano questo fattore biomolecolare ad
alcuni dei parametri non certo di recente
riferimento, ma collaudati a lungo anche
in un arco temporale caratterizzato dal
concetto della “Evidence Based Medicine”;
ci si riferisce in particolare al parametro
“stadio TNM” del carcinoma broncogeno e
soprattutto alla sua componente linfonodale ilo-mediastinica la cui significatività
– spesso sottolineata all’analisi statistica
multivariata quale fattore prognostico indipendente – è talora maggiore rispetto a
quella del parametro biomolecolare.
Per quanto documentato appena qualche anno addietro nel 2002, la persistente
e non irrilevante validità dei parametri
prognostico-predittivi “tradizionali” di ordine clinico ed istologico e dei primi fattori biomolecolari studiati21 deve pertanto
costituire ulteriore stimolo a che la ricerca, sia quella di base che quella clinica applicata, potendosi sempre più avvalere di
progressi biotecnologici vieppiù sofisticati, possa fornire al clinico dati compiutamente probanti e tali da poter essere utilizzati – principalmente sul versante della
predittività22 – per impostare strategie terapeutiche quanto più possibile orientate
alla personalizzazione dei trattamenti,
anche alla luce dei risultati dell’ultimo
trial randomizzato dell’Eastern Cooperative Oncology Group23.
In questo contesto è anche da auspicare che gli studi in argomento siano pola-
F. Salvati et al.: VEGF e carcinoma broncogeno
rizzati più di quanto attualmente si verifichi (e come ben evidenziabile in letteratura e qui segnalato a proposito del citato
contributo di Fontanini) anche sul microcitoma che non può essere considerato ancora, ed ormai da troppo tempo, quasi “il
parente povero” nel complessivo ambito
della pneumo-oncologia soltanto perché
gravato dal “peccato originale” di rappresentare in ambito epidemiologico soltanto
una persistente minoranza casistica percentuale (15-20%) rispetto agli altri istotipi.
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ANNALI DEGLI OSPEDALI
San Camillo e Forlanini
Volume 8, Numero 1, Gennaio-Marzo 2006
Gestione e organizzazione sanitaria
ARCHIVI INTEGRATI
IN DIAGNOSTICA PER IMMAGINI
Parte I
INTEGRATED ARCHIVES IN A RADIOLOGY DEPARTMENT
RAFFAELLA MONACO, ACHILLE LUNGHI, RAIMONDO PANZICA, PAOLO MATTIA
U.O.C. Radiologia Generale Ospedale Carlo Forlanini
Azienda Ospedaliera San Camillo – Forlanini
Parole chiave: Radiologia, Informazione, Comunicazione, Archiviazione, Sistemi
Key words: Radiological Information System, Hospital Information System, Picture Archiving and
Communication System
INTRODUZIONE
Nell'arco di appena cento anni, anche
nella Diagnostica per Immagini, si sono
realizzati eventi che hanno posto e risolto
nuovi problemi, con metodiche assolutamente nuove ed imprevedibili in epoche
precedenti.
Il problema della informazione interessa in modo specifico il settore sanitario e
le attuali realtà telematiche permettono
la programmazione e la distribuzione degli impegni e la trasmissione delle più
complesse risultanze diagnostiche e terapeutiche; si può considerare nostro dovere
impegnarci in modo diretto in questo campo di ricerca.
CONCETTI DI BASE SU RETI,
IMMAGINI DIGITALI,
PROTOCOLLI DI COMUNICAZIONE,
TELERADIOLOGIA
RETI INFORMATICHE
Il termine “rete” è soggetto a molte definizioni, spesso contrastanti; di fatto siamo abituati ad intendere una rete come
un sistema di collegamento tra due o più
calcolatori.
Partendo da questo semplice concetto,
si può subito chiarire che lo scopo di una
rete è quello di permettere la condivisione
di risorse e la cooperazione fra entità.
Nel contesto sanitario, l'utilizzo delle
reti informatiche riguarda molteplici
aspetti; nello specifico di un servizio di
Diagnostica per Immagini è relativo alla
comunicazione tra servizi, all’interno ed
all’esterno dell'Azienda ospedaliera.
Una rete informatica è un insieme di macchine e di altri dispositivi, collegati tra loro
tramite cavi, al fine di consentire la reciproca
comunicazione e la condivisione di informazioni e strumenti, quali una sola stampante
per molti personal computer (PC).
Una rete collegata su un'area limitata
si chiama Rete Locale (LAN=Local Area
Network); ad esempio una rete aziendale
od una piccola città è una LAN; una serie
di dispositivi o reti locali collegate nell'ambito di una vasta area geografica si
definisce Rete ampia (WAN= Wide Area
Network).
I PC di una rete comunicano trasmettendosi reciprocamente informazioni, sotto forma di gruppi di piccoli impulsi elettrici, definiti “pacchetti”.
Ogni pacchetto contiene l'indirizzo del
dispositivo che esegue la trasmissione (es.
indirizzo del PC di sorgente) e l'indirizzo
del dispositivo che riceve i dati (indirizzo
del PC di trasmissione).
Le comunicazioni avvengono secondo
protocolli definiti.
R. Monaco et al.: Archivi integrati in diagnostica per immagini
Le più comuni tecnologie utilizzate nelle reti locali sono:
Ethernet (10 Mbps –Mbps= megabit
per secondo-) e Fastethernet (100 Mbps),
le quali differiscono per la velocità di funzionamento.
Internet è una rete che permette la comunicazione fra tutti i calcolatori di reti
locali e del mondo usando:
_ un indirizzo diverso per ogni calcolatore (indirizzo IP -IP=Internet Protocol-)
_ un protocollo di comunicazione comune
(TCP/IP; -TCP=Trasmission Control
Protocol-), per lo scambio di messaggi
tra i calcolatori.
Il World Wide Web (WWW) è la ragnatela mondiale: assieme alla posta elettronica è il modo più diffuso di utilizzare la
rete internet, permettendo agli utenti la
condivisione di documenti, anche attraverso il protocollo di trasferimento di immagini HTTP (HyperText Transfer Protocol).
Per utilizzare i PC in rete locale è necessaria una scheda di rete; per accedere
ad internet tramite linea telefonica è necessario un modem (modulatore - demodulatore), che converte i dati digitali del
computer in segnali analogici e viceversa
(ad esempio comunicazione per linee telefoniche); alternativa al modem è la fibra
ottica, che trasferisce immagini e dati in
tempi brevissimi.
VANTAGGI DEL COLLEGAMENTO AD UNA RETE:
Condivisione di periferiche costose;
scambio di dati tra utenti, in tutto il mondo; centralizzazione di programmi informatici essenziali; scambio di file con
strutture situate in altre sedi ed all’interno della propria Azienda; accesso alle risorse di internet o di World Wide Web.
TIPOLOGIA DI RETE
Le strutture fondamentali delle reti sono di tre tipi:
_ a stella: tutti i nodi periferici sono connessi a un nodo principale, indipendentemente l’una dall’altra;
_ ad anello: tutti i nodi sono connessi tra
loro in sequenza; ognuno ha contatto
diretto solo con il precedente ed il successivo;
_ a bus: la connessione dei nodi è condi-
51
visa da tutti; la trasmissione simultanea da parte di due nodi genera collisione e perdita del messaggio trasmesso.
IMMAGINI DIGITALI, INFORMAZIONI BINARIE
I sistemi digitali in Radiologia sono diffusi sia per le alte tecnologie che per la
Radiologia di base.
L'utilizzo delle immagini su elaboratori
anche nella Diagnostica per Immagini e
nella Radioterapia è stato reso possibile
negli ultimi anni, grazie alla potenza di
calcolo ed alla estensione di memoria dei
computer attuali.
Attualmente è possibile acquisire ed archiviare in sistemi informativi una notevole quantità di dati, relativi sia ad informazioni iconografiche digitali (informazioni
binarie) che ad informazioni cliniche alfanumeriche (caratteri alfabetici e numerici).
Nel contesto di tutti i sistemi elettronici attuali che riconoscono solo due diversi stati
fisici (acceso- spento; tensione alta - bassa
etc.), l'informazione digitale è anch’essa
rappresentata da una cifra binaria (bit) che
può assumere solo due valori: 0 od 1.
Il bit (b=binary digit) è l'unità elementare di memorizzazione ed è il valore rappresentato in un punto (0 od 1); il byte (B)
è un ottetto (gruppo di 8 bit), che consente
di codificare 256 simboli (in Radiologia Digitale rappresentano 256 valori di colore di
grigio); il pixel (picture element = elemento dell'immagine) è la superficie rappresentata nel reticolo costituito da righe e colonne. Ogni pixel rappresenta un valore di
grigio sull'immagine radiologica; tale valore è espresso da un numero di Hounsfield,
che varia da -1000 (aria) 0 (acqua) e +1000
(osso) in funzione dell'assorbimento delle
radiazioni da parte della materia attraversata; il voxel (volume element) è il volume
rappresentato nei tre piani.
CODIFICA DELLA IMMAGINI DIGITALI
La codifica ovvero la trasformazione
delle immagini analogiche (informazioni
continue) in informazioni digitali (discontinue, binarie, 0 od 1) è costituita da due
metodi di scomposizione dell'immagine:
1- codifica bitmap: l'immagine è scomposta in un reticolo di pixel (formato
JPEG, TIFF, BMP, GIF)
52
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
2- codifica vettoriale: l'immagine è scomposta in un insieme di elementi base,
quali linee (formato DXF, IGES).
Il formato PostScript e PDF consente
di trattare le immagini con ambedue le
codifiche.
È utilizzato per veicolare documenti codificati in HTLM (Hyper Text Markup
Language) ed è applicato nella Telemedicina. La diffusione del Web è stata resa possibile grazie alla sua funzionalità
ed alla interfaccia grafica.
PROTOCOLLI DI COMUNICAZIONE
I protocolli sono norme utilizzate per
far comunicare i sistemi operativi di rete
con altri dispositivi; i protocolli di comunicazione definiscono il linguaggio comune
tra due applicativi posti eventualmente
su computer remoti (o distanti).
Esistono tre diverse tipologie di protocolli di comunicazione, di cui si riportano
alcuni esempi:
SMTP (Simple Mail Transfer Protocol):
è il protocollo di trasferimento della posta semplice ed è utilizzato per trasferire messaggi di posta elettronica (linguaggio TCP/IP)
PROTOCOLLI DI TRASPORTO
IP (Internet Protocol): è il protocollo
standard di internet; trasporta pacchetti
di dati da una sorgente (identificata da un
indirizzo IP); se necessario riduce la dimensione dei pacchetti troppo grandi.
TCP (Trasmission Control Protocol):
è un protocollo di controllo della trasmissione, di un livello superiore al
precedente; stabilisce una connessione
tra due applicazioni identificate, garantendone la trasmissione senza errori di flusso di dati.
ICMP (Internet Control Message
Protocol):
un protocollo di messaggi di controllo di
internet ed ha la specifica funzione di
inviare messaggi sia di controllo che
diagnostici.
PROTOCOLLI APPLICATIVI
FTP (File Transfer Protocol):
è un protocollo di trasferimento dei dati, che consente di trasferire file tra
macchine a diversa architettura di funzionamento; i file sono trattati come file di testo (7 bit per carattere) oppure
come file binari (8 bit per carattere).
http (Hyper Text Transfer Protocol):
è un protocollo di trasferimento di testi
particolari e di immagini; interconnette i siti Internet noti come WWW.
POP (Post Office Protocol):
è un protocollo che recupera messaggi
di posta elettronica conservati in una
macchina remota; permette l'accesso ai
servizi di posta anche a macchine non
collegate direttamente ad Internet; per
motivi di sicurezza e di limitazione all’accesso ad Internet è utilizzato anche
su reti locali.
PROTOCOLLI PER SESSIONI REMOTE
TELNET
Basato su TCP ed IP: crea una sessione
interattiva su macchina remota senza
protezione o crittazione di dati.
DICOM 3
DICOM è lo standard mondiale per il
trasferimento e la gestione delle immagini mediche tra apparecchiature; è
utilizzato nel PACS e nell’integrazione
PACS/RIS per la Diagnostica per Immagini. DICOM è l’acronimo di Digital
Imaging and Communication on Medicine
(Iconografia digitale e comunicazione
in Medicina).
L’introduzione in rete dello standard DICOM è stato possibile con l’adozione del
modello di riferimento ISO - OSI e del protocollo di comunicazione TCP/IP.
Il modello ISO - OSI è costituito da un insieme di specifiche sviluppate nel 1978
(ISO, International Organization for Standardization) e nel 1984 (OSI, Open System
Interconnection Reference Model).
I software utilizzati in DICOM (C++,
Smalltalk, Java), hanno un’architettura
di funzionamento cosiddetta Objectoriented, costituita dai seguenti elementi:
_ l’oggetto informativo (Information
R. Monaco et al.: Archivi integrati in diagnostica per immagini
Object) corrisponde ad uno specifico tipo
di immagine (TC, radiografia digitale)
_ la classe di servizio (service class) definisce l’operazione che si può effettuare
(stampa, archiviazione)
_ la combinazione di una classe di servizio ed un oggetto prende il nome di
SOP (Service/Object Pair); l’insieme
delle SOP relative ad un unico soggetto
(SOP Class) è l’unità funzionale del linguaggio DICOM 3.
TELERADIOLOGIA
La Teleradiologia è un settore della
Telemedicina (-telos =distanza-; Medicina a distanza che utilizza la rete Internet), i cui obiettivi primari sono: il miglioramento della qualità di vita dei pazienti, con possibilità di monitoraggio telematico anche in zone remote o presso il
proprio domicilio; l’incremento di efficienza e produttività del Servizio Sanitario; la garanzia di sicurezza e riservatezza delle informazioni; l’offerta di un’efficace e tempestiva assistenza diagnostica
e terapeutica in casi di urgenza ed emergenza.
Le aree di applicazione della Telemedicina di interesse radiologico consistono
in diagnosi e consultazioni remote tra diversi presidi:
Sistemi Informativi Sanitari; servizi
ambulatoriali remoti, con accesso a servizi specialistici da parte di centri rurali o isolati; scambio e raccolta informatica di informazioni di diverso tipo,
relative al paziente ed al servizio (per
es. statistiche);
Accesso elettronico a banche-dati per
aggiornamento in letteratura; educazione continua in medicina;
Teledidattica; emergenza.
Le Linee Guida su supporto informatico multimediale utilizzano il linguaggio HTLM (Hyper Text Markup Language), costituito da pagine multimediali
con testo, immagini, suoni, sequenze
animate.
53
PROBLEMATICHE CONNESSE
ALL'ARCHIVIAZIONE DEI DOCUMENTI
DI IMMAGINE
ARCHIVIO ANALOGICO E DIGITALE
L'archiviazione radiologica riguarda le
immagini con i relativi referti, insieme ai
dati anagrafici e clinici.
La pellicola radiografica, supporto iconografico della radiologia convenzionale,
con l'introduzione dell'informatica nei
Servizi di Diagnostica per Immagini è affiancata dall'informazione digitale ovvero
da un insieme di numeri binari.
L'Archivio Radiologico può essere eterogeneo (per la presenza di documentazione analogica e digitale) o omogenea. se costituito da informazioni solo analogiche
(con archiviazione su pellicola anche delle
immagini digitali) o solo digitale (con archiviazione su supporto digitale delle immagini acquisite anche in modo analogico).
L'Archivio Analogico presenta il vantaggio di avere consolidate metodiche,
possibilità di confronti al diafanoscopio,
elevatissima risoluzione spaziale delle immagini.
Tale Archivio richiede spazi consistenti, rischio di perdita delle informazioni
originali, faticose metodiche di dearchiviazione, rischio di smarrimento degli originali, accessi non autorizzati, mancata
integrazione delle informazioni.
La Circolare del Ministero della Sanità
del 19 dicembre 1986 consente la microfilmatura delle pellicole radiografiche.
Il costo relativo è elevato e la notevole
riduzione spaziale comporta perdita di
qualità dell'informazione.
L'Archivio Digitale risolve i difetti dell'Archivio Analogico in termini di spazio,
consultazione simultanea, accessi mirati,
applicazioni didattiche e trasmissione a
distanza di dati e immagini.
Si vanno affermando procedure film less (senza pellicole sensibili), che prevedono la stampa delle immagini solo per
motivi contingenti (in genere di carattere
medico – legale).
Gli svantaggi dell'Archivio Digitale
consistono negli elevati costi di installazione e gestione; nella formazione ed aggiornamento del personale sanitario ed
54
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
amministrativo; nella necessità di protezione dei dati e delle immagini da manipolazioni mediante chiavi elettroniche di
accesso; margine di errore umano che si
riflette su tutto il processo; eventuali guasti elettrici o interruzioni di corrente che
impediscono la consultazione elettronica.
CRITTOGRAFIA
Il metodo matematico utilizzato per
rendere illeggibile un’informazione a soggetti non autorizzati è il processo di cifratura e decifratura, detto crittografia (dal
greco criptos = segreto e grafein = scrivere), che si basa sui seguenti principi:
1- riservatezza: accesso dati ai soli autorizzati
2- integrità dei dati: garanzia che i dati
trasmessi siano uguali a quelli ricevuti,
con individuazione di eventuali modifiche non autorizzate
3- autenticità: identificazione dell’origine
e dell’autore con firma digitale
4- accessibilità: possibilità di accedere in
modo semplice, senza effettuare complicate procedure di decodifica.
La necessità per cui l'Archivio Radiologico deve rispondere a determinati requisiti sono di ordine diverso:
_ motivi medico legali: la documentazione originale è indispensabile per procedimenti di responsabilità o danni subiti dal paziente o valutazioni di invalidità.
_ motivi clinici: necessità di confronto
con esami precedenti o con altre metodiche diagnostiche nell'arco di 5-10 anni.
_ motivi protezionistici: il confronto con
esami precedenti o con altre metodiche
può limitare o evitare l'esposizione a
radiazioni ionizzanti.
L'istituzione di un’anagrafe radiologica
può facilitare il controllo ed il calcolo
dosimetrico individuale e sulla popolazione.
_ motivi didattici e di ricerca
_ motivi di ordine amministrativo: in un
Archivio Digitale si possono effettuare
verifiche, controlli e statistiche in termini qualitativi e quantitativi.
SUPPORTI DIGITALI
Sono ad accesso casuale o sequenziale:
_ l'accesso sequenziale caratterizza i nastri magnetici, che hanno lungo tempo
di accesso (secondi) e sono strutturalmente fragili; di contro sono standardizzati ed economici.
_ l'accesso casuale è proprio dei dischi
fissi (hard disk) e di quelli rimovibili
(soft disk); sono supporti più solidi, meno esposti a danni fisici; richiedono
tempo di accesso ridotto (msec.); sono
costituiti da supporti magnetici, dischi
ottici, dischi magneto - ottici (MOD).
La attuale Normativa consente l'utilizzazione di qualsiasi tipo di supporto, purchè risponda ai requisiti riportati dalla
circolare AIPA 42/2001, in cui è definito il
“supporto ottico”: mezzo fisico che consente la memorizzazione di documenti digitali mediante l'impiego della tecnologia laser (quali, ad esempio, dischi ottici, magneto-ottici, DVD).
Nella Circolare allegata nel paragrafo
sulla Normativa, si riportano le regole tecniche per riproduzione e conservazione di
documenti su supporto ottico.
In un servizio di Diagnostica per Immagini l'acquisizione con tecnologia digitale riguarda esami diretti e contrastografici, tomografia computerizzata, ecografia,
risonanza magnetica, interventistica, esami di Medicina Nucleare e di Radioterapia
Le informazioni digitali possono sostituire completamente quelle analogiche.
Dal punto di vista della digitalizzazione
ed informatizzazione del ciclo operativo radiologico nel suo complesso, è richiesta una
pianificazione strategica che preveda la
connessione in rete sia delle apparecchiature di diagnostica o terapia che del sistema
informativo del servizio (RIS, HIS, PACS).
Tale pianificazione, pur presentando
problematiche metodologiche, organizzative ed economiche di rilievo, rappresenta
un punto centrale nel più ampio processo
di gestione della Qualità in Radiologia.
FORMAZIONE
La pianificazione di un Sistema Informativo Radiologico deve valutare e prevedere la formazione del personale sanitario
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ed amministrativo, come indicatore di efficacia dell'intero processo, anche in funzione del processo di Educazione Continua in Medicina.
È importante che tutti gli operatori
siano preparati dal punto di vista tecnico
ed informatico, avendo acquisito le conoscenza delle integrazioni tra le diverse
stazioni di lavoro.
Gli operatori di un servizio informatizzato di Diagnostica per Immagini, ed
egualmente nell'intero sistema sanitario,
dovrebbero avere la consapevolezza che
tutte le loro azioni sono connesse per logica e tecnica, anche ai fini della responsabilità civile e penale dell'archiviazione dei
dati e delle immagini.
BII SISTEMA INFORMATIVO
IN RADIOLOGIA (RIS)
INTEGRAZIONE CON:
Il Sistema Informativo Sanitario (SIS)
La rete Informativa Ospedaliera (HIS)
Sistema di Archivio e Comunicazione (PACS)
Il RIS (Radiology Information System,
Sistema Informativo Radiologico) è il sistema di gestione dell'attività del reparto
di Radiologia, limitatamente alle informazioni alfanumeriche ovvero ai dati anagrafici, clinici e tecnici.
Le immagini digitali, informazioni binarie, sono gestite da un sistema diverso
ma integrato e dedicato (PACS, Picture
Archiving and Communication System).
È importante sottolineare la differenza
tra Sistema Informatico e Sistema Informativo: il Sistema Informativo è indipendente dalla soluzione tecnologica e di automazione.
Il RIS si occupa di prenotazione, accettazione, refertazione ed archiviazione dei
referti, gestione materiali, statistiche.
In molti casi il RIS è a sua volta collegato al PACS ed all'HIS, realizzando una
gestione informatica integrata dell’U.O. di
Radiologia all’interno dell’Azienda Ospedaliera.
Il Sistema Informativo Ospedaliero
(HIS, Hospital Information System, Sistema Informativo Ospedaliero) è il sistema
55
di gestione integrato dell'intera struttura
ospedaliera od aziendale; permette la comunicazione tra i singoli sistemi informativi di reparti e servizi e li coordina gerarchicamente.
Il Sistema Informativo Sanitario (SIS)
a livello Nazionale e Regionale è un processo previsto già a partire dal Piano Sanitario Nazionale del biennio 1998-2000,
nell'obiettivo III "Portare la Sanità in Europa".
L’archiviazione digitale di dati clinici
ed iconografie radiologiche rientra nell’obiettivo nazionale e regionale dell’attuale
Piano Sanitario Nazionale.
Il PACS (Picture Archiving and
Communication System) è un sistema di
archiviazione e trasmissione Immagini
che permette di ottimizzare il flusso delle
immagini diagnostiche, consentendone
l’acquisizione, la visualizzazione, la elaborazione, l’archiviazione, la stampa, la trasmissione in conformità al protocollo DICOM.
I benefici operativi dell’integrazione
RIS/PACS sono relativi alle fasi di:
_ prenotazione esami, con caricamento
automatico di esami precedenti dall’archivio
_ esecuzione esami, con possibilità di acquisire immagini al medesimo livello,
per giudizi diagnostici di ordine comparativo.
_ refertazione/visualizzazione, con possibilità di richiamare esami da visualizzare direttamente all’interno del RIS
_ analisi statistiche su archivi logici di
immagini, in funzione della classificazione dei referti a livello del RIS.
Si riporta la descrizione sintetica del
Sistema Informatico e PACS nell’U.O.C.
Radiologia Generale dell'Ospedale Forlanini, Azienda Ospedaliera San Camillo Forlanini in Roma, nel quale dai primi anni novanta è attivo un Sistema Informativo Radiologico (Radio Assistant –RA-), con
diverse, successive versioni.
La prima versione di Radio Assistant è
stata creata per le esigenze del Servizio di
Diagnostica; successivamente è stata aggiornata con diverse versioni del programma RA 2000, che prevedono l’integrazione
56
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
con il sistema PACS, in rete con il sistema
aziendale, con archiviazione digitale delle
immagini ed interconnessione con le sezioni diagnostiche digitali.
È in corso di evoluzione la fase sperimentale dell’accesso in Web alle immagini ed ai
referti da alcuni Reparti di degenza degli
Ospedali San Camillo e Forlanini e l’integrazione con il sistema CUP Regionale.
Il sistema RIS Radio Assistant 2000 è
stato progettato e realizzato dalla Siemens; di seguito ne è riportata una descrizione, estratta dal Manuale dell'Utente e
dal Manuale dell'Amministratore, conformi alla attuale Normativa sulla Sicurezza.
Tale sistema è stato progettato per
trarre vantaggio dalle più moderne tecnologie internet - intranet sul preciso modello di servizio radiologico a cui è dedicato;
le versioni del sistema operativo vengono
periodicamente aggiornate.
Il presupposto di funzionamento prevede di dotare il personale sanitario ed amministrativo di una chiave elettronica di
accesso al sistema (password) strettamente personale.
Tale chiave permette di accedere alle
funzioni per le quali la categoria professionale o il singolo operatore viene abilitato dall'Amministratore di Sistema, su
istruzione del Responsabile del Servizio.
Ogni singola operazione viene registrata ed archiviata.
L’Amministrazione del Sistema è consentita ai soli Amministratore di sistema
e personale Siemens, che conoscono a fondo le problematiche organizzative ed operative del Servizio di Radiologia.
Tra le responsabilità dell'Amministratore vi è la definizione dei privilegi di accesso dei singoli operatori, su istruzioni
del responsabile del servizio.
I principi fondamentali su cui si basa
RA2000 sono i seguenti:
A- LE
FASI OPERATIVE DEL CICLO
OPERATIVO RADIOLOGICO
Anagrafica: riguarda le informazioni
personali del paziente
Richiesta: viene accettata la richiesta
di un esame radiologico, redatta dal
Medico di reparto o di base; questa fun-
zione è esterna a RA2000 ma integrata.
Prenotazione: la richiesta viene inviata
per la prenotazione; si può stampare la
conferma della prenotazione; è specificato il reparto di provenienza.
Il personale abilitato è quello tecnico;
se i dati del paziente sono già presenti
nell'Archivio ospedaliero, si aggiorna il
RIS in rete.
Sono abilitati a questa funzione alcuni
operatori tecnici.
Accettazione: il paziente ricoverato o
esterno si presenta nel Servizio, per ricevere la prestazione radiologica.
Sono gestite in accettazione anche le
urgenze e le richieste di radiografie “a
letto”; è confermato automaticamente
il reparto di provenienza.
Il personale di accettazione può essere
del profilo tecnico, infermieristico o
amministrativo.
In questa fase si verifica l'esattezza dei
dati anagrafici, mediante Cartella Clinica o documento personale, al fine di
evitare errori in caso di omonimie.
Si verifica inoltre la corrispondenza
della prestazione richiesta e la relativa
prenotazione.
Esecuzione: il Tecnico di radiologia (il Medico Radiologo per gli esami ecografici)
esegue l'esame e ne registra l’esecuzione
con indicazione della quantità dei materiali utilizzati (pellicole, contrasti ect.).
Refertazione: il Medico Radiologo redige
il referto, tramite tastiera, riconoscimento vocale (ViaVoice) o personale addetto.
Archiviazione: il referto e le informazioni relative (riferimenti al paziente,
materiali, personale che ha eseguito le
distinte fasi) sono archiviati e consultabili per sola lettura; i referti vengono
stampati per la consegna.
Distribuzione: il referto, eventualmente associato alle immagini PACS, è reso
disponibile in consegna per il Medico di
reparto o il Medico di base.
B- LE SEZIONI DIAGNOSTICHE
In RA2000 si identificano con le singole apparecchiature diagnostiche, le
quali definiscono un'Agenda di prenotazione (per esempio TC1, TC2, eco1,
eco2, toraci, telecomandato contrasti,
57
R. Monaco et al.: Archivi integrati in diagnostica per immagini
ossa, ortopantomografo, radiografie a
letto, sala operatoria)
C- LE PRENOTAZIONI
Sono basate sulla flessibilità oraria.
Ogni sezione può avere un numero
qualsiasi di fasce orarie definite per
ciascun giorno lavorativo della settimana.
Per ciascuna fascia oraria si può definire quali prestazioni sono ammesse e
per quale tipologia di pazienti (di Reparto o ambulatoriali).
D- LE PRESTAZIONI
Le prestazioni possibili sono definite a
priori in fase di configurazione; sono disponibili codifiche SIRM e ISTAT ai fini statistici per analisi scientifiche o
amministrative.
E- I MATERIALI
RA2000 gestisce il consumo di materiale registrato dell'utente abilitato in fase di esecuzione. l'Amministratore di
sistema interviene per modificare, aggiungere o eliminare materiale.
F- LE PATOLOGIE
RA2000 offre la possibilità al Medico
Radiologo di codificare le patologie diagnosticate utilizzando modalità ACR
(American College of Radiology) o ICD9 (codice europeo).
ARCHITETTURA CLIENT SERVER
Il funzionamento del RIS si basa sull'architettura client-server: la singola stazione di lavoro (PC cosiddetto CLIENT), si
limita a mettere in comunicazione l'operatore-utente con il SERVER, computer di
sistema che gestisce e memorizza tutte le
informazioni. La comunicazione tra i vari
client ed il server avviene attraverso il
protocollo di comunicazione TCP/IP, il
protocollo di comunicazione standard di
Internet. Nel Reparto radiologico sono
presenti diversi client, nelle Sezioni di
Diagnostica e Refertazione, e due computer di sistema in una sala dedicata, su cui
vengono effettuate le operazioni di salvataggio dei dati ed interventi sul sistema
da parte dell’Amministratore e da perso-
nale Siemens. Il sistema PACS con computer e contenitore dei dischi collegato in
rete si trova nella sala server.
SERVER
Server RA2000
Server PACS
TCP/IP
Protocollo
di comunicazione
CLIENT
stazione di lavoro
RA2000
L'architettura client -server presenta i
seguenti vantaggi:
A- l'utilizzo del protocollo di comunicazione di internet TCP/IP consente di utilizzare reti locali presenti in ospedale.
Tale protocollo è supportato da tutti i
sistemi operativi e da tutte le macchine.
È possibile effettuare in modo semplice, economico e sperimentato l'estensione del RA2000 ad altri Reparti ospedalieri, a strutture distaccate, ai Medici di base.
B- l'utilizzo di JDBC minimizza la dipendenza da uno specifico prodotto di gestione del database.
C- l'utilizzo di Java consente di utilizzare
virtualmente qualsiasi piattaforma come stazione di lavoro (PC windows,
Macintosh, UNIX).
Le stazioni PACS sono in genere basate su UNIX e consentono quindi di essere
utilizzate dai Medici come stazioni di lavoro, con refertazione diretta.
Il Servizio di Radiologia del Forlanini è
dotato di una specifica stazione di refertazione nel Tomografo Multistrato, che consente di richiamare direttamente dal
PACS le immagini di esami precedenti.
Tale stazione è un importante risultato
dell'integrazione RIS-PACS.
SISTEMA DI ARCHIVIO
E TRASMISSIONE (PACS)
Il PACS, acronimo di Picture Archiving
and Communication System, è un sistema
di archiviazione e trasmissione delle immagini. Gestisce in rete le immagini digitali all'interno di un reparto di Radiologia
e consente la trasmissione della iconografia all’interno ed all’esterno della struttura aziendale.
Tra i vantaggi dell’invio di immagini in
58
Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
rete vi è il consistente risparmio in termini economici, per la non necessità di stampa su pellicole radiologiche (film less, assenza di pellicole).
Lo standard di riferimento e di gestione delle immagini è il linguaggio DICOM,
in base al quale le informazioni sono trattate come oggetti informativi.
Lo standard ACR NEMA (American
College of Radiology and the National
Electrical Manifactures Associated) rappresenta il modo standard con cui le
Aziende codificano il formato per la trasmissione dei dati e delle immagini radiologiche.
Lo standard DICOM 3, evoluzione delle prime versioni, supporta la trasmissione dell’immagine in una rete di computer;
assume notevole importanza per l’integrazione dei vari sistemi.
Lo standard di comunicazione per i testi contenuti nel RIS è costituito dal
Health Level Seven (HL7), che permette
la comunicazione con HIS e PACS.
Nel servizio di Radiologia Centrale il
sistema PACS è costituito da un sistema
Siemens integrato con il RIS RA2000.
Il sistema PACS SIENET MagicStore è
costituito da macchine server che contengono i programmi ed i dati anagrafici dei
pazienti e da un contenitore jukebox, contenente i dischi ottici destinati all'archiviazione digitale.
Le operazioni da effettuare sul sistema
PACS possono essere quotidiane o periodiche e possono essere richieste dal sistema
in presenza di errore o dal server.
Le operazioni di controllo e salvataggio
vengono effettuate sull’Archivio dei pazienti (PDIR Patient Directory) e sull’Archivio
delle Immagini (IMS Image Management)
OPERAZIONI
QUOTIDIANE
DA EFFETTUARE NEL SISTEMA
PACS:
_ controllo stato dei processi di funzionamento. Solo in caso di buon funzionamento si effettua il salvataggio dei dati
(backup), sia anagrafici che di immagine (IMS) (PDIR) dei pazienti su dischi
magneto-ottici (MOD).
_ controllo delle richieste di esami presenti in dischi fuori linea (fuori del
jukebox).
OPERAZIONI SETTIMANALI:
_ riduzione del database IMS;
_ controllo del database IMS e PDIR;
_ controllo dei dati anagrafici dei pazienti;
OPERAZIONI RICHIESTE DAL SISTEMA:
_ inizializzazione di nuovi dischi ottici
non riscrivibili utilizzati per l'archivio
digitale;
_ inserimento dei suddetti dischi nel
jukebox.
OPERAZIONI
IN CASO DI ERRORE
DEL SISTEMA:
_ lettura ed annotazione dell'errore;
_ riavvio dell'applicazione e chiusura dell'applicazione e del sistema.
Il jukebox di Archivio attualmente contiene circa 50 dischi (memoria di circa 250 G),
che periodicamente devono essere estratti
e depositati in luogo sicuro ed accessibile
ai soli autorizzati, per creare spazio a nuovi dischi ottici. In caso di richiesta per
controlli periodici i dischi contenenti l'esame richiesto vengono reinseriti nel lettore
per la consultazione.
La stazione di refertazione della TC
multistrato richiama automaticamente
dal PACS l’esame precedente se in linea
(nel jukebox); in caso non sia più presente
il disco ottico (fuori linea) il server comunica la richiesta in tempo reale.
Il Tecnico che reinserisce il disco ottico
deve annotare il numero di disco e la data
di prelievo e di reinserimento nell’archivio
fuorilinea. Si sta valutando la possibilità
di connettersi all’archivio del San Camillo, che ha attualmente una capacità complessiva di archiviazione in linea di 12 TB.
RUOLO DEL TECNICO
NEI PROCESSI TECNOLOGICI
E NEL CICLO PRODUTTIVO
DI UN SERVIZIO DI RADIOLOGIA
Il Tecnico di Radiologia è impegnato in
diverse fasi della prestazione radiologica.
Se ne riportano in breve le funzioni, variabili con l'evolversi delle tecnologie e
dell'informatizzazione.
L'aggiornamento del personale tecnico
R. Monaco et al.: Archivi integrati in diagnostica per immagini
sulle nuove metodiche di indagine e di
trattamento dei dati e delle immagini
rientra nell'obiettivo dell'Educazione Continua in Medicina (E.C.M. prevista dal
D.Lgs. 229/99) e nel Codice Deontologico
della professione; è un punto imprescindible nell'intero processo di miglioramento
della qualità del servizio.
LE COMPETENZE
E LE RESPONSABILITÀ
PROFESSIONALI DEL TECNICO
DI RADIOLOGIA
In un servizio informatizzato il Tecnico,
mediante la password, accede alle diverse
fasi del processo e risponde personalmente del suo operato, ai sensi dei Codici Civile, Deontologico e Penale.
Una figura professionale nuova per impegno e responsabilità è l'Amministratore
e Coordinatore di Sistema Locale, che possiede accesso abilitato alla gestione del
RIS- PACS, relativamente alle seguenti fasi:
_ prenotazione esami: codifica dei dati
anagrafici dei pazienti “nuovi” e registrazione di quelli già esistenti nel RIS
o nella rete informativa dell'azienda
(HIS, Hospital Information System); risoluzione di eventuali omonimie;
_ accettazione e preparazione dei paziente. Il Tecnico deve annotare anamnesi,
riferite anche a gravidanza presunta,
accertata o negata, ed ogni elemento
utile ai fini diagnostici;
_ informazione al paziente sulle modalità dell'esame da effettuare,
_ esecuzione degli esami, in autonomia
professionale ed in collaborazione con
altri operatori, sempre in riferimento
agli obiettivi diagnostici ed ai protocolli d’indagine suggeriti dal Medico.
È compito specifico del Tecnico conoscere bene ed utilizzare al meglio le attrezzature, controllandone a tempi definiti i parametri fisici, anche mediante
prove di qualità, al fine di ridurre al
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minimo (compatibilmente col quesito
diagnostico) la dose di esposizione;
_ sviluppo delle immagini analogiche ed
elaborazione delle immagini digitali;
stampa ed archiviazione digitale delle
immagini; disposizione per la consegna
di pellicole e referti al Reparto o al Medico di base; Archivio di pellicole;
_ ricerca dei documenti conservati negli
archivi
Tra le funzioni dell’Amministratore di
Sistema rientra il controllo periodico dello
stato dei processi-PACS, l’esecuzione dei
backup, lo spegnimento e riavvio dell'applicazione e del sistema RIS-PACS.
Le responsabilità del Tecnico di Radiologia ai sensi dei Codici Civile e Penale interessano vari aspetti della professione.
È importante conoscere la legislazione
di riferimento in materia di responsabilità
professionale, di radiazioni ionizzanti e di
organizzazione sanitaria, per la tutela sia
del lavoratore e dei pazienti che della popolazione (D.Lgs. 230/95, D.Lgs. 187/00,
D-Lgs. 241/00), contro i rischi biologici,
chimici e fisici (D.Lgs. 626/94), per i rischi
di incendio ed infine in materia di sicurezza e privacy, relativamente al trattamento dei dati sensibili.
Per l’utilizzo dei videoterminali, collegati a RIS, PACS e a tutte le apparecchiature per la Diagnostica Digitale, le norme
da rispettare sono riportate nel Decreto
Legislativo n° 626 del 19 settembre 1994,
nel Titolo VI: Uso di attrezzature munite
di videoterminali.
I servizi Aziendali di Prevenzione e
Protezione e di Igiene e Sicurezza provvedono, come richiede la normativa di prevenzione sul lavoro, a formare gli operatori sui rischi cui si è esposti durante la attività lavorativa (Opuscoli VVFF, Azienda
Ospedaliera San Camillo-Forlanini, 2000).
Nelle Sezioni di Diagnostica Digitale
collegate al RIS (TC, sezione Chest, ecografia, RM, contrasti, ortopantomografo)
il database della consolle di lavoro viene
aggiornato in tempo reale con l’accettazione del paziente.
Il Tecnico di Sezione può accedere
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Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 8, 1, 2006
quindi ai dati anagrafici, conoscere il tipo
di esame prenotato ed accettarlo con il relativo numero di archivio.
Nella consolle di lavoro devono essere
inseriti il nome del Medico Radiologo e del
Tecnico, ai fini dell’archiviazione dell’esame. Effettuata la verifica della correttezza
dei dati, si procede all’impostazione dei
parametri tecnici in base al quesito clinico, alle condizioni del paziente ed al protocollo d’indagine scelto dal Medico.
Eseguito l’esame, le immagini sono inviate dalla consolle di acquisizione a quelle di refertazione e quindi all’archivio
PACS collegato in rete.
Questo passaggio è particolarmente
importante, perchè determina l’archiviazione effettiva delle immagini e dei dati
relativi che, una volta archiviati sui dischi
ottici, non sono modificabili.
Al fine di uniformare l’attività di archiviazione, si utilizzano procedure scritte,
affisse in Sezione diagnostica.
Il sistema di archiviazione digitale è in
grado di effettuare, in tempo reale ed in
automatico, il richiamo degli esami precedenti del paziente.
CODICE DEONTOLOGICO
DEL TECNICO SANITARIO
DI RADIOLOGIA MEDICA
Nel Codice Deontologico del 2004 si fa
esplicito riferimento al principio fondamentale “promozione della salute di tutti i
cittadini”, già tutelato dai Codici Civile e
Penale. In un servizio di Radiologia informatizzato, oltre alle procedure ed ai protocolli di stretto riferimento professionale,
esistono linee di riferimento per l’archiviazione dei dati anagrafici, clinici ed iconografici. In tale contesto, l’attenzione
dell’operatore nelle diverse fasi del ciclo
radiologico riguarda tutto il periodo di
conservazione dei suddetti dati. Il tempo
di conservazione delle immagini è limitato a 10 anni; per i dati clinici il periodo è
illimitato. Rientra quindi nell’attività ordinaria il rispetto di protocolli e procedure e la segnalazione di eventuali lacune
organizzative. Il Codice Deontologico è un
elemento dinamico della professione, mo-
dificato nel tempo in funzione delle diverse competenze e responsabilità della categoria di professionisti.
Nei Convegni più recenti, si evidenzia
la necessità di aggiornare continuamente
il personale, in particolare sull'evoluzione
tecnologica delle apparecchiature diagnostiche e terapeutiche, sui sistemi di archiviazione digitale. sugli aspetti legislativi e
sulle problematiche gestionali; per ultimo,
non certo per importanza, sulla formazione della categoria, riferite al nuovo percorso universitario.
CONCLUSIONI
L’evoluzione tecnologica nel Settore Sanitario ha assunto un valore insostituibile.
Nel presente lavoro abbiamo trattato il
sempre più impegnato valore della integrazione, nella funzionalità complessiva
di un Ospedale o di una Azienda, tra le diverse voci attinenti a:
Servizio informativo in Radiologia,
(RIS) ed integrazione con
1. il Servizio Informativo Sanitario Nazionale (SIS) e Regionale;
2. la rete Informativa Ospedaliera (HIS);
3. il Sistema di Archivio e trasmissione
dei dati (PACS)
È stata posta in particolare evidenza la
necessità di un armonico rapporto tra la
figura del Tecnico di Radiologia ed il Medico Radiologo, ai fini di un raggiungimento mirato e soluzione positiva della
unica problematica che investe ogni giorno
la finalità della nostra attività lavorativa:
il bene del paziente che si rivolge a noi
perchè possa nel tempo più breve essere
restituito alla Società, nel pieno delle sue
possibilità di impegno laborioso ed umano.
RINGRAZIAMENTI
Si ringrazia tutto il personale della U.O.C. Radiologia Generale dell’Ospedale Carlo Forlanini per
la quotidiana attività di collaborazione ed il senso
di responsabilità nel trattamento sia della persona
che dei dati sensibili relativi.
R. Monaco et al.: Archivi integrati in diagnostica per immagini
BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE
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Panzica R, Monaco R. RIS E PACS, Atti Corso di
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Panziera F. Il trasferimento e la gestione delle
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Passariello R. Elementi di tecnologia in radiologia e diagnostica per immagini, Seconda edizione, Roma: Cromac, 1996.
Pedicelli G. Editoriale La radiologia digitale è
maggiorenne, Annali degli Ospedali San Camillo e Forlanini 2000; 2:221-7.
____
Per richiesta estratti:
Dott.ssa Raffaella Monaco
Via Adda, 87 - 00198 Roma
Tel. 0685302151
e-mail: rmonaco@scamillo forlanini.rm.it
ANNALI DEGLI OSPEDALI
San Camillo e Forlanini
Volume 8, Numero 1, Gennaio-Marzo 2006
Recensioni
IL CERVELLO ANARCHICO
L’Autore del volume “Il Cervello
Anarchico” (UTET Editore, Torino
2005, pagg. 213, 20.00), il prof Enzo
Soresi, Primario Emerito dell’Ospedale Niguarda di Milano è da alcuni
anni approfondito ed appassionato
cultore di una nuova Scienza, la
Psiconeuroendocrinoimmunologia.
Questa scienza studia in particolare la relazione mente-corpo delineando un percorso per cui il cervello sviluppa, a partire dal periodo fetale sino alla nascita, una relazione con il
resto dell’organismo umano che è caratterizzata da una forte, fisiologica
armonia e alla quale fa seguito nel
tempo tutta una rete di messaggeri
neurochimici: con l’assetto definitivo
del cervello vengono raccolti i “suggerimenti” espressi dall’ambiente che,
attraverso il fisiologico stato/processo dello stress, provocano turbe a livello dell’asse endocrino che si traducono in malattie psicosomatiche.
Partendo da tale premessa l’Autore si impegna con invidiabile passione nell’interpretazione di casi clinici
che Egli stesso definisce “singolari” e
che fanno parte del suo vissuto professionale.
In siffatto contesto tra le numerose situazioni, tutte effettivamente
peculiari, è proprio arduo selezionarne qualcuna più significativa rispetto alle altre: per i lettori della costellazione sanitaria che vogliano addentrarsi negli affascinanti meandri de
“Il Cervello Anarchico” per arricchire
sè stessi nel quotidiano contatto con
i pazienti che ad essi si affidano per
migliorare la propria salute e tenendo conto dell’affermato primato delle
emozioni rispetto alla razionalità si
potrebbero segnalare - inter pares- i
due capitoli “La Comunicazione al
paziente“ e la “Relazione medico-paziente”.
Non si finisce mai d’imparare, anche dall’anarchia del proprio cervello
attraverso l’impegnativo compito di
attivare sempre più due eccellenti
compagni di viaggio di ognuno di noi,
così come definisce l’Autore i nostri
lobi frontali!
Franco Salvati
ANNALI DEGLI OSPEDALI
San Camillo e Forlanini
Volume 8, Numero 1, Gennaio-Marzo 2006
BIOSTATISTICA - CRONOBIOLOGIA
Il libro “BIOSTATISTICA, CRONOBIOLOGIA,
CAOSBIOLOGIA NELLA METODOLOGIA MEDICA
– METODI CHIAVE” del Prof. Pietro Cugini,
già Professore di Metodologia Medica dell’Università di Roma “La Sapienza”, esce per i
tipi della Società Editrice Universo (SEU) di
Roma, pagg. 742, Euro 65.00, 2006.
L’opera vuole essere una guida vademecum di didattica al conoscenza, uso ed interpretazione della Biostatistica (studio di biofenomeni probabilistici), Cronobiologia (studio dei biofenomeni ritmici) e Caosbiologia
(studio dei biofenomeni imprevedibili) nella
metodologia di ricerca sperimentale e clinica in campo bio-medico.
Il volume si compone di quattro parti.
La I Parte. Biostatistica tratta i metodi di
analisi univariata e multivariata applicata a
variabili continue, nominali, ordinali (metodi descrittivi, metodi comparativi, metodi
correlativi, metodi di trend, metodi di analisi bayesiana), nonché i metodi di analisi statistiche speciali: 1. Analisi delle curve di sopravvivenza; 2. Analisi di serie temporali
univariate (Analisi di Smooting, Analisi di
autocorrelazione, Analisi di Cross-Correlazione, Analisi di Stagionalità, ARIMA, Analisi di Scomposizione in Serie Fourier, Analisi
della Trasformata Rapida di Fourier, Analisi
della Massima Entropia); 3. Analisi di studi
epidemiologici-clinico-terapeutici (Case Report, Studi di prevalenza, Studi caso-controllo, Studi a coorte, Studi randomizzati controllati, Metodi di meta-analisi).
La II Parte. Cronobiologia tratta i metodi di analisi descrittiva dei ritmi biologici
(Metodo Cosinor), di analisi di integrazione
periodica (Metodo Cosint), di analisi spettrale bivariata (Analisi spettrale lineare-infrequenza, Analisi spettrale lineare-in-periodo), di analisi del trend ciclico (Metodo
Clinospectror, Analisi della Sezione Seriale).
La III Parte. Caosbiologica espone i metodi di “matematica del caos” applicati ai fenomeni bio-medici non ordinati e, come tali, imprevedibili, delucidando i metodi sia rappresentativi (Scatter plot di Lorenz, Spazio delle
fasi, Mappe di ritorno, Interpolazione frattalica) sia descrittivi (Analisi di dimensione do
correlazione, Analisi della Entropia).
La IV Parte. Tabulario statistico riporta
le Tavole statistiche dei Valori Critici dei vari coefficienti stimati nei vari metodi per il
confronto dei loro Valori Relativi verso la
probabilità (P) minima di escludere l’interferenza del caso.
Ogni parte è divisa in due sezioni: 1.
Principi e Metodi; 2. Applicazioni. Nella sezione Principi e Metodi sono esposti, in modo sistematico e strutturato, i vari metodi
statistici con il loro significato, la loro indicazione, ed, in opportune tabelle sinottiche,
le linee-guida per la scelta del metodo statistico più indicato in relazione alle variabili
ed agli scopi protocollari. Nella sezione Applicazioni, con esempi concreti, sono riportate le modalità pratiche di esecuzione dei metodi precedentemente descritti.
Il testo è didatticamente indirizzato a
Studenti, Docenti, Ricercatori, Dottorandi,
Specializzandi e Specialisti dei Corsi di
Laurea in Medicina-Chirurgia, Scienze Biologiche, Scienze Naturali, Scienze Umane,
Farmacia, Psicologia, Botanica, Veterinaria,
nonché agli Operatori dei Servizi Sanitari,
delle Istituzioni di Salute Pubblica ed ai Ricercatori delle Industrie Farmaceutiche.
Torna didatticamente utile anche per gli
Studenti ed ai Docenti dei Corsi di Laurea
Breve in Scienze della Salute (Infermieristica, di Fisioterapia, di Tecnico di Radiologia,
di Tecnico di Laboratorio).
ANNALI DEGLI OSPEDALI
San Camillo e Forlanini
Volume 8, Numero 1, Gennaio-Marzo 2006
Notiziario
PATOLOGIA OSTRUTTIVA RESPIRATORIA
E PROBLEMATICHE AD ESSA CONNESSE
È stato il tema delle GIORNATE
PNEUMOLOGICHE tenutesi a Roma in
occasione del FORLANINI DAY 2006
con il patrocinio dell’Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri (AIPO) e dell’Azienda Ospedaliera S. Camillo-Forlanini.
Nella 1° Giornata le Relazioni, articolate in due sessioni, una presieduta da C. Saltini e l’altra da F. Salvati coadiuvati dai
Moderatori I. Cammarella, V. Malori, B.
Macciocchi e F. Nunziati, hanno sviscerato
nella prima sessione la problematiche relative a “Diagnosi e Clinica delle Patologie
Ostruttive”: G. Schmid, G. Pedicelli, F. Benassi, E. Maialetti, si sono succeduti nell’illustrare l’ascesa del trend epidemiologico della BPCO, l’importanza del test di
broncostimolazione aspecifico, il rapporto
tra alterazioni funzionali e radiologiche, le
analogie e le differenze tra asma e BPCO.
Nella seconda sessione V. Cilenti, G.
Farinelli, G. Galluccio, E. Li Bianchi, A.
Sebastiani e M. Vitto hanno illustrato i
meccanismi di ossidazione della BPCO, i
confini frequentemente indeterminati tra
BPCO e Bronchiettasie, il ruolo dell’Endoscopia toracica nell’asma e nella BPCO,
gli effetti sistemici della BPCO ed i mo-
delli di gestione integrata nell’asma e nella BPCO tra Ospedale (Pneumologi) e Territorio (Medici di Medicina Generale).
Nelle successive Sessioni delle Giornate, presiedute da L: Portalone e C. Fiorani
coadiuvati dai Moderatori F. Fiorucci, C.
Mollica, D. Parola e A. Sini, oggetto delle
Relazioni (M.G. Alma, G. Brunetti, A.
Fanti, M. Martelli, R. Orsetti, F. Pasqua, A.
Sbrocca, C. Terzano) sono stati gli Aspetti
terapeutici delle patologie ostruttive respiratorie, la Terapia intensiva e la Riabilitazione respiratoria.
A conclusione delle giornate vi è stata
una nutrita esposizione di Casi clinici volta al confronto di esperienze diverse, nello
spirito di quanto in premessa il Coordinatore del Corso G. Puglisi aveva delineato
circa le finalità e le metodologie proposte:segnatamente l’approfondimento dei
diversi aspetti della Patologia Ostruttiva
Respiratoria la cui gestione terapeutica
rappresenta una delle sfide più complesse
ed importanti non soltanto per gli Pneumologi, ma anche per i Medici di Medicina
Generale.
Elio Quarantotto