ORMONI
Dal Greco:”determinano l’instaurarsi
di un’emozione”
Risposta cellulare, Regolazione
fisiologica
G.D.
Struttura, Sintesi e dosaggio degli ormoni
•Frederick Sanger determinò la struttura
dell’insulina [1958*]
Frederick Sanger
1918-
•Vincent du Vigneaud sintetizzò gli ormoni
polipeptidici ossitocina e vasopressina
[1955*]
Vincent du Vigneaud
1901-1978
•Rosalyn Yalow sviluppò il RIA per la misura delle
concentrazioni ormonali [1977*]
* Premi Nobel
Rosalyn Yalow
1921-
G.D.
ORMONI
• GHIANDOLE
– ENDOCRINE
• ORMONI
–
–
–
–
PEPTIDICI
STEROIDI
DERIVATI DI AMINOACIDI
DERIVATI DAI GRASSI
G.D.
• Una ulteriore caratteristica distintiva degli ormoni
e’ la loro grande varietà di dimensioni.
• Ovviamente più sono grandi, più difficoltà
incontrano nel raggiungere il loro bersaglio.
• Gli ormoni peptidici sono relativamente grandi e,
rispetto a loro, quelli tiroidei e steroidei sono
molto più piccoli.
• Alcuni ormoni paracrini (come la melatonina) e
specialmente quelli autocrini (come gli
eicosanoidi) sono liposolubili, poiché non
devono viaggiare a lunga distanza, e sono molto
piccoli, per penetrare facilmente attraverso le
membrane cellulari.
• Gli ormoni in circolo possono”legarsi”a specifiche
proteine di trasporto.
• Una volta legato alla sua proteina, molto più grande di
lui, l’ormone diventa inattivo e viene a costituire una
sorta di riserva circolante nell’organismo.
• In questo modo la sua vita si allunga notevolmente, ed e’
pronto a esercitare la propria azione biologica.
• Questo sistema elimina i tempi di attesa, non e’
necessario attendere che l’ormone venga sintetizzato in
una ghiandola lontana per poi farlo pervenire dove
serve.
• Gli ormoni steroidei e tiroidei circolano in questa forma, e
lo stesso succede per alcuni ormoni endocrini peptidici,
anche se la maggior parte di essi (in particolare
l’insulina, il glucagone e l’ormone della crescita) non
possiede specifiche proteine di trasporto e perciò ha un
periodo di vita limitato nel torrente sanguigno.
• Gli ormoni paracrini e autocrini non necessitano di proteinenavetta poiché viaggiano su percorsi molto brevi e non è
previsto che si muovano nel sistema circolatorio.
• Raggiungere le proprie cellule bersaglio non e’ un compito
agevole: la maggior parte (quelle di muscoli, cuore, polmoni e
specialmente cervello) è protetta dal contatto diretto con il
flusso sanguigno da cellule chiamate endoteliali. Queste
costituiscono una sorta di filtro, una vera e propria barriera
che impedisce a sostanze indesiderate (soprattutto in
funzione delle loro dimensioni) di infilarsi negli interstizi tra le
cellule endoteliali e i tessuti che costituiscono i bersagli degli
ormoni.
• Qualsiasi disfunzione delle cellule endoteliali può indurre il
decremento della concentrazione dell’ormone attivo nello
spazio interstiziale.
• L’integrità della barriera endoteliale e’ perciò essenziale per
una ottimale comunicazione ormonale.
• Se l’ormone non può arrivare al suo
bersaglio è come se mancasse, anche
quando nel sangue ne circola una quantità
superiore al normale.
• L’incapacità di raggiungere il bersaglio in
presenza di elevati livelli di ormone in
circolo, si definisce ”resistenza”. La più
comune e’ l’insulino- resistenza, quella
che caratterizza i diabetici di tipo 2.
SISTEMA ENDOCRINO
G.D.
Anatomia
delle
ghiandole
endocrine
Ghiandole
e
Secrezioni
G.D.
ORMONE-RECETTORE
Legame con un recettore
Recettore di membrana (o. peptidici)
Recettore nucleare (o. steroidi)
Sito funzionale aggiuntivo
G.D.
Recettori
• Proteine associate o non alla membrana
• I recettori “riconoscono” le molecole di
segnale e le legano in modo specifico
• Legame Recettore-Ligando
Variazioni del comportamento cellulare
G.D.
MECCANISMI DI AZIONE
G.D.
ORMONI EICOSANOIDI
• Gli eicosanoidi sono ormoni che non hanno recettori a distanza, ma
all’interno della cellula stessa che li produce ( azione autocrina) o in
quelle vicine ( azione paracrina).
• Per questo motivo essi agiscono e scompaiono in tempi brevissimi e
perciò sono stati gli ultimi ad essere scoperti, anche se,
paradossalmente, furono i primi ad apparire con le forme di vita: 500
milioni di anni fa quando esistevano solo organismi formati da una o
da poche cellule, queste comunicavano tra loro grazie agli
eicosanoidi.
• Gli ormoni endocrini che noi conosciamo sono apparsi solo più tardi,
con la presenza di organismi formati da molte cellule; gli eicosanoidi
non solo sono rimasti, ma hanno assunto la funzione di
superormoni, con la capacità di controllo sul funzionamento di tutto
l’organismo.
DERIVAZIONE DEGLI
EICOSANOIDI
• Gli acidi grassi essenziali (Efa = essential
fatty acids), determinano la formazione di
una serie di micro ormoni chiamati
eicosanoidi, i quali sono di importanza
fondamentale perché influenzano tutte le
funzioni del corpo umano: rappresentano infatti
una sorta di internet biologica che mette in
comunicazione 60.000 miliardi di cellule; se
questa comunicazione è corretta abbiamo la
condizione di buona salute, se si altera abbiamo
la malattia e l’alterazione grave porta alla morte.
Quali sono gli eicosanoidi
- Prostaglandine
- Tromboxani
- Leucotrieni
- Acidi grassi idrossilati
- Lipoxini
- Lipoxini 15 epi
- Prostamidi
- Isoprostanoidi
DISFUNZIONE ENDOCRINA
ALTERAZIONE DELLA PRODUZIONE
DI ORMONE DA PARTE DEL TESSUTO
ENDOCRINO
ALTERAZIONE DELLA SENSIBILITA’
DEI TESSUTI BERSAGLIO
ALL’ORMONE
IPOFUNZIONE
IPERFUNZIONE
G.D.
ORMONI
BIOSINTESI
SECREZIONE
MECCANISMI DI AZIONE
G.D.
BIOSINTESI
• TESSUTO ENDOCRINO:
– AMINOACIDI
– COLESTEROLO
– TIROSINA
• O. BIOLOGICAMENTE ATTIVI:
– INSULINA, CORTISOLO
• TRASFORMAZIONE DELL’O. NELLA
CELLULA BERSAGLIO O IN ALTRI
TESSUTI PERIFERICI:
– TESTOSTERONE DIIDROTESTOSTERONE,
ANDROGENI ESTROGENI
G.D.
BIOSINTESI DEGLI
ORMONI STEROIDI
PROGESTERONE
GLUCOCORTICOIDI
MINERALCORTICOIDI
ANDROGENI
ESTROGENI
G.D.
ORMONI STEROIDI
• PROGESTERONE regola la gravidanza
• GLUCOCORTICOIDI promuovono la
gluconeogenesi
• MINERALCORTICOIDI regolano
l’equilibrio ionico
• ANDROGENI promuovono lo sviluppo
sessuale maschile
• ESTROGENI promuovono lo sviluppo
sessuale femminile
G.D.
Biosintesi O.Steroidi 1
GLI ORMONI STEROIDI DERIVANO DAL
COLESTEROLO
G.D.
Biosintesi O.Steroidi 2
G.D.
G.D.
ORMONI PEPTIDICI
PRECURSORI INATTIVI (PREPRO)
MATURAZIONE PROTEOLITICA (PRO)
ORMONI ATTIVI
G.D.
Sintesi, accumulo e
rilascio degli ormoni
peptidici
preprohormone
1. Sintesi del
Preproormone nel RE
2. Rilascio, nel RE della
sequenza segnale del
preproormone formando
un proormone inattivo
3. Transito del
proormone dal RE al
Golgi
4. Nella vescicola
secretoria enzimi
rilasciano i peptidi attivi
5. Rilascio dell’ormone
nel citosoplasma
6. Secrezione
7. Circolazione
G.D.
Esempi di Ormoni Peptidici
• Prooppiomelanocortina (POMC) ACTH
• Pro-PTH
PTH (Paratormone)
• Pro-ANF ANF (Fattore Natriuretico Atriale)
• Proglucagone
Glucagone
• Proinsulina Insulina
G.D.
Gli ormoni peptidici sono sintetizzati come prepro-ormoni inattivi che includono una sequenza
segnale, l’ormone e altri frammenti peptidici
aggiuntivi
processato
PreProOrmone
a
Sequenza
ORMONE + Altri peptidi +
segnale
Il prepro-TRH (ormone rilasciante la tireotropina) contiene
6 copie dell’ormone TRH
G.D.
Elaborazione degli ormoni peptidici (2)
Gli ormoni peptidici sono sintetizzati come preproormoni inattivi che
includono una sequenza segnale, l’ormone e altri frammenti peptidici
aggiuntivi
Preproopiomelanocortina (POMC) 291 aa
b-lipotropina (91 aa)
(146 aa)
ACTH (39)
Peptide N-terminale(76 aa)
b-endorfina (81 aa)
g-lipotropina (58)
Nell’adenoipofisi umana vengono liberati come prodotti terminali ACTH,
b-lipotropina, g-lipotropina, b-endorfina e un frammento N-terminale (76aa)
G.D.
Elaborazione degli ormoni peptidici (3)
Gli ormoni peptidici sono sintetizzati come preproormoni inattivi che
includono una sequenza segnale, l’ormone e altri frammenti peptidici
aggiuntivi
Prepro-ANF (151 aa)
Vasodilatante (37 aa)
Fattore kaliuretico (21 aa)
Stimolatore del Na a lunga durata (30)
Fattore natriuretico atriale (28 aa)
G.D.
BIOSINTESI DEGLI ORMONI
PEPTIDICI (4)
G.D.
TRASPORTO E METABOLISMO DEGLI
ORMONI PROTEICI
Una volta secreti gli ormoni proteici
hanno una breve emivita plasmatica.
La maggior parte degli ormoni peptidici,
come l’ACTH, l’ormone paratiroideo
(PTH), l’insulina, il glucagone, l’ADH, il
TRH, il GnRH e l’ormone rilasciante la
corticotropina (CRH) agiscono
rapidamente e vengono degradati
altrettanto rapidamente, con un’emivita
plasmatica di 3-7 min
G.D.
Sebbene possano essere degradati da proteasi
circolanti, la tappa iniziale della principale via
di degradazione degli ormoni proteici è
rappresentata dal legame dell’ormone con
il recettore di membrana cellulare
Gli ormoni glicoproteici hanno un’emivita
plasmatica più lunga; l’HCG, l’ormone peptidico
più glicosilato, ha un’emivita plasmatica di ≈4ore
G.D.
Sebbene la maggior parte degli
ormoni peptidici circoli a basse
concentrazioni come frazione non
legata, alcuni ormoni, come i fattori
di crescita insulino-simili, sono legati
a proteine di trasporto del siero.
Tale legame costituisce un serbatoio
circolante e aumenta l’emivita
plasmatica
G.D.
Le glicoproteine plasmatiche di
trasporto costituiscono una riserva
di ormone, protetto dal metabolismo
e dall’eliminazione renale, che può
essere rilasciato alle cellule.
Questo serbatoio prolunga
notevolmente l’emivita plasmatica
degli ormoni steroidei, tampona gli
incrementi i produzione ormonale e
fornisce ormoni quando la produzione
diminuisce
G.D.
SECREZIONE O. PEPTIDICI
Processamento
Accumulo in GRANULI SECRETORI
Fattori di rilascio o segnali neuronali
Cambia la [Ca++]
Fusione dei granuli secretori con la
membrana plasmatica
Rilascio dell’ormone nel circolo
G.D.
SECREZIONE O.
STEROIDI
DIFFONDONO NEL TORRENTE
CIRCOLATORIO DIRETTTAMENTE
DOPO LA SINTESI
G.D.
TRASPORTO E METABOLISMO DEGLI
ORMONI STEROIDEI
Contrariamente agli ormoni proteici
gli ormoni steroidei non sono
immagazzinati ma vengono secreti
appena sintetizzati.
Dopo la secrezione in circolo gli
ormoni steroidei si legano a
glicoproteine di trasporto prodotte
dal fegato
G.D.
La piccola frazione di ormone
steroideo libero,
in equilibrio con quella legata,
si lega ai recettori cellulari.
La frazione libera viene
metabolizzata, principalmente nel
fegato, in un derivato
idrosolubile inattivo
G.D.
ORMONI DERIVATI DI
AMINOACIDI
• La TIROSINA
PROTEINA
CH2
OH
• Precursore degli ORMONI TIROIDEI,
MELANINE, CATECOLAMINE
G.D.
ORMONI TIROIDEI
G.D.
FUNZIONE BIOLOGICA DEGLI
ORMONI
• CRESCITA
• MANTENIMENTO DELL’OMEOSTASI
• RIPRODUZIONE
G.D.
CRESCITA
• STATURA BASSA: GH, ipotiroidismo,
sindrome di Cushing, pubertà precoce,
malnutrizione o patologie croniche,
anomalie genetiche
• ORMONI STIMOLATORI LA
CRESCITA: GH, IGF-1, ormone tiroideo
G.D.
MANTENIMENTO
DELL’OMEOSTASI
• O. TROIDEO
– Controlla il 25% del metabolismo basale
• CORTISOLO
• PTH
– Regola i livelli di calcio e fosfato
• VASOPRESSINA
– Regola l’osmolalità del sangue
• MINERALCORTICOIDI
– Regola la [Na+, K+] nel sangue
• INSULINA
– Regola il mantenimento del glucosio
G.D.
Cosa fanno gli eicosanoidi
• Gli eicosanoidi agiscono ad assi.
• Gli eicosanoidi buoni agiscono in un modo ed i cattivi
fanno l’esatto opposto.
• La definizione di buoni e cattivi eicosanoidi non è del
tutto corretta, poiché senza i cosiddetti cattivi eicosanoidi
non potremmo sopravvivere.
• Un chiaro esempio è dato da una categoria di
eicosanoidi chiamata prostaglandine, formata da
prostaglandine della serie PG1 e PG3, dette
buone,mentre quelle della serie PG2 vengono
denominate cattive : senza queste ultime però
moriremmo per un banale taglio, perché il sangue non
potrebbe coagulare.
• Ciò che conta è in realtà il loro rapporto, che deve
essere chiaramente a favore dei buoni eicosanoidi.
Eicosanoidi buoni
•
•
•
•
•
Inibiscono l'aggregazione piastrinica
Vasodilatatori
Antiinfiammatori
Controllano la proliferazione cellulare
Migliorano la funzione immunitaria
Eicosanoidi cattivi
•
•
•
•
•
Favoriscono l'aggregazione piastrinica
Vasocostrittori
Favoriscono l'infiammazione
Aumentano la proliferazione cellulare
Sopprimono la funzione immunitaria
RIPRODUZIONE
CIASCUNA FASE COINVOLGE
L’ORCHESTRAZIONE DI UNA
MOLTITUDINE DI ORMONI
G.D.
DIFETTI DELLA
ORMONOSINTESI
DIFETTI DI SINTESI A LIVELLO DEI
TESSUTI ENDOCRINI
DIFETTI DI TRASFORMAZIONE
PERIFERICA DI ORMONI
G.D.
Feedback
negativo
Stimolo
Iniziale
RISPOSTA
(effetto)
Feedback
positivo
È necessario
un fattore
esterno per
inibire il ciclo
Stimolo
Iniziale
Ciclo di
feedback
RISPOSTA
(effetto)
Adenoipofisi
TSH
Follicolo
di Graaf
Ciclo di
feedback
TIROIDE
T3/T4
estradiolo
G.D.
IPOTALAMO
Ormone trofico 1
TRH
Adenoipofisi
Ormone trofico 2
L’autoregolazione si realizza attraverso il
feedback da parte dell’effetto su un
fattore.
L’autoregolazione può anche essere
ottenuta mediante l’azione di un fattore su
un altro (interazione)
TSH
Tiroide
Ormone 3 T3/T4
Nella macchina chimica che è il
vivente l’interazione e la
retroazione sono alla base di tutti i
meccanismi
Cellula bersaglio
RISPOSTA
(effetto cellulare)
G.D.
Esempio di riflesso endocrino - L’ormone paratiroideo Bassa concentrazione plasmatica di Ca2+ (range 2.2 - 2.4 mM)
Cellula Paratiroidea
_
PTH
OSSO
Aumento del
Riassorbimento
Osseo del Ca2+
RENE
Aumento del
riassorbimento
renale del
Ca2+
Produzione di 1,25
di(OH)-D3
Feedback
negativo
Aumento dell’
assorbimento
intestinale del Ca2+
Aumento della concentrazione plasmatica di Ca2+
G.D.
DIFETTI DI SINTESI A
LIVELLO DEI TESSUTI
ENDOCRINI
G.D.
IPOFUNZIONE PRIMARIA
• Assenza congenita o distruzione del
tessuto endocrino:
– Infezioni batteriche e virali (necrosi del surrene da
M.tuberculosis, distruzione pancreas endocrino da
infezioni virali)
– Neoplasie (metastasi tumorali in gh.endocrine)
– Malattie autoimmuni (tiroiditi autoimmuni)
– Infarti ed emorragie (necrosi pituitaria post-partum)
– Cause iatrogene (ablazione chirurgica,
somministrazione di farmaci)
G.D.
IPOFUNZIONE SECONDARIA
• Sistema ipotalamo-anteroipofisigh.endocrina bersaglio:
– Ipotalamo (releasing hormone)
gh.bersaglio (tiroide T3,T4)
ipofisi (stimolina)
Retroinibizione
• Sistema ipotalamo-anteroipofisi:
– Ipotalamo (stimolina) anteroipofisi (GH, PRL, MSH)
tessuti bersaglio periferici
Retroinibizione
• Sistema di regolazione sintesi ormoneeffetti sui tessuti bersaglio:
– Regolazione degli orm. ipotalamo-neuroipofisari (ADH,
ossitocina) o.paratiroidei (PTH, calcitonina) orm.
pancreas endocrino (insulina, glucagone, gastrina,
secretina) o.midollare surrene (catecolamine)
G.D.
MESSAGGIO EMESSO
MESSAGGIO RICEVUTO
G.D.
RECETTORI
G.D.
RESISTENZA DEI TESSUTI
PERIFERICI
G.D.
INSENSIBILITA’ DEI TESSUTI
BERSAGLIO ALL’ORMONE
• Agenesia del tessuto bersaglio
• Difetti qualitativi o quantitativi dei
recettori
• Interferenze interazione recettoreormone (antagonisti, autoanticorpi)
• Difetti nel meccanismo di trasduzione
del segnale
G.D.
IPERFUNZIONE ENDOCRINA
G.D.
IPERFUNZIONE PRIMARIA
• La NEOPLASIA è la causa dell’eccesso
primario:
• Secrezione eutopica
– Neoplasia derivata da una cellula di una gh.endocrina
(adenomi, adenocarcinomi)
» Sindromi pure: calcitonina (carcinoma midollare della
tiroide originante dalle cellule C parafollicolari)
» Sindromi MEN: autosomica dominante
• Secrezione ectopica
– Neoplasia derivata da un’altra cellula dell’organismo che, in
conseguenza della trasformazione neoplastica, produce
l’ormone (es. produzione di ACTH, normalmente sintetizzato
dalla ipofisi anteriore, da parte del carcinoma della
midollare del surrene)
G.D.
IPERFUNZIONE SECONDARIA
• Iperstimolazione
• Eccesso di stimoli fisiologici ormonali (es. adenoma
ipofisario secernente iperstimola la tiroide) o patologici
(es. Auto-anticorpi anti-TSH, come nella iperfunzione
tiroidea, l’effetto è più lungo) o stimoli fisiologici non
ormonali ( es. Ritenzione di fosfati nell’insufficienza
renale cronica che produce ipocalcemia
PTH)
• Ipoinibizione
• Carenza di fattori che inibiscono la secrezione di un
ormone (es. Carenza ipotalamica di dopamina che induce la
secrezione di prolattina con conseguente galattorrea ed
amenorrea nella donna ed infertilità nel maschio)
G.D.